Infección y enfermedad tuberculosa en relación con concentraciones plasmáticas de vitamina D

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Causada por Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), es una infección que se transmite por vía respiratoria, a través de microgotas que llevan el bacilo hasta el tracto respiratorio inferior y que, en las condiciones adecuadas, puede llegar a tener una elevada contagiosidad. Una vez alojado en el tejido pulmonar, M. tuberculosis es detectado por los receptores toll-like de los macrófagos alveolares, lo que estimula la respuesta inmunitaria a la infección, que implica la activación de un conjunto de procesos de gran complejidad. Diversos investigadores han demostrado una posible susceptibilidad genética a desarrollar la enfermedad, como ocurre cuando se producen mutaciones en los genes NRAMP1, MCP-1, del receptor del interferón gamma y la vitamina D (vitD), entre otros.En 1983 se descubrió el receptor de la vitD y su presencia en células inmunomoduladoras, que avanzaba las acciones inmunitarias de la vitD y su posible aplicación en la enfermedad humana. En un número creciente de nuevos trabajos se sugiere que la vitD podría intervenir de forma consistente no solo en el sistema inmunitario, sino también en el cardiovascular y en la prevención del cáncer. En múltiples estudios transversales se han documentado bajas concentraciones plasmáticas de vitD en pacientes con infección tuberculosa, activa o latente, sin poderse demostrar la causa-efecto. Otros confirman la intervención de los metabolitos de la vitD en los procesos de inmunorregulación, ya que están implicados en la primera línea de defensa antituberculosa mediante la expresión de un péptido antimicrobiano, la catelicidina. Estos metabolitos son moduladores de la función macrofágica y han demostrado in vitro su capacidad de inhibir el crecimiento intracelular de M. tuberculosis. Además, estudios experimentales han objetivado que la terapia con vitD mejora la respuesta inmunitaria frente a M. tuberculosis.El objetivo del presente estudio es evaluar aspectos clínicos y epidemiológicos de una cohorte de individuos en los cuales se determinaron concentraciones plasmáticas de vitD y estudiar la relación, si existe, entre los valores de vitD y la enfermedad tuberculosa, atendiendo particularmente a la forma de presentación.Pacientes y métodoDe enero de 2010 a junio de 2012 se llevó a cabo en la Unidad de Tuberculosis del Hospital del Mar de Barcelona un estudio observacional retrospectivo, en el cual se analizaron las variables demográficas, clínicas y microbiológicas de los pacientes con diagnóstico de tuberculosis activa y sus contactos con infección tuberculosa latente (ITL) a quienes se les había realizado una determinación de la concentración plasmática de 25-hidroxi-vitD por el método de electroquimioluminiscencia. Se consideró como rango óptimo de referencia el situado entre 30 y 80ng/ml. Para el propósito del estudio, se definió como déficit de vitD cualquier determinación inferior a 20ng/ml y, específicamente, como déficit grave todas las inferiores a 10ng/ml. Valores entre 20 y 30ng/ml se consideraron insuficientes, pero no claramente deficitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.El diagnóstico de tuberculosis se estableció en aquellos pacientes con crecimiento de M. tuberculosis complex en cultivo, reacción en cadena de la polimerasa positiva y/o citología o biopsia compatibles sobre muestra de fluidos orgánicos o tejidos. Se consideró ITL un resultado positivo para la prueba de tuberculina (≥5mm de induración) y/o quantiferón (≥0,35 UI/ml) en una persona con antecedentes de contacto reciente con un enfermo diagnosticado de tuberculosis activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.Se clasificó la enfermedad activa atendiendo a su localización anatómica (pulmonar, pleural, peritoneal, meningitis, ganglionar, diseminada/miliar y otros), y a su gravedad, y se agruparon los casos, respectivamente, en pulmonar/extrapulmonar y grave/no grave, considerándose como formas graves la meningitis tuberculosa y la tuberculosis diseminada. Se identificaron hasta 5 agrupaciones étnicas distintas: caucásicos europeos, caucásicos no europeos, mongoloides (asiáticos), negros (africanos) y mestizos, reclasificados posteriormente según una variable categórica en blancos (los caucásicos de origen europeo) y no blancos (el resto). Para evaluar la presencia de enfermedades de base, se utilizó como índice la escala de comorbilidad de Charlson.El análisis descriptivo de las variables se realizó mediante el cálculo de las medias y medianas. Para el análisis de las variables categóricas se utilizó la prueba de la ji al cuadrado y para las variables cuantitativas la prueba U de Mann-Whitney. Así mismo, se realizó un análisis de regresión logística para el cálculo ajustado del riesgo asociado al déficit de VitD. Para el estudio estadístico se utilizó el paquete SPSS versión 16 (SPSS Inc. 233 South Wacker Drive, Chicago, IL, EE. UU.).ResultadosDel 1 de enero de 2010 al 30 de junio de 2012, el Hospital del Mar declaró al Programa de Control y Prevención de Tuberculosis de Barcelona 212 casos nuevos, de los cuales 152 (72%) tuvieron confirmación microbiológica. Se incluyeron en el análisis 86 pacientes con tuberculosis activa y 80 contactos con ITL a quienes se les había determinado la concentración plasmática de vitD. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra el análisis descriptivo (univariado) y los factores de riesgo asociados con tuberculosis activa (análisis multivariado). En cuanto a las variables demográficas, de los 86 casos de tuberculosis activa, 44 (51,2%) eran de raza blanca y 51 (59,3%) varones. La edad media (DE) del grupo fue 41,4 (18,2) años. La concentración media de vitD (DE) fue 12,4 (9,3) ng/ml y la mediana 9,2 (rango intercuartílico 5,2-19). En este grupo de pacientes se detectó déficit de vitD (<20ng/ml) en 65 casos (75,6%), de los cuales 47 (54,7%) tenían déficit grave. En el análisis de regresión logística, los factores asociados a tuberculosis activa fueron déficit de vitD<10ng/ml (odds ratio [OR] 2,02, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,04-3,93; p=0,04), sexo varón (OR 1,9; IC 95% 0,96-3,71; p=0,06) y raza no blanca (OR 0,7; IC 95% 0,34-1,42; p=0,3). Se observó que el déficit de vitD grave es un factor de riesgo independiente para presentar enfermedad activa.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La localización anatómica de la tuberculosis fue pulmonar en 42 casos, ganglionar en 21, diseminada/miliar en 7, meníngea en 5, otras serosas (pleura, peritoneo) en 5. Seis pacientes presentaron tuberculosis en otras localizaciones. La proporción de pacientes con déficit de vitD grave fue mayor entre los casos con localización extrapulmonar (p=0,009). El análisis de regresión logística múltiple (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) para determinar qué factores se asocian a las formas extrapulmonares seleccionó los valores de vitD<10ng/ml (OR 2,38; IC 95% 0,93-6,06; p=0,07) y la raza no blanca (OR 2,75; IC 95% 1,08-7; p=0,03) como factores de riesgo independientes para la localización extrapulmonar de la tuberculosis.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por último, en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se puede apreciar que, de los 15 pacientes con tuberculosis activa grave, 7 (46,7%) tenían un déficit de vitD grave, y que de los 71 pacientes con formas menos graves de tuberculosis, 40 tenían déficit de vitD grave (p=0,5).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónSon numerosos los estudios que sugieren que el déficit de vitD se asocia a una mayor susceptibilidad a la infección por M. tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Sita-Lumsden et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> comprobaron que los enfermos tenían concentraciones menores que sus familiares con dieta y exposición solar similares, con independencia del grado de pigmentación cutánea. Además, estos autores señalaron que los familiares sanos presentaban un aumento estival de los valores plasmáticos de vitD, a diferencia de los enfermos. Noaham y Clarke<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> realizaron un metaanálisis de 151 artículos publicados entre 1980 y 2006 en el que se concluyó que había una asociación significativa entre tuberculosis y déficit de vitD. Sin embargo, detectaron una falta de estudios prospectivos que ayudasen a establecer en qué sentido discurre esta asociación.Desde un punto de vista terapéutico, la vitD ya se había utilizado en el tratamiento de la tuberculosis en la era preantibiótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. La posibilidad de su reintroducción va, sin embargo, ligada a la identificación genética de los pacientes con polimorfismos en el receptor de la vitD humana, como el genotipo tt de Taql, que son los que han mostrado una disminución significativa del tiempo de conversión del esputo al complementar el tratamiento antituberculoso con 2,5mg/día de vitD3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Por otra parte, la utilización terapéutica de la vitD está limitada por los posibles efectos secundarios, entre los cuales, el desarrollo de reacciones inflamatorias e hipercalcemia iatrógena si se utilizan altas dosis (>100.000 UI/día)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. No existe evidencia de otros efectos adversos en regímenes de administración diaria, semanal o mensual de vitD, por lo que tanto científicos como clínicos recomiendan mantener unos valores de 25-hidroxi-vitD de al menos 30ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.La principal aportación de este trabajo es que, al comparar un grupo de enfermos con sus contactos, el déficit grave de vitD aparece como un factor de riesgo independiente para tuberculosis activa. Por otra parte, se ha observado una tendencia, muy cercana a la significación estadística, en cuanto al riesgo de presentar tuberculosis extrapulmonar en enfermos con las concentraciones más bajas de esta hormona, lo que lleva a inferir que será este grupo de pacientes el que presente con mayor frecuencia las formas clínicas más graves.El diseño retrospectivo y el número relativamente pequeño de enfermos e infectados incluidos en este estudio impiden dilucidar si es el déficit de vitD el que favorece el desarrollo de tuberculosis activa o es la tuberculosis activa la que disminuye los valores de vitD. Sin embargo, estudios más amplios, con un número significativamente mayor de pacientes, tampoco extraen conclusiones de causalidad. En este caso, se ha ofrecido la oportunidad de analizar al mismo tiempo a pacientes con tuberculosis activa y a sus contactos convivientes con ITL, esto es, personas que, eventualmente, han estado expuestas a una misma fuente de contagio y que pertenecen al mismo grupo racial y al mismo estrato socioeconómico. El diferente comportamiento de la infección por M. tuberculosis en ambos grupos, pacientes y contactos, sugiere que los valores más elevados de vitD podrían estar ejerciendo un papel protector de cara a desarrollar tuberculosis activa, como indican también otros trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre los valores de vitD y la presentación clínica extrapulmonar, ni tampoco con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, es obligado resaltar que el número de formas meníngeas y diseminadas fue muy pequeño.Una última limitación que hay que considerar es que las determinaciones de vitD no se obtuvieron en la misma época del año. Es conocido que los valores de vitD varían según la estación climatológica. Aun así, es razonable asumir que la distribución de estas diferencias debería afectar de forma similar a los enfermos y a los contactos sin enfermedad activa, puesto que los estudios en el entorno familiar se realizan en un período de tiempo muy próximo al diagnóstico del caso índice.Se ha demostrado la asociación entre el déficit de vitD y el riesgo de desarrollar tuberculosis. Los estudios realizados hasta el momento no permiten establecer la relación causa-efecto subyacente a esta asociación. Serían necesarios estudios de intervención, prospectivos y aleatorizados, con un tamaño muestral adecuado para determinar si suplementar el déficit de vitD resultaría protector frente al desarrollo de tuberculosis en áreas y/o comunidades con elevada prevalencia de la enfermedad.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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En el presente estudio se evalúan aspectos clínicos y epidemiológicos de enfermos e infectados por Mycobacterium tuberculosis en quienes se obtuvieron concentraciones plasmáticas de vitD para determinar si existe relación entre el déficit de vitD y el riesgo de desarrollar tuberculosis activa, especialmente las formas más graves. MétodoEstudio observacional retrospectivo que incluyó a 86 pacientes con tuberculosis activa y 80 contactos con infección latente, visitados en una unidad especializada, en un período de 2 años. ResultadosAl comparar enfermos con infectados, el déficit de vitD (valores de vitD<10ng/ml; odds ratio [OR] 2,02; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,04-3,93), el sexo varón (OR 1,9; IC 95% 0,96-3,71) y la raza no caucásica (OR 0,7; IC 95% 0,34-1,42) fueron los factores independientemente asociados al diagnóstico de tuberculosis. ConclusiónA pesar del limitado número de sujetos estudiados, se ha detectado una asociación entre el déficit grave de vitD y la forma de presentación de la tuberculosis." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamento y objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Background and objectiveVitamin D (vitD) is involved in the phosphor-calcium metabolism and bone pathology, but also in inflammatory and infectious processes such as tuberculosis. The present study evaluates the clinical and epidemiological aspects of active tuberculosis cases and latently infected contacts in whom plasma concentrations of vitD were obtained to determine whether the deficiency of vitD is a risk factor to develop active tuberculosis, especially the more severe forms. MethodObservational, retrospective study that included 86 tuberculosis patients and 80 contacts with latent infection in a 2-year period. ResultsWhen comparing active tuberculosis cases with latent infection contacts, deficiency of vitD (vitD levels <10ng/mL, odds ratio [OR]: 2.02, 95% confidence interval [CI]: 1.04 to 3.93), male sex (OR: 1.9, 95% CI: 0.96 to 3.71) and non-white race (OR: 0.7, 95% CI: 0.34 to 1.42) were factors independently associated with the diagnosis of tuberculosis. ConclusionDespite the limited number of subjects studied, there was a association between severe deficit of vitD and the presentation of tuberculosis." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background and objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; ITL: infección tuberculosa latente; NS: no significativo; OR: odds ratio; TB: tuberculosis; VitD: vitamina D.(*) Rango intercuartílico." 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style="border-bottom: 2px solid black">Contactos con ITL (N=80) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">41 (18,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">43 (16,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top">VitD</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,4 (9,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">15,8 (11,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">-Mediana(*) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,2 (5,3-19,25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">13,85 (7,1-22,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VitD<20 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">65 (75,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">58 (72,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VitD<10 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47 (54,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30 (37,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,02 (1,04-3,93) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varones (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51 (59,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">35 (40,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,9 (0,96-3,71) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mujeres (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 (40,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">45 (56,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top">Raza</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Blanca (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44 (51,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">43 (53,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No blanca (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42 (48,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">37 (46,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,7 (0,34-1,42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1429517.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación entre tuberculosis activa (casos) e infección latente (contactos)" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; VitD: vitamina D." 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Original breve

Infección y enfermedad tuberculosa en relación con concentraciones plasmáticas de vitamina D

Tuberculosis: Plasma levels of vitamin D and its relation with infection and disease

Erika Esteve Palaua, Francesca Sánchez Martíneza,

Autor para correspondencia

97816@parcdesalutmar.cat

Autor para correspondencia.

, Hernando Knobel Freuda, José-Luís López Colomésa, Adolfo Diez Pérezb

a Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, Barcelona, España

b Servicio de Medicina Interna, Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, Barcelona, España

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lo que estimula la respuesta inmunitaria a la infecci&#243;n&#44; que implica la activaci&#243;n de un conjunto de procesos de gran complejidad&#46; Diversos investigadores han demostrado una posible susceptibilidad gen&#233;tica a desarrollar la enfermedad&#44; como ocurre cuando se producen mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">NRAMP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MCP-1</span>&#44; del receptor del interfer&#243;n gamma y la vitamina D &#40;vitD&#41;&#44; entre otros&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1983 se descubri&#243; el receptor de la vitD y su presencia en c&#233;lulas inmunomoduladoras&#44; que avanzaba las acciones inmunitarias de la vitD y su posible aplicaci&#243;n en la enfermedad humana&#46; En un n&#250;mero creciente de nuevos trabajos se sugiere que la vitD podr&#237;a intervenir de forma consistente no solo en el sistema inmunitario&#44; sino tambi&#233;n en el cardiovascular y en la prevenci&#243;n del c&#225;ncer&#46; En m&#250;ltiples estudios transversales se han documentado bajas concentraciones plasm&#225;ticas de vitD en pacientes con infecci&#243;n tuberculosa&#44; activa o latente&#44; sin poderse demostrar la causa-efecto&#46; Otros confirman la intervenci&#243;n de los metabolitos de la vitD en los procesos de inmunorregulaci&#243;n&#44; ya que est&#225;n implicados en la primera l&#237;nea de defensa antituberculosa mediante la expresi&#243;n de un p&#233;ptido antimicrobiano&#44; la catelicidina&#46; Estos metabolitos son moduladores de la funci&#243;n macrof&#225;gica y han demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> su capacidad de inhibir el crecimiento intracelular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estudios experimentales han objetivado que la terapia con vitD mejora la respuesta inmunitaria frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio es evaluar aspectos cl&#237;nicos y epidemiol&#243;gicos de una cohorte de individuos en los cuales se determinaron concentraciones plasm&#225;ticas de vitD y estudiar la relaci&#243;n&#44; si existe&#44; entre los valores de vitD y la enfermedad tuberculosa&#44; atendiendo particularmente a la forma de presentaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De enero de 2010 a junio de 2012 se llev&#243; a cabo en la Unidad de Tuberculosis del Hospital del Mar de Barcelona un estudio observacional retrospectivo&#44; en el cual se analizaron las variables demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas y microbiol&#243;gicas de los pacientes con diagn&#243;stico de tuberculosis activa y sus contactos con infecci&#243;n tuberculosa latente &#40;ITL&#41; a quienes se les hab&#237;a realizado una determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de 25-hidroxi-vitD por el m&#233;todo de electroquimioluminiscencia&#46; Se consider&#243; como rango &#243;ptimo de referencia el situado entre 30 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; Para el prop&#243;sito del estudio&#44; se defini&#243; como d&#233;ficit de vitD cualquier determinaci&#243;n inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml y&#44; espec&#237;ficamente&#44; como d&#233;ficit grave todas las inferiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; Valores entre 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml se consideraron insuficientes&#44; pero no claramente deficitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de tuberculosis se estableci&#243; en aquellos pacientes con crecimiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis complex</span> en cultivo&#44; reacci&#243;n en cadena de la polimerasa positiva y&#47;o citolog&#237;a o biopsia compatibles sobre muestra de fluidos org&#225;nicos o tejidos&#46; Se consider&#243; ITL un resultado positivo para la prueba de tuberculina &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de induraci&#243;n&#41; y&#47;o quantifer&#243;n &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;35 UI&#47;ml&#41; en una persona con antecedentes de contacto reciente con un enfermo diagnosticado de tuberculosis activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se clasific&#243; la enfermedad activa atendiendo a su localizaci&#243;n anat&#243;mica &#40;pulmonar&#44; pleural&#44; peritoneal&#44; meningitis&#44; ganglionar&#44; diseminada&#47;miliar y otros&#41;&#44; y a su gravedad&#44; y se agruparon los casos&#44; respectivamente&#44; en pulmonar&#47;extrapulmonar y grave&#47;no grave&#44; consider&#225;ndose como formas graves la meningitis tuberculosa y la tuberculosis diseminada&#46; Se identificaron hasta 5 agrupaciones &#233;tnicas distintas&#58; cauc&#225;sicos europeos&#44; cauc&#225;sicos no europeos&#44; mongoloides &#40;asi&#225;ticos&#41;&#44; negros &#40;africanos&#41; y mestizos&#44; reclasificados posteriormente seg&#250;n una variable categ&#243;rica en blancos &#40;los cauc&#225;sicos de origen europeo&#41; y no blancos &#40;el resto&#41;&#46; Para evaluar la presencia de enfermedades de base&#44; se utiliz&#243; como &#237;ndice la escala de comorbilidad de Charlson&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis descriptivo de las variables se realiz&#243; mediante el c&#225;lculo de las medias y medianas&#46; Para el an&#225;lisis de las variables categ&#243;ricas se utiliz&#243; la prueba de la ji al cuadrado y para las variables cuantitativas la prueba U de Mann-Whitney&#46; As&#237; mismo&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica para el c&#225;lculo ajustado del riesgo asociado al d&#233;ficit de VitD&#46; Para el estudio estad&#237;stico se utiliz&#243; el paquete SPSS versi&#243;n 16 &#40;SPSS Inc&#46; 233 South Wacker Drive&#44; Chicago&#44; IL&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del 1 de enero de 2010 al 30 de junio de 2012&#44; el Hospital del Mar declar&#243; al Programa de Control y Prevenci&#243;n de Tuberculosis de Barcelona 212 casos nuevos&#44; de los cuales 152 &#40;72&#37;&#41; tuvieron confirmaci&#243;n microbiol&#243;gica&#46; Se incluyeron en el an&#225;lisis 86 pacientes con tuberculosis activa y 80 contactos con ITL a quienes se les hab&#237;a determinado la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de vitD&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra el an&#225;lisis descriptivo &#40;univariado&#41; y los factores de riesgo asociados con tuberculosis activa &#40;an&#225;lisis multivariado&#41;&#46; En cuanto a las variables demogr&#225;ficas&#44; de los 86 casos de tuberculosis activa&#44; 44 &#40;51&#44;2&#37;&#41; eran de raza blanca y 51 &#40;59&#44;3&#37;&#41; varones&#46; La edad media &#40;DE&#41; del grupo fue 41&#44;4 &#40;18&#44;2&#41; a&#241;os&#46; La concentraci&#243;n media de vitD &#40;DE&#41; fue 12&#44;4 &#40;9&#44;3&#41; ng&#47;ml y la mediana 9&#44;2 &#40;rango intercuart&#237;lico 5&#44;2-19&#41;&#46; En este grupo de pacientes se detect&#243; d&#233;ficit de vitD &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41; en 65 casos &#40;75&#44;6&#37;&#41;&#44; de los cuales 47 &#40;54&#44;7&#37;&#41; ten&#237;an d&#233;ficit grave&#46; En el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; los factores asociados a tuberculosis activa fueron d&#233;ficit de vitD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;odds ratio &#91;OR&#93; 2&#44;02&#44; intervalo de confianza del 95&#37; &#91;IC 95&#37;&#93; 1&#44;04-3&#44;93&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;&#44; sexo var&#243;n &#40;OR 1&#44;9&#59; IC 95&#37; 0&#44;96-3&#44;71&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&#41; y raza no blanca &#40;OR 0&#44;7&#59; IC 95&#37; 0&#44;34-1&#44;42&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3&#41;&#46; Se observ&#243; que el d&#233;ficit de vitD grave es un factor de riesgo independiente para presentar enfermedad activa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n anat&#243;mica de la tuberculosis fue pulmonar en 42 casos&#44; ganglionar en 21&#44; diseminada&#47;miliar en 7&#44; men&#237;ngea en 5&#44; otras serosas &#40;pleura&#44; peritoneo&#41; en 5&#46; Seis pacientes presentaron tuberculosis en otras localizaciones&#46; La proporci&#243;n de pacientes con d&#233;ficit de vitD grave fue mayor entre los casos con localizaci&#243;n extrapulmonar &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41;&#46; El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica m&#250;ltiple &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; para determinar qu&#233; factores se asocian a las formas extrapulmonares seleccion&#243; los valores de vitD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;OR 2&#44;38&#59; IC 95&#37; 0&#44;93-6&#44;06&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41; y la raza no blanca &#40;OR 2&#44;75&#59; IC 95&#37; 1&#44;08-7&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; como factores de riesgo independientes para la localizaci&#243;n extrapulmonar de la tuberculosis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se puede apreciar que&#44; de los 15 pacientes con tuberculosis activa grave&#44; 7 &#40;46&#44;7&#37;&#41; ten&#237;an un d&#233;ficit de vitD grave&#44; y que de los 71 pacientes con formas menos graves de tuberculosis&#44; 40 ten&#237;an d&#233;ficit de vitD grave &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios que sugieren que el d&#233;ficit de vitD se asocia a una mayor susceptibilidad a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sita-Lumsden et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> comprobaron que los enfermos ten&#237;an concentraciones menores que sus familiares con dieta y exposici&#243;n solar similares&#44; con independencia del grado de pigmentaci&#243;n cut&#225;nea&#46; Adem&#225;s&#44; estos autores se&#241;alaron que los familiares sanos presentaban un aumento estival de los valores plasm&#225;ticos de vitD&#44; a diferencia de los enfermos&#46; Noaham y Clarke<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> realizaron un metaan&#225;lisis de 151 art&#237;culos publicados entre 1980 y 2006 en el que se concluy&#243; que hab&#237;a una asociaci&#243;n significativa entre tuberculosis y d&#233;ficit de vitD&#46; Sin embargo&#44; detectaron una falta de estudios prospectivos que ayudasen a establecer en qu&#233; sentido discurre esta asociaci&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista terap&#233;utico&#44; la vitD ya se hab&#237;a utilizado en el tratamiento de la tuberculosis en la era preantibi&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La posibilidad de su reintroducci&#243;n va&#44; sin embargo&#44; ligada a la identificaci&#243;n gen&#233;tica de los pacientes con polimorfismos en el receptor de la vitD humana&#44; como el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">tt</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Taql</span>&#44; que son los que han mostrado una disminuci&#243;n significativa del tiempo de conversi&#243;n del esputo al complementar el tratamiento antituberculoso con 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de vitD3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la utilizaci&#243;n terap&#233;utica de la vitD est&#225; limitada por los posibles efectos secundarios&#44; entre los cuales&#44; el desarrollo de reacciones inflamatorias e hipercalcemia iatr&#243;gena si se utilizan altas dosis &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46;000 UI&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; No existe evidencia de otros efectos adversos en reg&#237;menes de administraci&#243;n diaria&#44; semanal o mensual de vitD&#44; por lo que tanto cient&#237;ficos como cl&#237;nicos recomiendan mantener unos valores de 25-hidroxi-vitD de al menos 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal aportaci&#243;n de este trabajo es que&#44; al comparar un grupo de enfermos con sus contactos&#44; el d&#233;ficit grave de vitD aparece como un factor de riesgo independiente para tuberculosis activa&#46; Por otra parte&#44; se ha observado una tendencia&#44; muy cercana a la significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; en cuanto al riesgo de presentar tuberculosis extrapulmonar en enfermos con las concentraciones m&#225;s bajas de esta hormona&#44; lo que lleva a inferir que ser&#225; este grupo de pacientes el que presente con mayor frecuencia las formas cl&#237;nicas m&#225;s graves&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dise&#241;o retrospectivo y el n&#250;mero relativamente peque&#241;o de enfermos e infectados incluidos en este estudio impiden dilucidar si es el d&#233;ficit de vitD el que favorece el desarrollo de tuberculosis activa o es la tuberculosis activa la que disminuye los valores de vitD&#46; Sin embargo&#44; estudios m&#225;s amplios&#44; con un n&#250;mero significativamente mayor de pacientes&#44; tampoco extraen conclusiones de causalidad&#46; En este caso&#44; se ha ofrecido la oportunidad de analizar al mismo tiempo a pacientes con tuberculosis activa y a sus contactos convivientes con ITL&#44; esto es&#44; personas que&#44; eventualmente&#44; han estado expuestas a una misma fuente de contagio y que pertenecen al mismo grupo racial y al mismo estrato socioecon&#243;mico&#46; El diferente comportamiento de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en ambos grupos&#44; pacientes y contactos&#44; sugiere que los valores m&#225;s elevados de vitD podr&#237;an estar ejerciendo un papel protector de cara a desarrollar tuberculosis activa&#44; como indican tambi&#233;n otros trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; No se encontr&#243; una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre los valores de vitD y la presentaci&#243;n cl&#237;nica extrapulmonar&#44; ni tampoco con la gravedad de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; es obligado resaltar que el n&#250;mero de formas men&#237;ngeas y diseminadas fue muy peque&#241;o&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una &#250;ltima limitaci&#243;n que hay que considerar es que las determinaciones de vitD no se obtuvieron en la misma &#233;poca del a&#241;o&#46; Es conocido que los valores de vitD var&#237;an seg&#250;n la estaci&#243;n climatol&#243;gica&#46; Aun as&#237;&#44; es razonable asumir que la distribuci&#243;n de estas diferencias deber&#237;a afectar de forma similar a los enfermos y a los contactos sin enfermedad activa&#44; puesto que los estudios en el entorno familiar se realizan en un per&#237;odo de tiempo muy pr&#243;ximo al diagn&#243;stico del caso &#237;ndice&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la asociaci&#243;n entre el d&#233;ficit de vitD y el riesgo de desarrollar tuberculosis&#46; Los estudios realizados hasta el momento no permiten establecer la relaci&#243;n causa-efecto subyacente a esta asociaci&#243;n&#46; Ser&#237;an necesarios estudios de intervenci&#243;n&#44; prospectivos y aleatorizados&#44; con un tama&#241;o muestral adecuado para determinar si suplementar el d&#233;ficit de vitD resultar&#237;a protector frente al desarrollo de tuberculosis en &#225;reas y&#47;o comunidades con elevada prevalencia de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis univariado</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis multivariado</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos de TB &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Contactos con ITL &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad media &#40;DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41 &#40;18&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43 &#40;16&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VitD</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;4 &#40;9&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15&#44;8 &#40;11&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-Mediana&#40;&#42;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;2 &#40;5&#44;3-19&#44;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13&#44;85 &#40;7&#44;1-22&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VitD</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">20 &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65 &#40;75&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">58 &#40;72&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VitD</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">10 &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47 &#40;54&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30 &#40;37&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;02 &#40;1&#44;04-3&#44;93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Varones &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51 &#40;59&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">35 &#40;40&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;9 &#40;0&#44;96-3&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Mujeres &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35 &#40;40&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45 &#40;56&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Raza</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Blanca &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44 &#40;51&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43 &#40;53&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No blanca &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42 &#40;48&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">37 &#40;46&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;7 &#40;0&#44;34-1&#44;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Factor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis univariado</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">An&#225;lisis multivariado</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pulmonar N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extrapulmonar N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VitD</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ng&#47;ml</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;38 &#40;0&#44;93-6&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VitD</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#8805;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ng&#47;ml</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30 &#40;68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Raza blanca</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Raza no blanca</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;75 &#40;1&#44;08-7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TB grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TB no grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VitD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VitD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 &#40;17&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">71 &#40;82&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2013.09.036

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