Diagnóstico y tratamiento
Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal crónica
New treatments of anemia in chronic renal failure
Loreto Fernández Lorente, Ramón Romero
Autor para correspondencia
Servicio de Nefrología, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
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En un estudio reciente español, la prevalencia de anemia en enfermos con IRC en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (filtrado glomerular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min) se encuentra en torno al 35%, siendo en el 85% de estos casos atribuida a déficit de EPO. Entendemos por anemia la situación en que los valores de hemoglobina (Hb) se encuentran 2 desviaciones estándar por debajo de la normalidad de la población general. Según las guías que consultemos, existe una pequeña variabilidad en estas cifras. La Sociedad Española de Nefrología (SEN) señala valores inferiores a 13,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en varones, a 11,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en mujeres y a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en varones mayores de 70 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>. Otras asociaciones internacionales, como la <span class="elsevierStyleItalic">National Kidney Foundation</span> o la Organización Mundial de la Salud, apuntan una Hb inferior a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en mujeres y a 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en varones para definirla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiología de la anemia en el paciente con IRC es, principalmente, el déficit de EPO. A pesar de ello, dado que el perfil del enfermo es habitualmente anciano y con otras comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>, el origen de la anemia puede ser multifactorial. De este modo, parece conveniente una exhaustiva evaluación inicial teniendo en cuenta varios parámetros, como el estado de los depósitos de hierro y vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>, parámetros hormonales (hormonas tiroideas), de función hepática y hemólisis en caso de sospecha. Por otro lado, el paciente renal tiene <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> un estatus inflamatorio crónico, al que además pueden añadirse otras causas: diálisis, enfermedades autoinmunitarias causantes de su nefropatía, presencia de neoplasias e infecciones, y situaciones de rechazo inmunológico agudo o crónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Esta situación inflamatoria implica una activación del sistema monocito-macrófago que a través de la producción de diferentes interleucinas (IL) bloquea a diferentes niveles la producción de hematíes. Parece que la IL-1β y el factor de necrosis tumoral α actuarían directamente sobre el riñón produciendo un déficit de EPO, y también sobre la médula ósea, inhibiendo la producción de hematíes. En el hígado, la activación de hepcidina a través de la IL-6 y el lipopolisacárido puede producir una alteración en el metabolismo y la disponibilidad de hierro, que afectaría la producción hemática a nivel central.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, parece que para indicar un tratamiento a un paciente renal crónico deben tenerse en cuenta diversos puntos de abordaje. En algunos casos las causas serán fácilmente corregibles (déficits de hierro, B<span class="elsevierStyleInf">12</span>, folatos, hormona tiroidea e incumplimiento terapéutico), otras, potencialmente (estado inflamatorio crónico, neoplasias, infecciones, hemorragias), y en ocasiones, incorregibles (hemoglobinopatías y alteraciones medulares).</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Anemia y riesgo cardiovascular en el enfermo renal</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad cardiovascular, principalmente producida por arterioesclerosis y/o alteraciones estructurales miocárdicas, es la principal causa de morbimortalidad en nuestros enfermos renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) tiene una incidencia de hasta un 50% en los enfermos con IRC leve-moderada, y es secundaria a una adaptación del estado de sobrecarga de volumen. La anemia tiene un papel relevante en su desarrollo, ya que induce un aumento en el gasto cardíaco necesario para mantener la demanda de oxígeno en los tejidos, que se traduce en HVI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente se pensaba que el tratamiento de la anemia en estos pacientes disminuiría el riesgo cardiovascular y la morbimortalidad; sin embargo, los resultados de los estudios han sido decepcionantes. Para empezar, el estudio CHOIR mostró cómo el tratamiento con EPO en pacientes con IRC para obtener valores altos de Hb (13,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl frente a 13,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl) no ofrecía mejoría en la calidad de vida ni reducía la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Posteriormente, el estudio TREAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> fracasó en demostrar una reducción de episodios cardiovasculares y una mejor supervivencia en pacientes diabéticos con IRC tratados con darbepoetina, hallando, por el contrario, un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Recientemente, el ensayo clínico <span class="elsevierStyleItalic">Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.278 pacientes con Hb 9-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) muestra que la administración de darbepoetina con un objetivo de Hb de 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl no incrementa la supervivencia libre de episodios cardiovasculares ni disminuye el tiempo de hospitalización de los pacientes con IRC.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel experimental, algunos autores han mostrado cómo la EPO puede inducir disfunción endotelial a través del estrés oxidativo y la endotelina A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este hecho, junto con los valores excesivos de Hb, podrían justificar los efectos adversos de un tratamiento incorrecto de la anemia del paciente renal.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Concentraciones óptimas de hemoglobina en el paciente renal</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una discrepancia entre los valores óptimos de Hb en las diferentes guías internacionales. Las guías españolas de la SEN (2008) recomiendan valores superiores a 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl para los pacientes renales, a pesar de que no existe evidencia clara de que la normalización de las cifras esté justificada. Refieren que a pesar de la mejoría sintomática en los pacientes, no existen diferencias en la mortalidad ni tampoco en la tasa de pérdida de función renal, siendo este último punto de un nivel de evidencia científica A. Las guías internacionales KDOQI y KDIGO también aportan valores de Hb objetivo entre 11-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, pero con un nivel de evidencia científica C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Ambas desaconsejan concentraciones de Hb superiores a 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en relación con el riesgo de trombosis cerebrovascular y de mortalidad incrementado observado en estudios previos. Por otro lado, las guías canadienses se muestran más conservadoras, optando por no tratar a los pacientes con IRC asintomáticos con Hb superiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Con un nivel de evidencia A, promulgan que valores 10-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl son los mejores para los enfermos renales. Un metaanálisis reciente publicado por Jing et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, que incluye un total de 24 ensayos clínicos, corrobora los datos que los canadienses habían apuntado en 2008.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que los conocimientos actuales apuntan a que concentraciones elevadas de Hb no son recomendables por las potenciales complicaciones y la mayor mortalidad. Por otro lado, la tendencia a unos valores de Hb bajos en pacientes asintomáticos lleva a una utilización menor de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE), hecho que conlleva una reducción del gasto sanitario.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición en la década de 1980 de la EPO recombinante humana (epoetina, rh-EPO) supuso una revolución para el tratamiento de la anemia del enfermo renal, que hasta entonces se basaba en transfusiones periódicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Esta proteína se compone de 165 aminoácidos y tiene diversas isoformas que difieren en su lugar de glucosilación y actividad biológica. Las rh-EPO (alfa y beta, delta, omega, theta y biosimilares) tienen una vida media corta, de aproximadamente 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si son administradas de forma subcutánea y de 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si lo son por vía intravenosa, motivo por el cual deben administrarse de 2 a 3 veces por semana (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Las dosis recomendadas de las clásicamente utilizadas son: 50-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para la EPO α (Eprex<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y 20-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg para la de EPO β (Neorecormon<span class="elsevierStyleSup">®</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que estas 2 moléculas citadas perdieron sus patentes, se han desarrollado en el mercado EPO biosimilares. Su principal ventaja es el menor coste, aunque su seguridad todavía no está muy probada. HX575 fue la primera, aprobada por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) en agosto de 2007; administrada de forma intravenosa, es bioequivalente tanto a EPO α como β, ya que ha mostrado un perfil farmacocinético y farmacodinámico similar al de estas. Su principal problema ha sido la inmunogenicidad en la administración subcutánea, ya que en estudios de seguridad 2 pacientes desarrollaron anticuerpos anti-EPO, y uno, una aplasia medular pura de serie roja grave que requirió politransfusiones. Esto se atribuyó a la formación de agregados de la molécula en las jeringuillas precargadas, que además contenían wolframio soluble. De momento, la EMA está todavía pendiente de aprobar la segunda vía de administración por este motivo.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los AEE de larga duración se encuentran la darbepoetina y el <span class="elsevierStyleItalic">continuous eritropoiesis receptor activation</span> (CERA, «activador continuo del receptor de la eritropoyetina»). La darbepoetina α (Aranesp<span class="elsevierStyleSup">®</span>) es un análogo proteico de la EPO hiperglucosilado, producido, al igual que los anteriores, en células de ovario de hámster. Fue aprobada en 2001 por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) y la EMA para su uso de forma subcutánea en enfermos con IRC. Esta molécula tiene un mayor peso molecular (37.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da frente a los 30.000 de la EPO α y β) debido al cambio en la secuencia de aminoácidos que tiene para conseguir 5 lugares de glucosilación. Este cambio estructural hace que el fármaco tenga una vida media más larga, de aproximadamente 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, hecho que permite la administración quincenal o mensual. Por otro lado, la proteína pegilada CERA (Mircera<span class="elsevierStyleSup">®</span>) aprobada en 2007 en Europa y EE. UU. es la molécula de mayor peso (60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa) y vida media (139<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). La dosis habitual de esta última es de 0,6-1,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/mes tanto en pacientes en prediálisis, como en hemodiálisis y en trasplantados renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen también moléculas pequeñas peptídicas que se unen al sitio del receptor de EPO provocando la misma respuesta intracelular que la nativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. La primera de ellas <span class="elsevierStyleItalic">(EPO-mimetic peptide-1)</span> fue desarrollada hace aproximadamente 15 años, pero no presentó la potencia suficiente para ser considerada un agente terapéutico. Posteriormente, otro péptido, llamado peginasatide (Hematide<span class="elsevierStyleSup">®</span>), demostró en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que es capaz de corregir las concentraciones de Hb en pacientes con IRC en hemodiálisis tratados ya con otros agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las principales ventajas de este fármaco son su coste inferior debido a que no precisa de tecnología de ADN recombinante en su proceso de manufacturación, y su baja capacidad para inducir la producción de anticuerpos anti-EPO. Recientemente se han mostrado sus resultados en pacientes con insuficiencia renal en ensayos clínicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>. En estos se estudia peginasatide en pacientes con IRC en hemodiálisis (EMERALD) y sin diálisis (PEARL)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. Una única dosis mensual del nuevo fármaco parece corregir la Hb igual que epoetina 3 veces por semana en pacientes en hemodiálisis, y que darbepoetina (Aranesp<span class="elsevierStyleSup">®</span>) quincenalmente en pacientes que no están en diálisis. A pesar de esto, los investigadores del estudio PEARL encontraron mayores episodios cardiovasculares (muerte súbita, arritmia y angina) y de insuficiencia renal aguda, la causa de los cuales no queda bien determinada. Son necesarios más estudios para obtener una mayor evidencia científica acerca de los efectos anteriormente relacionados a la molécula en los enfermos renales que todavía no están en diálisis. Por el momento, se aprobó por la FDA y la EMA en marzo de 2012 para pacientes adultos en hemodiálisis. Posteriormente, en febrero de este año ha sido suspendido por haber presentado reacciones de hipersensibilidad potencialmente graves, con casos de hospitalización en un 0,2% de los pacientes tratados.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de los anteriores, existen ensayos clínicos sobre otros derivados proteicos estimuladores de la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Algunas proteínas de fusión y polímeros han estado en fase de estudio en modelos animales. CTNO 528 es un ejemplo de molécula de fusión de la Fc de una inmunoglobulina y la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Esta modificación permite que el compuesto sea reciclado mediante endocitosis celular y, de esta forma, presente una vida media más larga. De forma interesante, CTNO 528 ha pasado con éxito los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> sin problemas de desarrollo de anticuerpos. Otras proteínas de fusión de administración oral (liposomal), inhalada y transdérmica están siendo estudiadas.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra vía en investigación es la del <span class="elsevierStyleItalic">hypoxia-inducible factors</span> (HIF, «factor de transcripción de inducción por hipoxia»), que en condiciones normales de oxigenación inhibe la transcripción del gen de la EPO. La inactivación de este factor está mediada por la alfahidroxilación en arginina y prolina de HIF. A este nivel se han investigado los <span class="elsevierStyleItalic">agentes estabilizadores de HIF</span>, que parecen promover la expresión génica de EPO en cultivos celulares humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. De momento, esta posible vía está en fase de investigación. Dentro de este grupo de compuestos se encuentra FG-4596, que es de administración oral y en la actualidad está en fase de selección de enfermos para ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>. Otras moléculas que modulan factores de transcripción que regulan la expresión génica de EPO, como GATA-2 o los inhibidores de HCP, están también en desarrollo. Estos, junto con la mejora de la terapia génica, parecen el futuro en los nuevos tratamientos de la anemia en el paciente renal crónico.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tratamiento del déficit de hierro</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del algoritmo del tratamiento de la anemia del paciente renal, la corrección de los niveles de hierro es fundamental. Las nuevas guías europeas KDIGO indican el tratamiento con hierro en los pacientes que presentan concentraciones séricas de ferritina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml e índice de saturación de la transferrina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30%. La indicación intravenosa es principalmente para los pacientes en diálisis, y la oral, para los que no están en tratamiento sustitutivo renal. Estos valores deben evaluarse cada 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, desde un punto de vista experimental se está investigando sobre los fármacos antihepcidina para el tratamiento de la anemia. La hepcidina facilita la internalización celular de ferroportina, secuestrando así el hierro en el sistema reticuloendotelial. Estos nuevos fármacos de momento han probado su eficacia en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En un futuro próximo podrían ser de ayuda en el tratamiento de la anemia del paciente renal crónico.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Algoritmo en el tratamiento de la anemia</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El correcto tratamiento de la anemia del paciente renal con AEE depende de una buena evaluación inicial, descartando posibles causas y tratándolas en cada caso. El déficit de hierro es muy frecuente entre nuestros enfermos, y es un parámetro a evaluar trimestralmente. Finalmente, si con todo lo anterior no se corrige, está indicado el tratamiento con AEE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Es posible que en un futuro aparezcan nuevos AEE que abran nuevas opciones de tratamiento para nuestros enfermos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Anemia y riesgo cardiovascular en el enfermo renal" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Concentraciones óptimas de hemoglobina en el paciente renal" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tratamiento del déficit de hierro" ] 4 => array:2 [ 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] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CERA: <span class="elsevierStyleItalic">continuous eritropoiesis receptor activation</span> («activador continuo del receptor de la eritropoyetina»).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">EPO α/β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Darbepoetina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CERA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Peginesatide (no disponible) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso (Da) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vida media en horas (administración subcutánea) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">139 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pauta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg y 20-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6-1,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1-3 veces/sem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quincenal/mes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mensual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mensual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab515432.png" ] ] ] ] 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