Revisión
Acción inmunomoduladora de las células madre mesenquimales en las enfermedades autoinmunitarias
Immunomodulatory properties of stem mesenchymal cells in autoimmune diseases
Isabel Sánchez-Berná
, Carlos Santiago-Díaz, Juan Jiménez-Alonso
Autor para correspondencia
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
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A. Niña de 8 años de origen pakistaní con LCG tipo 1 (por mutación en <span class="elsevierStyleItalic">AGPAT2</span>). B. Varón de 22 años con LCG tipo 2 (por mutación en <span class="elsevierStyleItalic">BSCL2</span>). C. Facies acromegaloide en 2 pacientes con LCG tipo 2 de 11 y 22 años, respectivamente. D. LCG tipo 2 en una niña de 11 meses con facies característica, abdomen distendido por hepatomegalia y hernia umbilical. E. Acantosis nigricans y acrocordones en un paciente con LCG tipo 2. F. Hipertricosis extensa en una niña de 11 meses con LCG tipo 2. G. Hipertrofia muscular y flebomegalia en un paciente de 22 años con LCG tipo 2.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Cristina Guillín-Amarelle, Sofía Sánchez-Iglesias, David Araújo-Vilar" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Cristina" "apellidos" => "Guillín-Amarelle" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Sofía" "apellidos" => "Sánchez-Iglesias" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Araújo-Vilar" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S238702061500039X" "doi" => "10.1016/j.medcle.2014.02.006" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S238702061500039X?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775314002309?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014400000002/v2_201506091725/S0025775314002309/v2_201506091725/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Acción inmunomoduladora de las células madre mesenquimales en las enfermedades autoinmunitarias" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "88" "paginaFinal" => "91" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Isabel Sánchez-Berná, Carlos Santiago-Díaz, Juan Jiménez-Alonso" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Sánchez-Berná" "email" => array:1 [ 0 => "isabelsanchezberna@gmail.com" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Santiago-Díaz" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Jiménez-Alonso" ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España" "identificador" => "aff0005" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Immunomodulatory properties of stem mesenchymal cells in autoimmune diseases" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autoinmunidad es la situación fisiológica (en el contexto de una infección aguda, neoplasia activa, etc.) o patológica (en el contexto de síndromes paraneoplásicos, enfermedades autoinmunitarias, etc.) en la que existe una respuesta inmunitaria innata o adquirida dirigida contra antígenos propios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las enfermedades autoinmunitarias son un grupo de trastornos inmunitarios en los cuales el huésped, previamente sano, organiza una respuesta inmunitaria patológica frente a lo propio en ausencia de causa evidente; de este modo, como consecuencia de una predisposición genética sobre la que actúan factores hormonales y ambientales, se produce un fallo en alguno de los mecanismos de tolerancia inmunitaria, con lo que los distintos elementos del sistema inmunitario reaccionan frente a células y tejidos propios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerancia inmunológica se define como el reconocimiento por parte del sistema inmunitario de los antígenos propios, lo que le permite destruir los elementos extraños que invaden el cuerpo sin atacar a este. Tanto las células B como las T se someten a este proceso de reconocimiento específico, comenzando en los órganos primarios durante la vida fetal (médula ósea y timo, respectivamente) y continuando durante la vida posnatal en la periferia, eliminándose a ambos niveles las células autorreactivas mediante apoptosis o inducción de anergia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. De esta manera, el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria se consigue gracias a que cada mecanismo filtra los errores producidos en las etapas anteriores, de modo que el fallo simultáneo en todos estos mecanismos justifica la aparición de enfermedades autoinmunitarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades autoinmunitarias son una de las 10 principales causas de muerte en mujeres de más de 64 años, y la segunda causa de enfermedad crónica en EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La mayoría de los tratamientos actuales de las enfermedades autoinmunitarias desempeñan una acción inmunodepresora, bien actuando específicamente sobre un único factor (por ejemplo, antifactor de necrosis tumoral), bien de forma inespecífica (por ejemplo, glucocorticoides)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>; en cualquier caso, estos tratamientos no distinguen entre respuesta inmunitaria fisiológica/protectora o patológica, aumentando con ello el riesgo de infecciones oportunistas y otros efectos adversos durante largos períodos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. La terapia celular, gracias a las propiedades inmunomoduladoras de las células madre, constituye una alternativa para el tratamiento de este grupo de enfermedades.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células madre mesenquimales (CMM), según los criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Terapia Celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, son células con gran capacidad de adherencia a superficies (momento en que adquieren un típico aspecto fibroblástico), así como de expansión <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en medio de cultivo suplementado con suero, que no expresan marcadores endoteliales ni hematopoyéticos. Tienen la capacidad de diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, con los estímulos apropiados, hacia células de estirpe mesenquimal: osteoblastos, condrocitos y adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, aunque también se ha descrito la capacidad de las CMM de diferenciarse hacia células del endodermo y neuroectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Tras su descubrimiento inicial en la médula ósea, se han encontrado en gran cantidad de tejidos y órganos conectivos: tejido adiposo, pulpa dental, placenta, cordón umbilical, fluido amniótico, sangre, membrana sinovial, tejidos fetales, etc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5,7</span></a>. Todas las características anteriormente expuestas, junto con su alto índice de proliferación y la inexistencia de problemas éticos ni legales asociados a su empleo, justifican que en la actualidad las CMM sean uno de los principales tipos de células madre empleados en ingeniería tisular y terapia celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En numerosos estudios se han descrito las propiedades inmunomoduladoras de las CMM, función que las dota de gran importancia en trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y modulación de respuestas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Función inmunomoduladora de las células madre mesenquimales</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CMM expresan en su superficie moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, pero no de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> ni moléculas de coestimulación (CD40, CD40-ligando, CD80, CD86)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5,7</span></a>, características que se conservan cuando se completa la maduración de las CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El fenotipo descrito dota a las CMM, en general, de un inmunoprivilegio, ya que pasan desapercibidas para el sistema inmunitario y, en caso de ser reconocidas, las capacita para inducir anergia celular ante la ausencia de moléculas coestimuladoras en su superficie<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,7,8</span></a>; estas características justifican el bajo riesgo de rechazo relacionado con su empleo, independientemente de si su origen es autógeno, singénico, alogénico o xenogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CMM son capaces de regular la acción de la mayoría de las células implicadas en el sistema inmunitario, generalmente inhibiendo su proliferación y la producción de citocinas proinflamatorias, anticuerpos y mediadores citotóxicos, así como estimulando una respuesta antiinflamatoria y tolerancia inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Empleo de células madre mesenquimales en enfermedades autoinmunitarias</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos comentado, el tratamiento actual de las enfermedades autoinmunitarias consiste en el empleo, de forma crónica, de fármacos con importantes efectos adversos y que condicionan una situación que favorece el desarrollo de infecciones oportunistas. Gracias a su importante potencial de proliferación, sus propiedades inmunodepresoras y el fácil acceso a los tejidos en los que encontramos estas células madre, se está estudiando la utilidad terapéutica de las CMM en distintas enfermedades inmunomediadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Lupus eritematoso sistémico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica crónica caracterizada por la existencia de linfocitos T y B autorreactivos, con inhibición de los linfocitos T reguladores, lo que da lugar a una respuesta policlonal descontrolada con gran producción de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Entre los autoanticuerpos producidos, algunos desempeñan una acción directa específica sobre un antígeno (antihematíes, antiplaquetas, antifosfolípidos, etc.), otros potencian el propio trastorno de la inmunorregulación (antilinfocitos), y otros dan lugar a la formación y depósito de inmunocomplejos en distintos tejidos, lo que provoca inflamación y daño multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Su prevalencia oscila entre 4 y 250 casos por cada 100.000 habitantes-año, y su morbimortalidad es importante; es más frecuente en mujeres en edad fértil, y en razas negra y latina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. El tratamiento actual del LES, además de medidas higiénico-dietéticas, consiste en el empleo escalonado, según la gravedad del paciente y con frecuencia combinado, de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antipalúdicos, glucocorticoides, inmunosupresores (azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, entre otros) y terapias biológicas (rituximab, belimumab, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones MRL/lpr tienen una mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">Fas</span>, encargado de la inducción de la apoptosis, lo que conlleva la proliferación de linfocitos autorreactivos, que desencadenan una respuesta inmunitaria y unas consecuencias similares a las observadas en el LES en el ser humano, motivo por el que se emplean en estudios de LES en ratones. En varios estudios se ha comprobado cómo el trasplante intravenoso de CMM humanas a estos ratones consigue la reducción, o incluso la normalización, de los títulos de autoanticuerpos, reducción de proteinuria, mejoría del daño renal y prolongación de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En contraposición, en ratones NZB/W F1, otro grupo de murinos que desarrollan una enfermedad autoinmunitaria similar al LES humano, se han obtenido resultados contradictorios respecto a la acción de las CMM sobre la función renal y los títulos de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante los resultados obtenidos en ratones, Sun et al., en 2009, trataron con una infusión intravenosa de CMM puntual al inicio del estudio a 4 pacientes con LES con actividad sistémica y nefritis lúpica con escasa respuesta a ciclofosfamida y prednisona. Se consiguió una mejoría del índice de actividad de la enfermedad (<span class="elsevierStyleItalic">Systemic Lupus Disease Activity Index</span> [SLEDAI]) en 1, 6 y 12 meses, una disminución de la proteinuria, un aumento de los linfocitos T reguladores CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FoxP3+ a los 3 meses, y una reducción de las dosis requeridas de fármacos, sin que durante los 12 a 18 meses siguientes al trasplante apareciesen complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,11</span></a>. En 2010 Liang et al. ampliaron el estudio a 15 pacientes con LES activo refractario, con nefritis lúpica y otras manifestaciones extrarrenales (artritis, afectación cutánea grave, trombocitopenia), observándose una mejoría significativa del índice de actividad SLEDAI, una disminución de la proteinuria y un aumento en la proporción de linfocitos T reguladores CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FoxP3+ en la primera semana del tratamiento, incluso antes de la disminución de los anticuerpos anti-ADN, que ocurría entre el primer y tercer mes. No se detectaron efectos adversos, fallecimientos ni enfermedad injerto contra huésped durante el período de seguimiento medio (17 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Estos resultados alentadores fueron reafirmados por Sun et al. en 2010 en un grupo de 16 pacientes con LES grave tras un seguimiento medio de 8,25 meses: mejoría para la puntuación SLEDAI, albúmina sérica, proteinuria, creatinina sérica, complemento sérico y anticuerpos anti-ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Finalmente, hay que comentar cómo este grupo de trabajo trató mediante infusión intravenosa de CMM a una paciente de 19 años con reciente diagnóstico de LES y que desarrolló una hemorragia alveolar difusa masiva refractaria a corticoides e inmunoglobulinas, consiguiéndose un control clínico y radiológico del cuadro entre el quinto y noveno día tras el trasplante celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Síndrome de Sjögren</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmunitaria sistémica crónica caracterizada por la infiltración linfocítica de glándulas exocrinas, principalmente lacrimales y salivares, cuya sintomatología característica es la aparición de xerostomía y xeroftalmia, asociada a una hiperactividad de células B, con producción de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Puede ser primario o estar asociado a otras enfermedades autoinmunitarias. Aunque se cree que es una enfermedad infradiagnosticada, su prevalencia oscila entre un 0,1 y un 1% de la población general, siendo más frecuente en mujeres de 40 a 50 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El tratamiento del SS se divide entre aquellas medidas sintomáticas dirigidas a paliar la sequedad de mucosas, y el tratamiento de la afectación extraglandular con AINE, antipalúdicos, corticoides, inmunodepresores (metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, entre otros) y terapias biológicas (infliximab, etanercept, etc.), sin que estos 2 últimos consigan modificar la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos trabajos publicados en los que se evalúe la utilidad de las CMM en el tratamiento del SS. Khalili et al. en 2012 concluyeron, tras un estudio con ratones NOD (similar a SS), que el uso combinado de CMM y coadyuvante inmunopotenciador de Freund mejoraba la secreción salivar y conseguía reducir el infiltrado linfocítico existente en las glándulas salivares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Xu et al. en 2013 probaron cómo la infusión intravenosa puntual de CMM a 24 pacientes con SS primario grave mejoró la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">(Sjögren's Syndrome Disease Activity Index)</span> de forma progresiva a lo largo de los 12 meses de seguimiento, así como la disfunción orgánica a distintos niveles, incluyendo la hipofunción salivar. Se evidenció, asimismo, un aumento de linfocitos T reguladores, un aumento de respuesta antiinflamatoria Th2 y una disminución de respuesta proinflamatoria Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Esclerosis sistémica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica crónica en la que se produce un depósito excesivo de tejido conectivo a distintos niveles, dando lugar a fibrosis hística, así como un daño microvascular que conlleva la aparición de complicaciones isquémicas, siendo los órganos más afectados piel, tubo digestivo, pulmón, corazón y riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,14</span></a>. La incidencia es de 4 a 12 casos nuevos por millón de habitantes-año, y suele afectar a mujeres de edad media<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado modificar significativamente el curso de la enfermedad, incluyendo AINE, antifibróticos (D-penicilamina, colchicina, entre otros), vasodilatadores (antagonistas del calcio, antagonistas del receptor de la endotelina, etc.), glucocorticoides e inmunodepresores (metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos estudios publicados se ha comprobado cómo, tras su procesamiento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, las CMM se comportan como pericitos en la ES, desempeñando una acción proangiogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Por otra parte, su empleo intravenoso induce la apoptosis de linfocitos T y la proliferación de linfocitos T reguladores, mejorando la induración cutánea y las complicaciones asociadas a su afectación, así como disminuyendo el título de autoanticuerpos circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enfermedad de Crohn</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Crohn (EC) es una afección inflamatoria granulomatosa crónica que puede afectar a cualquier porción del tubo digestivo (de forma predominante, a segmentos intestinales que rodean la válvula ileocecal) de forma segmentaria y con afectación típicamente transmural, dando lugar con frecuencia a la aparición de fístulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Su curso evolutivo es recurrente y su etiología es desconocida. Se han identificado marcadores serológicos asociados con formas específicas de enfermedad inflamatoria intestinal y con valor pronóstico, como son los anticuerpos anti-<span class="elsevierStyleItalic">Saccharomyces cerevisiae</span>, con una sensibilidad del 45-60% y una especificidad del 85-95%, y están aún en estudio otros, como anti-L, anti-C, ACCA, ALCA, etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. La incidencia de EC es de uno a 10 casos por 100.000 habitantes-año; suele aparecer en jóvenes de 20 a 30 años, sin claro predominio de sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El tratamiento puede ser tópico o sistémico, según la extensión y localización de la afectación, siendo los fármacos más empleados, en función de la gravedad, aminosalicilatos, corticoides, inmunodepresores (metotrexato, azatioprina, entre otros) y terapias biológicas (infliximab, adalimumab, etc.), reservándose la cirugía para las complicaciones y los casos refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha estudiado el empleo de CMM en EC fistulizante con mala respuesta a tratamiento médico (incluyendo agentes biológicos) mediante su inyección a nivel de las fístulas perianales, consiguiéndose la curación en un 71% de los pacientes tratados con CMM, sin ningún caso de incontinencia, y con una frecuencia de recidiva del 17,6% tras el primer año de seguimiento, resultados mejores que los del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,18,19</span></a>. Hasta ahora existen estudios contradictorios sobre la repercusión de la infusión intravenosa de CMM en el control de la actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Esclerosis múltiple</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad autoinmunitaria inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, cuyo curso evolutivo suele ser crónico y con frecuencia recurrente. La desmielinización altera la conducción saltatoria típica de las vías mielinizadas normales, lo que justifica un enlentecimiento en la conducción axonal y, con ello, la aparición de sintomatología neurológica muy variada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa y EE. UU., con una prevalencia en torno a 80 casos por cada 100.000 habitantes; suele aparecer en mujeres de 20 a 40 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comprobado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> cómo las células madre realizan en el sistema nervioso, además de una función inmunomoduladora, una acción neuroprotectora y regeneradora de mielina al estimular directamente a los oligodendrocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. De acuerdo con esto, se ha analizado en pequeñas series de pacientes la respuesta tras la administración intratecal de CMM, encontrándose una mejoría en la gravedad de la parálisis y una disminución de la desmielinización, aunque sin haberse detectado resultados estadísticamente significativos, y con ausencia de efectos adversos sistémicos. Además, se detectó cierto incremento en la proporción de células T reguladoras CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25+, disminución en la proliferación de linfocitos y activación de células dendríticas pocas horas después de la infusión de CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Por otra parte, en algunos estudios en los que se ha realizado una infusión intravenosa de CMM autógenas, se ha observado una mejoría en la función visual y cierta mejora en la evolución de la discapacidad, sin evidencia de aparición de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morbimortalidad de las enfermedades autoinmunitarias, su difícil abordaje terapéutico y la gran incidencia de efectos adversos, así como la capacidad inmunomoduladora de las CMM, justifica el interés existente en los últimos años en potenciar numerosas líneas de investigación en este campo, con unos resultados iniciales prometedores y una baja incidencia de complicaciones asociadas. Existen datos contradictorios sobre su potencial capacidad de desencadenar una inmunodepresión sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por este motivo, puesto que las CMM ejercen un papel inmunomodulador inespecífico, los efectos secundarios derivados de su empleo deben ser analizados minuciosamente y comparados con los provocados por los tratamientos farmacológicos existentes en la actualidad.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunogenicidad:</span> las CMM se consideran hipoinmunogénicas debido a la baja expresión de HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y la ausencia de HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y moléculas de coestimulación. Aunque inicialmente se pensó que esto les permitía escapar de la vigilancia inmunitaria y ser, por tanto, inmunoprivilegiadas, se ha comprobado cómo en determinadas circunstancias son capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria en huéspedes inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. No obstante, el rechazo de las CMM alogénicas podría tener aspectos rentables, ya que la inhibición temporal del sistema inmunitario reduce el riesgo de infección, malignización y aparición de una reacción injerto contra huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Génesis de tejido ectópico:</span> las CMM tienen la capacidad de diferenciarse hacia varios tipos celulares mesenquimales, aunque siempre se ha considerado que lo hacen en un microambiente propicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>. Sin embargo, existen trabajos en los que se ha observado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la aparición en las células trasplantadas de características propias de un tipo celular diferente al ideado inicialmente, como ocurre en el trabajo de Breitbach et al. de 2007, en el que se observó la aparición de calcificaciones en corazones infartados en los que se habían inyectado CMM intralesionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,22</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Malignización de CMM:</span> la inmortalidad y potencial transformación de las CMM en distintos tipos celulares, junto con la susceptibilidad de aparición de aberración cromosómica evidenciada en cultivos murinos tras sucesivos pases, justifican la hipótesis de que exista un riesgo potencial de transformación neoplásica de las CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por este motivo, se postula la necesidad de comprobar la normalidad del cariotipo de las CMM antes de su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones oportunistas:</span> la inmunodepresión sistémica inespecífica que ejercen las CMM plantea la posibilidad de que su uso conlleve un riesgo de infecciones oportunistas más o menos importante, aunque en los estudios realizados hasta el momento actual no se ha comprobado esta hipótesis.</p></li></ul></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mejor comprensión de esta población de células madre podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica para modular las respuestas inmunitarias en las enfermedades inmunomediadas.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres521567" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec542148" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres521568" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec542149" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Función inmunomoduladora de las células madre mesenquimales" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Empleo de células madre mesenquimales en enfermedades autoinmunitarias" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Lupus eritematoso sistémico" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Síndrome de Sjögren" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Esclerosis sistémica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Enfermedad de Crohn" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Esclerosis múltiple" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-11-19" "fechaAceptado" => "2014-01-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec542148" "palabras" => array:4 [ 0 => "Células madre mesenquimales" 1 => "Inmunomodulación" 2 => "Enfermedades autoinmunitarias" 3 => "Enfermedades autoinmunes" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec542149" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mesenchymal stem cells" 1 => "Immunomodulation" 2 => "Autoimmune diseases" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las enfermedades autoinmunitarias son un grupo de trastornos en los que existe un fallo en la tolerancia inmunitaria y, con ello, una hiperactivación del sistema inmunológico, de lo que se deriva un estado de inflamación crónica y un potencial daño multiorgánico. Los fármacos empleados en la actualidad para el tratamiento de este grupo de enfermedades son agentes con mayor o menor efecto inmunodepresor, con importante toxicidad sistémica y potencial riesgo de infecciones oportunistas. Se han descrito, en distintos estudios, las propiedades inmunomoduladoras de las células madre mesenquimales, características que las hacen candidatas a ser empleadas en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias. 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Recently, several studies have demonstrated that mesenchymal stem cells have immunomodulatory properties, a feature that make them candidates to be used in the treatment of autoimmune diseases. In the present study, we reviewed the role of this therapy in the treatment of systemic lupus erythematosus, Sjögren's syndrome, systemic sclerosis, Crohn's disease and multiple sclerosis, as well as the potential risks associated with its use.</p></span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:22 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Autoinmunidad y enfermedad autoinmune: el mosaico de la autoinmunidad" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Y. Shoenfeld" 1 => "J.M. 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| 2021 Abril | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2017 Octubre | 15 | 2 | 17 |
| 2017 Septiembre | 36 | 2 | 38 |
| 2017 Agosto | 39 | 1 | 40 |
| 2017 Julio | 20 | 2 | 22 |
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| 2017 Mayo | 36 | 1 | 37 |
| 2017 Abril | 26 | 10 | 36 |
| 2017 Marzo | 24 | 7 | 31 |
| 2017 Febrero | 25 | 3 | 28 |
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