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Original
Eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento del síndrome antifosfolipídico primario: análisis de 24 casos a partir de la revisión de la bibliografía
Efficacy and safety of rituximab in the treatment of primary antiphospholipid syndrome: Analysis of 24 cases from the bibliography review
Isaac Ponsa, Gerard Espinosab,
Autor para correspondencia
gespino@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, Ricard Cerverab
a Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital d’Igualada, Igualada, Barcelona, España
b Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clínic, Barcelona, España
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Las p&#233;rdidas fetales &#40;precoces y tard&#237;as&#41;&#44; la prematuridad y la preeclampsia son las manifestaciones obst&#233;tricas m&#225;s frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el SAF aparece en pacientes sin ninguna enfermedad de base se denomina SAF primario&#46; El lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; es la enfermedad autoinmunitaria con la que se asocia con mayor frecuencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del SAF tromb&#243;tico se basa en el control de los factores de riesgo vascular&#44; el &#225;cido acetilsalic&#237;lico como tromboprofilaxis primaria y el tratamiento anticoagulante a largo plazo como tromboprofilaxis secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen una serie de manifestaciones no incluidas en los criterios clasificatorios&#44; como la trombocitopenia o la afectaci&#243;n valvular&#44; de las que se desconoce el tratamiento espec&#237;fico&#59; por otra parte&#44; a pesar del tratamiento anticoagulante&#44; un grupo de pacientes presenta recurrencias tromb&#243;ticas&#46; En estos casos&#44; se han postulado diversas estrategias terap&#233;uticas alternativas&#44; entre las que se encuentra rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se trata de un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico humano con actividad contra la prote&#237;na CD20 que se encuentra en los linfocitos B <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; maduros y de memoria&#46; En el contexto de las enfermedades autoinmunitarias&#44; la &#250;nica indicaci&#243;n aprobada por las agencias reguladoras de los medicamentos es la artritis reumatoide refractaria a f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad o agentes antifactor de necrosis tumoral &#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios prospectivos&#44; aleatorizados y doble ciego no lograron demostrar la eficacia de rituximab en pacientes con LES con actividad moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> o con nefropat&#237;a l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el sentido opuesto&#44; la evidencia de estudios observacionales apoya el papel de rituximab en el tratamiento de pacientes l&#250;picos graves o refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia del uso de rituximab en el tratamiento del SAF&#44; en comparaci&#243;n con otras enfermedades autoinmunitarias&#44; es limitada&#46; En los casos de SAF primario&#44; incluso anecd&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;19</span></a>&#46; Una revisi&#243;n del a&#241;o 2008 incluy&#243; 6 casos de SAF primario&#44; 6 casos de SAF asociado a LES y un caso de SAF catastr&#243;fico tratados con rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Un estudio reciente en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> ha demostrado su seguridad y eficacia en el tratamiento de algunas manifestaciones cl&#237;nicas no incluidas en los criterios clasificatorios del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es realizar una revisi&#243;n de la evidencia cient&#237;fica disponible del uso de rituximab en el SAF primario&#46; Adem&#225;s&#44; se describe un caso propio de SAF primario que recibi&#243; tratamiento con rituximab&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recogida de datos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica a partir de la base de datos de <span class="elsevierStyleItalic">PubMed MEDLINE</span> hasta mayo de 2013 para identificar todos los casos publicados de SAF primario que han recibido rituximab&#46; Las palabras clave que se cruzaron son <span class="elsevierStyleItalic">antiphospholipid syndrome</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rituximab</span>&#46; No se establecieron limitaciones de idioma ni en cuanto al dise&#241;o de los estudios&#44; incluyendo casos aislados&#44; series de casos&#44; cohortes y estudios controlados&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron los art&#237;culos donde se describen pacientes con SAF primario que han recibido tratamiento con rituximab&#46; Se revis&#243; la bibliograf&#237;a de los art&#237;culos incluidos para encontrar la totalidad de los casos&#46; Los art&#237;culos en formato de revisiones y los que describen pacientes con LES u otras enfermedades autoinmunitarias asociadas o SAF catastr&#243;fico se excluyeron del trabajo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los art&#237;culos incluidos se recogieron&#44; si estaban disponibles&#44; los datos demogr&#225;ficos&#44; cl&#237;nicos&#44; de laboratorio&#44; los AAF y su t&#237;tulo&#44; el recuento de linfocitos CD19&#43; pretratamiento y postratamiento&#44; los tratamientos previos y los concomitantes&#44; la l&#237;nea de tratamiento y la dosis de rituximab&#44; la evoluci&#243;n cl&#237;nica y anal&#237;tica&#44; el tiempo de seguimiento y los efectos adversos del tratamiento&#46; La definici&#243;n de respuesta completa o parcial es la que se describe en cada art&#237;culo&#46; Todos estos datos se introdujeron en una base de datos que se dise&#241;&#243; para este trabajo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la determinaci&#243;n de los AAF en los diferentes estudios se realiz&#243; mediante distintas pruebas comerciales&#44; en los resultados se hace referencia al mantenimiento&#44; negativizaci&#243;n o positivizaci&#243;n de los mismos antes y despu&#233;s del tratamiento con rituximab&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de las variables continuas se han presentado como medias<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#44; y las variables categ&#243;ricas&#44; como porcentajes&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Caso cl&#237;nico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una mujer de 49 a&#241;os con SAF primario diagnosticado a ra&#237;z de una muerte fetal en el cuarto mes de gestaci&#243;n y un ACV isqu&#233;mico protuberancial derecho&#46; El perfil de AAF mostr&#243; una doble positividad &#40;AL y AAC de isotipo IgG&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; hab&#237;a presentado epilepsia en la adolescencia y una trombocitopenia autoinmunitaria previa al diagn&#243;stico de SAF&#44; refractaria a corticoides y que hab&#237;a requerido esplenectom&#237;a&#46; Posteriormente&#44; hab&#237;a seguido tratamiento con prednisona 12&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; azatioprina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; acenocumarol&#44; calcio&#44; vitamina D y pravastatina&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus cifras habituales de plaquetas estaban alrededor de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#46; Para llevar a cabo la esplenectom&#237;a y una histerectom&#237;a por prolapso uterino recibi&#243; de forma preventiva inmunoglobulinas intravenosas &#40;IGIV&#41; en dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios durante 5 d&#237;as&#44; sin aumento significativo de la cifra de plaquetas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los siguientes meses&#44; la paciente requiri&#243; 3 ingresos hospitalarios por di&#225;tesis hemorr&#225;gica coincidiendo con un empeoramiento de la trombocitopenia&#44; hasta 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; que no respondi&#243; al aumento de la dosis de corticoides ni a una nueva administraci&#243;n de IGIV&#46; Finalmente&#44; se decidi&#243; iniciar tratamiento con rituximab a dosis de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales durante 4 semanas&#44; sin incidencias ni efectos adversos&#46; En el momento de la administraci&#243;n de rituximab&#44; los AAC eran negativos&#44; pero el AL se manten&#237;a positivo&#46; La cifras de plaquetas despu&#233;s de la primera dosis del f&#225;rmaco era de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; y despu&#233;s de la tercera dosis&#44; de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#46; Una vez finalizado el tratamiento&#44; las plaquetas se mantuvieron en torno a 15-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l durante los 12 meses siguientes&#44; aumentando a 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l a los 18 meses de seguimiento&#46; En los controles sucesivos se han mantenido siempre superiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; y son de 78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l a los 96 meses de seguimiento&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; no ha vuelto a presentar equimosis ni hemorragias macrosc&#243;picas&#44; y con el tratamiento anticoagulante oral no ha presentado recurrencia tromb&#243;tica&#46; La dosis de corticoides se pudo descender hasta suspenderla a los 36 meses del tratamiento con rituximab&#46; Los AAC&#44; negativos antes de rituximab&#44; se han mantenido as&#237; durante el seguimiento&#46; El AL&#44; presente al iniciar el tratamiento con rituximab&#44; se negativiz&#243; a los 60 meses de administrar este f&#225;rmaco y se ha mantenido negativo hasta el momento actual&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Pacientes</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda bibliogr&#225;fica identific&#243; 83 art&#237;culos con las condiciones antes mencionadas&#44; de los que&#44; en base a la lectura de los res&#250;menes&#44; se descartaron 34 por no ajustarse a los criterios de selecci&#243;n &#40;no tener ninguna referencia al tratamiento con rituximab del SAF&#41;&#46; Un an&#225;lisis m&#225;s exhaustivo de los 49 art&#237;culos restantes seleccion&#243; los 32 que inclu&#237;an casos de SAF tratados con rituximab&#44; descartando 17 por tratarse de revisiones sin descripci&#243;n de casos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; o de casos que no recibieron tratamiento con rituximab &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Finalmente&#44; se identificaron 32 art&#237;culos con 47 casos de SAF tratados con rituximab&#44; pero 15 art&#237;culos se descartaron por incluir solo casos de SAF asociado&#44; y 5 que&#44; a pesar de incluir casos de SAF primario&#44; cumpl&#237;an criterios de SAF catastr&#243;fico&#44; variante de la enfermedad que estaba excluida de esta revisi&#243;n&#46; De los 12 art&#237;culos seleccionados&#44; solo uno era un estudio controlado&#44; mientras el resto fueron series de casos o descripci&#243;n de casos aislados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Caracter&#237;sticas generales y manifestaciones previas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente se identificaron 24 pacientes con SAF primario tratados con rituximab&#46; De estos&#44; uno es el caso descrito en este trabajo&#44; 12 son casos publicados de forma aislada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;19</span></a>&#44; y 11 forman parte del estudio que ha evaluado la seguridad y eficacia de rituximab en el tratamiento de algunas manifestaciones no incluidas en los criterios clasificatorios de SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;RITAPS&#41;&#46; Las principales caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas y anal&#237;ticas de los pacientes con SAF primario est&#225;n descritas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 4 pacientes &#40;16&#44;7&#37;&#41;&#44; la cl&#237;nica que motiv&#243; el tratamiento con rituximab apareci&#243; al inicio de la enfermedad&#46; Trece pacientes &#40;54&#44;2&#37;&#41; ya hab&#237;an presentado complicaciones tromb&#243;ticas previamente&#44; 3 &#40;12&#44;5&#37;&#41;&#44; complicaciones obst&#233;tricas&#44; y 4 pacientes &#40;16&#44;7&#37;&#41;&#44; ambas&#46; En 2 pacientes el inicio del SAF primario cumpl&#237;a criterios de SAF catastr&#243;fico&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Indicaciones y dosis de rituximab y f&#225;rmacos concomitantes</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones para el uso de rituximab est&#225;n descritas de forma global en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; y para cada paciente&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; La trombocitopenia con cl&#237;nica de di&#225;tesis hemorr&#225;gica presente en 10 &#40;41&#44;7&#37;&#41; pacientes&#44; y la afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; en 8 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&#44; fueron las indicaciones cl&#237;nicas m&#225;s frecuentes&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea correspondi&#243; a 6 casos de ulceraciones&#47;necrosis cut&#225;nea y 4 casos de livedo reticularis&#47;vasculitis liveloide &#40;en 2 de los pacientes coexist&#237;an ambos tipos de lesiones&#41;&#46; La afectaci&#243;n neurol&#243;gica fue el motivo de tratamiento en 3 &#40;12&#44;5&#37;&#41; pacientes&#44; en forma de deterioro cognitivo&#46; Tres de los pacientes &#40;12&#44;5&#37;&#41; presentaban afectaci&#243;n valvular card&#237;aca&#44; de los que disponemos de datos de 2 de ellos&#44; uno con vegetaci&#243;n a&#243;rtica y engrosamiento de la v&#225;lvula mitral y otro con engrosamiento de la v&#225;lvula mitral&#46; En 2 &#40;8&#44;3&#37;&#41; pacientes la indicaci&#243;n del tratamiento fueron las complicaciones tromb&#243;ticas&#44; un caso con ACV transitorio a pesar de tratamiento anticoagulante correcto y un paciente con trombosis bilateral de los senos sigmoides venosos cerebrales&#44; con papiledema bilateral secundario&#46; Dos &#40;8&#44;3&#37;&#41; pacientes presentaban anemia hemol&#237;tica autoinmunitaria sintom&#225;tica con valores de hemoglobina de 2&#44;8 y 6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#44; en uno de ellos&#44; asociada a trombocitopenia &#40;s&#237;ndrome de Evans&#41;&#46; La afectaci&#243;n pulmonar&#44; en forma de hemorragia alveolar y hemoptisis&#44; y la afectaci&#243;n renal&#44; en forma de s&#237;ndrome nefr&#243;tico e insuficiencia renal aguda&#44; se encontraban presentes en un paciente &#40;4&#44;2&#37;&#41; cada una de ellas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> est&#225;n descritas las pautas de administraci&#243;n de rituximab&#44; los f&#225;rmacos previos usados y el tratamiento concomitante&#46; En 7 &#40;29&#44;2&#37;&#41; pacientes&#44; rituximab form&#243; parte de la primera l&#237;nea de tratamiento&#44; 2 casos de afectaci&#243;n cut&#225;nea &#40;uno de los cuales hab&#237;a respondido previamente a rituximab 6 meses antes&#41;&#44; 2 casos de afectaci&#243;n valvular card&#237;aca&#44; 2 de afectaci&#243;n tromb&#243;tica y un caso con alteraci&#243;n cognitiva&#46; Del resto de pacientes&#44; en 11 &#40;45&#44;8&#37;&#41; se administr&#243; como segunda l&#237;nea y en los 6 restantes &#40;25&#37;&#41; despu&#233;s de al menos 2 l&#237;neas previas de tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta de administraci&#243;n de 2 dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales fue la m&#225;s utilizada&#44; en 13 &#40;54&#44;1&#37;&#41; pacientes&#46; De estos&#44; 11 formaban parte del estudio RITAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y recibieron 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de paracetamol oral&#44; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de difenhidramina oral y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metilprednisolona intravenosa unos 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min antes de cada infusi&#243;n&#44; seg&#250;n el protocolo&#46; El duod&#233;cimo paciente recibi&#243; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metilprednisolona intravenosa el d&#237;a previo a cada infusi&#243;n&#46; Un &#250;nico paciente &#40;4&#44;2&#37;&#41; recibi&#243; 8 dosis semanales de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y los 10 restantes &#40;41&#44;7&#37;&#41; recibieron 4 dosis semanales de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; De estos &#250;ltimos&#44; 2 recibieron dosis suplementarias&#46; Uno de ellos recibi&#243; 2 dosis mensuales de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; bas&#225;ndose en el protocolo usado en la crioglobulinemia mixta&#44; y el otro&#44; cuando ya hab&#237;an pasado 3 meses&#44; recibi&#243; 2 dosis quincenales de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por aumento de los t&#237;tulos de AAC de isotipos IgG e IgM&#44; a pesar de no presentar sintomatolog&#237;a&#46; Asimismo&#44; un paciente tratado con 4 dosis de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales recibi&#243; metilprednisolona de forma coadyuvante&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tratamientos previos de la indicaci&#243;n que motiv&#243; el uso de rituximab&#44; 4 &#40;16&#44;7&#37;&#41; pacientes &#40;2 con afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; uno con alteraci&#243;n cognitiva y otro con anemia hemol&#237;tica&#41; recibieron solo tratamiento con corticoides&#46; Un &#40;4&#44;2&#37;&#41; paciente con trombocitopenia y alteraci&#243;n cognitiva recibi&#243; corticoides de forma conjunta con gammaglobulina anti-D&#44; y otro &#40;4&#44;2&#37;&#41;&#44; con cl&#237;nica de trombocitopenia y afectaci&#243;n valvular card&#237;aca&#44; recibi&#243;&#44; junto con los corticoides&#44; agonistas del receptor de la trombopoyetina&#46; Cinco &#40;20&#44;8&#37;&#41; pacientes recibieron&#44; previamente a rituximab&#44; corticoides e IGIV&#46; De estos&#44; 4 presentaban trombocitopenia &#40;uno de ellos con afectaci&#243;n cognitiva concomitante y otro con anemia hemol&#237;tica&#44; que recibi&#243; ciclofosfamida asociada a rituximab&#41; y el quinto ten&#237;a afectaci&#243;n cut&#225;nea ulcerosa&#46; Adem&#225;s de corticoides e IGIV&#44; un &#40;4&#44;2&#37;&#41; paciente tambi&#233;n recibi&#243; tratamiento con azatioprina debido a trombocitopenia refractaria&#46; En un &#40;4&#44;2&#37;&#41; paciente con afectaci&#243;n cut&#225;nea y renal&#44; el recambio plasm&#225;tico fue el tratamiento de elecci&#243;n previo a rituximab&#46; Los 4 casos restantes &#40;16&#44;7&#37;&#41;&#44; donde rituximab no fue la primera l&#237;nea de tratamiento&#44; recibieron varios inmunodepresores&#46; El caso con afectaci&#243;n pulmonar recibi&#243; prednisona&#44; azatioprina&#44; metilprednisolona&#44; IGIV&#44; ciclofosfamida y recambios plasm&#225;ticos&#46; Tres casos con trombocitopenia recibieron previamente prednisona&#44; azatioprina&#44; metilprednisolona&#44; IGIV&#44; ciclosporina A&#44; vincristina y ciclofosfamida en uno de ellos&#44; recambio plasm&#225;tico&#44; IGIV&#44; ciclofosfamida&#44; vincristina&#44; dexametasona y azatioprina en otro&#44; y corticoides&#44; vincristina&#44; IGIV y ciclofosfamida en el tercer caso&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tratamiento antitromb&#243;tico&#44; 13 &#40;54&#44;2&#37;&#41; pacientes recibieron medicaci&#243;n anticoagulante&#44; 4 &#40;16&#44;7&#37;&#41; antiagregaci&#243;n y 4 &#40;16&#44;7&#37;&#41; la combinaci&#243;n de ambos&#46; Un caso estaba en tratamiento con prednisona oral y tacrolimus por un trasplante renal previo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Respuesta cl&#237;nica a rituximab y seguimiento</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El curso evolutivo de los pacientes en base a las manifestaciones cl&#237;nicas que motivaron el uso de rituximab y el tiempo de seguimiento se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; La media de seguimiento fue de 72&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>71&#44;7 semanas &#40;intervalo 24-356 semanas&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma global&#44; y de acuerdo con el criterio de los autores de cada art&#237;culo&#44; 13 &#40;54&#44;2&#37;&#41; pacientes lograron una respuesta cl&#237;nica completa con el tratamiento con rituximab&#46; En detalle&#44; se trata de 4 pacientes con afectaci&#243;n cut&#225;nea en forma de necrosis&#44; vasculitis liveloide y&#47;o pioderma gangrenoso&#44; que presentaron una resoluci&#243;n total de las lesiones&#46; De estos&#44; uno present&#243; una recidiva cl&#237;nica con la misma afectaci&#243;n en la semana 36 de seguimiento&#46; Tambi&#233;n experimentaron una respuesta completa un paciente con ACV transitorio a pesar de tratamiento anticoagulante sin nueva cl&#237;nica tromb&#243;tica durante el seguimiento&#44; y un caso con afectaci&#243;n renal y normalizaci&#243;n de los valores de proteinuria&#46; La resoluci&#243;n de la trombosis de los senos sigmoides con recuperaci&#243;n de la agudeza visual en un paciente&#44; la resoluci&#243;n de la alteraci&#243;n cognitiva en otro caso&#44; y el aumento de la cifra de plaquetas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en 3 pacientes con trombocitopenia son otros casos con respuesta cl&#237;nica completa&#46; Destacan 2 casos con afectaci&#243;n valvular card&#237;aca pertenecientes al estudio de Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; donde no hubo cambios al finalizar las 52 semanas de seguimiento del estudio&#44; pero en ambos casos se describe una resoluci&#243;n completa en las semanas 82 y 120&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siete &#40;29&#44;2&#37;&#41; pacientes presentaron una respuesta parcial al tratamiento con rituximab&#46; Cuatro de ellos&#44; con trombocitopenia&#44; mantuvieron un n&#250;mero de plaquetas entre 50 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; y 2&#44; con anemia hemol&#237;tica&#44; valores de hemoglobina entre 9 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#46; Un paciente con afectaci&#243;n cut&#225;nea en forma de pioderma gangrenoso present&#243; una mejor&#237;a parcial de las lesiones&#46; Finalmente&#44; el paciente con hemorragia alveolar y hemoptisis grave experiment&#243; una respuesta parcial&#44; sin nuevos episodios de hemorragia alveolar difusa&#44; pero s&#237; episodios de hemoptisis leve&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro &#40;16&#44;7&#37;&#41; pacientes no experimentaron ning&#250;n cambio sustancial con el tratamiento&#46; Se trata de 3 casos con trombocitopenia&#44; donde&#44; despu&#233;s del tratamiento&#44; las plaquetas persist&#237;an por debajo de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; y un caso con alteraci&#243;n cognitiva&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de respuesta en funci&#243;n de la indicaci&#243;n del tratamiento fue muy variado&#46; La respuesta completa fue del 100&#37; en los 2 casos tratados por complicaciones tromb&#243;ticas&#44; mientras que en la afectaci&#243;n cut&#225;nea 5 &#40;62&#44;5&#37;&#41; pacientes tuvieron una respuesta completa&#44; y 3 &#40;37&#44;5&#37;&#41;&#44; una respuesta cl&#237;nica parcial&#46; Existi&#243; una gran variabilidad en la respuesta de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#58; un &#40;33&#44;3&#37;&#41; caso con respuesta completa&#44; otro &#40;33&#44;3&#37;&#41; con respuesta parcial y un tercero &#40;33&#44;3&#37;&#41; sin respuesta&#46; En el seguimiento a largo plazo de los 3 casos con afectaci&#243;n valvular card&#237;aca&#44; un &#40;33&#44;3&#37;&#41; paciente no respondi&#243; y 2 &#40;66&#44;7&#37;&#41; presentaron una respuesta completa&#46; El &#250;nico caso con afectaci&#243;n pulmonar tuvo una respuesta parcial&#44; y el paciente con afectaci&#243;n renal present&#243; una respuesta completa&#46; Los 2 pacientes con anemia hemol&#237;tica experimentaron una respuesta parcial &#40;100&#37;&#41;&#44; y en el caso de la trombocitopenia&#44; 3 &#40;30&#37;&#41; pacientes experimentaron una respuesta completa&#44; 4 &#40;40&#37;&#41; una respuesta parcial&#44; y otros 3 &#40;30&#37;&#41; no tuvieron una respuesta significativa&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Comportamiento de los anticuerpos antifosfolip&#237;dicos con rituximab</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n de los AAF antes y despu&#233;s de rituximab se describe en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46; La titulaci&#243;n de los AAF en el momento del tratamiento con rituximab solo se ha podido obtener a partir de los datos de los diferentes trabajos en 11 de los 24 pacientes para el AL&#44; 12 para los AAC IgG y 11 para los AAC IgM&#44; y solo en 5 pacientes para los anti-&#946;2GPI&#46; Antes de la administraci&#243;n de rituximab&#44; el AL era positivo en 8 &#40;72&#44;7&#37;&#41; pacientes&#44; los AAC IgG en 9 &#40;75&#37;&#41; y los AAC IgM en 5 &#40;45&#44;4&#37;&#41;&#46; La positividad para los anti-&#946;2GPI IgG e IgM se confirm&#243; en 4 &#40;80&#37;&#41; de los 5 pacientes a los que se les determin&#243;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de los AAF despu&#233;s de rituximab solo estaba disponible en 9 pacientes&#46; Un primer caso con AAF negativos y respuesta cl&#237;nica completa &#40;necrosis cut&#225;nea&#41; no experiment&#243; variaciones en sus valores&#46; El paciente con afectaci&#243;n pulmonar ten&#237;a t&#237;tulos de AAF positivos &#40;AL&#44; AAC y anti-&#946;2GPI&#41; desde su inicio como SAF catastr&#243;fico hac&#237;a 12 meses&#59; 6 meses despu&#233;s del episodio los anti-&#946;2GPI se normalizaron&#44; pero los AAC se hab&#237;an incrementado de forma sustancial&#46; Un caso con positividad previa para AL y los isotipos IgG de AAC y anti-&#946;2GPI &#40;desde la cl&#237;nica de inicio&#44; hac&#237;a 9 a&#241;os&#41; recibi&#243; rituximab para el tratamiento de trombocitopenia refractaria&#44; con respuesta cl&#237;nica completa y descenso de los t&#237;tulos de AAF&#44; sin llegar a la negativizaci&#243;n durante las 42 semanas de seguimiento&#46; La positividad de AAC en el caso con afectaci&#243;n renal experiment&#243; un descenso &#40;los AAC IgM se negativizaron&#41; durante los primeros 15 meses de seguimiento&#59; posteriormente&#44; los t&#237;tulos se incrementaron&#44; sin traducci&#243;n cl&#237;nica&#44; motivo por lo que se repiti&#243; el tratamiento con rituximab y se logr&#243; una negativizaci&#243;n de los 2 isotipos a los 10 d&#237;as de finalizar el mismo&#46; El paciente con afectaci&#243;n tromb&#243;tica a pesar de tratamiento anticoagulante presentaba t&#237;tulos elevados y persistentes de AAC IgG&#44; y siguieron manteni&#233;ndose elevados despu&#233;s del tratamiento y la buena respuesta cl&#237;nica&#46; En el paciente con trombocitopenia y anemia hemol&#237;tica que presentaba anti-&#946;2GPI IgG e IgM&#44; la respuesta parcial se acompa&#241;&#243; de su negativizaci&#243;n a los 4 meses&#46; En un caso de trombocitopenia refractaria&#44; el AL y los AAC IgG e IgM se siguieron manteniendo positivos&#46; Un paciente con positividad para AL y los 2 isotipos de AAC y anti-&#946;2GPI recibi&#243; rituximab como tratamiento de la trombocitopenia&#59; previo al tratamiento los isotipos IgM fueron disminuyendo&#44; sin un aumento sustancial de las plaquetas&#46; Al finalizar el tratamiento&#44; los anti-&#946;2GPI IgG e IgM y el AAC IgM se negativizaron&#59; 6 meses despu&#233;s del tratamiento&#44; los anti-&#946;2GPI eran positivos de nuevo y el AAC IgM se manten&#237;a negativo&#46; En el caso descrito&#44; a pesar de tener registrada positividad previa a AAC IgM&#44; los AAC fueron negativos en el momento de recibir rituximab y se mantuvieron as&#237; durante el seguimiento&#46; El AL&#44; presente al iniciar el tratamiento con rituximab&#44; se negativiz&#243; a los 60 meses de este y se ha mantenido negativo hasta el momento actual&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Recuento de linfocitos CD19&#43; previo y posterior al tratamiento con rituximab</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este dato estuvo disponible solo en 2 de los 24 pacientes&#46; El primero de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> present&#243; una respuesta cl&#237;nica completa y los linfocitos CD19&#43; disminuyeron del 13&#44;7&#37; del total de linfocitos al 0&#44;1&#37; a las 2 semanas de la primera dosis de rituximab&#44; y al 0&#44;0&#37; a las 2 semanas de la segunda dosis&#46; En el segundo caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; sin respuesta cl&#237;nica significativa&#44; el recuento inicial de linfocitos CD19&#43; fue de 591<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l y sigui&#243; un comportamiento err&#225;tico despu&#233;s de la administraci&#243;n de las distintas dosis de rituximab&#46; Inicialmente disminuyeron &#40;204<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l tras la primera dosis y 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l tras la segunda&#41;&#44; para posteriormente aumentar &#40;405<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l despu&#233;s de la tercera dosis&#44; 223<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l despu&#233;s de la cuarta dosis de rituximab y 280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l a los 6 meses de finalizar el tratamiento&#41;&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se realiz&#243; dicho recuento en los 11 pacientes del estudio RITAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; pero su resultado se describe como una media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#44; que incluye tambi&#233;n el resto de pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; que forman parte del estudio y no cumpl&#237;an criterios clasificatorios de SAF&#44; por lo que no podemos analizar su evoluci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Efectos adversos del tratamiento con rituximab</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lamentablemente tampoco podemos analizar los efectos secundarios del tratamiento en los 11 pacientes del estudio RITAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; porque se describen de forma conjunta con el resto de pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; que forman parte del estudio y no cumpl&#237;an criterios clasificatorios de SAF&#46; En los 13 pacientes restantes con SAF primario tratados con rituximab solo se describe un &#250;nico caso con efectos adversos tras la administraci&#243;n del mismo&#44; consistentes en 2 ingresos hospitalarios por neutropenia transitoria y por neumon&#237;a&#44; respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusi&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rituximab&#44; usado como f&#225;rmaco de primera elecci&#243;n en un tercio de los pacientes&#44; present&#243; una buena respuesta cl&#237;nica en los casos con complicaciones tromb&#243;ticas&#44; afectaci&#243;n cut&#225;nea y valvular card&#237;aca&#44; y en menor intensidad en la anemia hemol&#237;tica y la trombocitopenia&#46; Su papel en las variaciones de los t&#237;tulos de AAF es m&#225;s controvertido&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel patog&#233;nico de los AAF se ha demostrado en modelos animales&#44; donde su presencia incrementa la formaci&#243;n de trombos en la circulaci&#243;n arterial y venosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existe evidencia del papel que los linfocitos B desempe&#241;an como responsables de la producci&#243;n de estos autoanticuerpos&#46; La subpoblaci&#243;n de linfocitos B que expresan CD5 en su superficie se asocia a la presencia de AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En este sentido&#44; no existen estudios publicados acerca de la depleci&#243;n de linfocitos B con f&#225;rmacos como rituximab en modelos animales de SAF&#46; Sin embargo&#44; 2 estudios han analizado el tratamiento modulador de los linfocitos B en modelos murinos de SAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; y un tercer trabajo se ha centrado en el bloqueo de se&#241;ales coestimuladoras&#44; como el ant&#237;geno-4 asociado al linfocito T citot&#243;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin un ensayo cl&#237;nico aleatorizado que lo apoye&#44; la evidencia de la eficacia de rituximab en el SAF primario se basa en descripciones de casos y series de casos descritos en la literatura m&#233;dica&#46; En la revisi&#243;n previa publicada&#44; Erre et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> analizaron 12 pacientes con SAF tratados con rituximab&#44; de los que 6 ten&#237;an un SAF primario &#40;todos ellos incluidos en nuestra revisi&#243;n&#41;&#46; En estos&#44; se constat&#243; una mejor&#237;a o resoluci&#243;n de todos los casos con trombocitopenia &#40;5 pacientes&#41;&#44; mejor&#237;a de la vasculopat&#237;a cerebral en un paciente&#44; recuperaci&#243;n de la anemia hemol&#237;tica en 2 casos y solo una &#250;nica recidiva tromb&#243;tica en forma de TVP a los 36 meses de seguimiento &#40;8 pacientes&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de rituximab sobre los AAF y la respuesta cl&#237;nica es controvertido&#46; Varios autores han descrito en pacientes con SAF tratados con rituximab una estrecha correlaci&#243;n entre el descenso de los t&#237;tulos de AAF y la correcci&#243;n de la trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;18</span></a> o la prevenci&#243;n de la aparici&#243;n de nuevas trombosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En este sentido&#44; tambi&#233;n se ha relacionado la falta de respuesta cl&#237;nica y el mantenimiento de t&#237;tulos elevados de AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; lo que se podr&#237;a considerar como un fracaso terap&#233;utico de rituximab&#46; En sentido contrario&#44; tambi&#233;n se han descrito pacientes en los que&#44; a pesar de una buena respuesta cl&#237;nica&#44; la titulaci&#243;n de los AAF no se ha modificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En el ensayo cl&#237;nico reciente de Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> sobre la seguridad y eficacia de rituximab en el tratamiento de las manifestaciones no incluidas en los criterios clasificatorios del SAF&#44; se plantea que este f&#225;rmaco puede resultar efectivo en el control de algunas de las manifestaciones&#44; sin que se identifiquen cambios sustanciales en los t&#237;tulos de AAF&#46; El escaso n&#250;mero de pacientes con determinaci&#243;n de AAF posterior al tratamiento en la presente revisi&#243;n no permite extraer conclusiones definitivas al respecto&#44; pero de forma mayoritaria parecen guardar una correlaci&#243;n entre la respuesta cl&#237;nica y un descenso en la titulaci&#243;n de todos o parte de los AAF&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 casos donde se describe el recuento de linfocitos CD19&#43;&#44; los resultados en relaci&#243;n con la respuesta cl&#237;nica son dudosos&#46; En un caso existi&#243; una correlaci&#243;n entre la depleci&#243;n linfocitaria y la respuesta cl&#237;nica completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; mientras que en el otro la ausencia de respuesta cl&#237;nica coincidi&#243; con un recuento oscilante de linfocitos CD19&#43;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los resultados de la presente revisi&#243;n&#44; se podr&#237;a plantear un posible beneficio potencial de rituximab en el tratamiento de casos refractarios de SAF primario o&#44; al menos&#44; en el de algunas de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#46; De estas&#44; la trombocitopenia ha sido la indicaci&#243;n m&#225;s frecuente del uso de rituximab&#44; con un intervalo de respuesta variable&#58; 30&#37; de respuestas completas&#44; 40&#37; de respuestas parciales y 30&#37; sin mejor&#237;a significativa&#46; Este hallazgo concuerda&#44; o mejora&#44; las tasas de respuesta a rituximab en los pacientes con p&#250;rpura trombocitop&#233;nica idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; segunda indicaci&#243;n en frecuencia&#44; tambi&#233;n parece tener una muy buena respuesta &#40;62&#44;5&#37; de respuestas completas y 37&#44;5&#37; de parciales&#41;&#46; A pesar del escaso n&#250;mero de pacientes &#40;2 casos&#41;&#44; tambi&#233;n se ha observado una buena respuesta en los casos de trombosis &#40;100&#37; de respuestas completas&#41; y en el seguimiento a largo plazo de la afectaci&#243;n valvular card&#237;aca &#40;66&#44;7&#37; de resoluciones&#41;&#46; En cambio&#44; con la evidencia actual&#44; rituximab ha demostrado escasa eficacia en los casos con SAF y deterioro cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo presenta algunas limitaciones&#44; como su car&#225;cter retrospectivo y la gran heterogeneidad de las causas de prescripci&#243;n de rituximab y las diferentes pautas de administraci&#243;n&#44; los tiempos de seguimiento y de valoraciones de la respuesta tanto cl&#237;nica como serol&#243;gica&#46; Cabe tener en cuenta tambi&#233;n el n&#250;mero reducido de pacientes que se han identificado y la imposibilidad de poder obtener todos los datos de cada caso&#44; el posible sesgo de selecci&#243;n por el que se tiende a publicar solo aquellos casos con resultados satisfactorios&#44; y la coexistencia de otros f&#225;rmacos inmunodepresores en el tratamiento&#44; que hace que sea dif&#237;cil establecer el papel real de rituximab en estos enfermos&#46; Adem&#225;s&#44; todos los art&#237;culos revisados&#44; excepto uno&#44; son casos aislados o series de casos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a multifactorial de la trombosis en los pacientes con AAF y el conocimiento parcial de los mecanismos por los que estos inducen la trombosis y dem&#225;s manifestaciones cl&#237;nicas son las principales barreras para el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos para el SAF&#46; No obstante&#44; es posible que el enfoque terap&#233;utico antitromb&#243;tico pueda ser sustituido en el futuro por un enfoque inmunomodulador m&#225;s centrado en los mecanismos patog&#233;nicos&#44; y no en el efecto de los AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas las limitaciones mencionadas anteriormente&#44; los datos obtenidos en este trabajo evidencian un posible beneficio potencial de rituximab en el tratamiento de alguna de las manifestaciones cl&#237;nicas del SAF primario&#44; como la trombocitopenia y la afectaci&#243;n cut&#225;nea&#46; Queda por ver la asociaci&#243;n entre los cambios cl&#237;nicos y las variaciones en los t&#237;tulos de AAF&#46; En este sentido&#44; son necesarios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para poder establecer el verdadero papel de rituximab en el tratamiento del SAF primario&#46; Dadas las dificultades para llevar a cabo un estudio de este tipo&#44; hay que alentar a los cl&#237;nicos a comunicar su experiencia en este campo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;V&#47;M&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;15 &#40;35&#44;5&#47;62&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico previo de SAF primario</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;83&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones cl&#237;nicas previas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trombosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 &#40;70&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Morbilidad obst&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;29&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Indicaciones del uso de rituximab</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 &#40;41&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 &#40;33&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n valvular card&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trombosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia hemol&#237;tica grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;4&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;4&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Datos de laboratorio</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticoagulante l&#250;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#47;11 &#40;72&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AAC IgG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;12 &#40;75&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AAC IgM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#47;10 &#40;50&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-&#946;2GPI IgG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#47;5 &#40;80&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-&#946;2GPI IgM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#47;5 &#40;80&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&#44; alteraci&#243;n cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;lceras cut&#225;neas &#40;vasculitis liveloide&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;lceras cut&#225;neas &#40;pioderma gangrenoso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&#44; valvulopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valvulopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;lceras cut&#225;neas &#40;pioderma gangrenoso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;lceras cut&#225;neas &#40;pioderma gangrenoso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valvulopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Camacho-Lovillo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Necrosis cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scheiman Elazary et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemorragia alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sciascia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tsagalis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; livedo reticularis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adamson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Accidente isqu&#233;mico transitorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#252;ckert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&#44; anemia hemol&#237;tica&#44; afectaci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chalam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombosis &#40;senos venosos cerebrales&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ames et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trappe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&#44; afectaci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erdozain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anemia hemol&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso descrito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">356&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor y referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pauta de rituximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamientos previos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento concomitante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HCQ&#44; AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ASA&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HCQ&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; TPO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HCQ&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HCQ&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HCQ&#44; AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erkan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Camacho-Lovillo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; CFM&#44; HBPM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; HBPM&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scheiman Elazary et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; AZA&#44; IGIV&#44; CFM&#44; RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sciascia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tsagalis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS&#44; HBPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adamson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenales &#40;&#215;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AZA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#252;ckert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chalam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ames et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; AZA&#44; IGIV&#44; CsA&#44; VIN&#44; CFM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HBPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; RP&#44; IGIV&#44; CFM&#44; VIN&#44; AZA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; VIN&#44; IGIV&#44; CFM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trappe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HBPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erdozain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; TAC&#44; WAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso descrito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales &#40;&#215;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#44; AZA&#44; IGIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ACE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor y referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Titulaci&#243;n inicial de AAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Titulaci&#243;n final de AAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Camacho-Lovillo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC&#44; anti-&#946;GPI &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC&#44; anti-&#946;GPI &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scheiman Elazary et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC&#44; anti-&#946;GPI &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC &#8593;&#44; anti-&#946;GPI &#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sciascia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG&#44; anti-&#946;GPI IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG&#44; anti-&#946;GPI IgG &#8595;&#44; AAC IgM&#44; anti-&#946;GPI IgM &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tsagalis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgG IgM &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgG&#44; IgM &#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adamson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#252;ckert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL &#40;&#8722;&#41;&#44; anti-&#946;GPI &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-&#946;GPI IgG&#44; IgM &#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chalam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ames et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG IgM &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgG&#44; IgM &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rubenstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgG &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trappe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC&#44; anti-&#946;GPI &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAC IgM &#40;&#8722;&#41;&#44; AAC IgG&#44; anti-&#946;GPI IgG&#44; IgM &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erdozain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL&#44; AAC IgM &#40;&#43;&#41;&#44; AAC IgM &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso descrito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL &#40;&#43;&#41;&#44; AAC IgG IgM &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AL &#40;&#8722;&#41;&#44; AAC &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 00257753
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