Original
Porfiria aguda intermitente: seguimiento a largo término de 35 pacientes
Acute intermittent porphyria: Long-term follow up of 35 patients
Carmen Herreroa,b, Celia Badenasa,c, Paula Aguileraa,b, Jordi To-Figuerasa,c,
Autor para correspondencia
a Unidad de Porfirias, Grupo de Enfermedades Minoritarias del Adulto, Hospital Clinic, Barcelona, España
b Servei de Dermatologia, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universitat de Barcelona, Barcelona, España
c Servei de Bioquímica i Genètica Molecular, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universitat de Barcelona, Barcelona, España
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Concentración de PBG y ALA expresada en mmol/mol de creatinina.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad causada por un defecto en la enzima porfobilinógeno deaminasa (PBGD; también denominada hidroximetilbilano sintetasa, EC 2.5.1.61), que cataliza la tercera etapa de síntesis del hemo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El déficit enzimático es consecuencia de la existencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PBGD</span> situado en la región cromosómica 11q24.1 y que consta de 15 exones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia clínica baja, aunque hasta el momento esta no ha podido ser estimada con exactitud.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia anual de nuevos casos en la mayoría de los países de Europa ha sido calculada en 0,13 por millón de habitantes, excepto en Suecia, que presenta una incidencia más alta por efectos fundadores y de migración genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Las personas portadoras del defecto genético tienen riesgo potencial de presentar ataques agudos neuroviscerales de alta gravedad. Ello es mucho más frecuente en mujeres que en varones, y nunca sucede antes de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PAI en su modo activo se presenta en forma de una disfunción aguda del sistema nervioso central (SNC), autónomo y periférico (SNP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los pacientes acuden a Urgencias con crisis de dolor abdominal, taquicardia, hipertensión, convulsiones, alteraciones psiquiátricas e hiponatremia. La afectación del SNP puede inducir neuropatía motora, que puede ocasionar tetraparesia e incluso parálisis respiratoria. El cuadro clínico está asociado a una brusca sobreproducción hepática de precursores del hemo, porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-amilolevulínico (ALA) tras inducción del gen ALA sintetasa 1 <span class="elsevierStyleItalic">(ALAS1)</span>. De acuerdo con la explicación fisiopatológica más plausible, la exportación hepática de ALA y la consiguiente toxicidad celular serían la causa de la crisis neurológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición del ataque agudo resulta de la concomitancia del defecto genético/enzimático subyacente y factores precipitantes hormonales o de otro tipo (dieta hipocalórica, estrés, administración de fármacos, infecciones, etc.) que pueden inducir la expresión del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La inducción brusca de la primera parte de la vía metabólica, unida a la subactividad de la PBGD hepática, conlleva la acumulación de PBG y ALA. El gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> está, en parte, controlado por un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">feed-back</span> negativo por parte del hemo, último producto de la vía metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En caso de ataque agudo, la administración intravenosa de hemina (hemina humana estabilizada con arginina, Normosang<span class="elsevierStyleSup">®</span>), que restaura la reserva hepática de hemo y reduce la inducción de <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span>, es una medida de alta eficacia terapéutica que permite resolver en la mayoría de los casos las crisis neuroviscerales, aunque no permite una remisión bioquímica completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La administración de glucosa también tiene un efecto (aunque menos eficaz) inhibidor de <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una minoría de pacientes con PAI presenta ataques recurrentes que obligan a la administración repetida de hemo durante largos períodos de tiempo. En algunos casos recurrentes de alta gravedad se ha recurrido al trasplante hepático. En estos casos el trasplante ha curado la enfermedad, demostrándose así el origen hepático de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio que presentamos es el resumen de la experiencia (expandida durante varias décadas) en el diagnóstico, tratamiento e investigación de la PAI en la Unidad de Porfirias (Servicio de Dermatología y Centro de Diagnóstico Biomédico) del Hospital Clínic de Barcelona. Presentamos todos los casos tratados en esta unidad entre 1993-2013, y describimos sus características clínicas y bioquímicas. Hacemos una estimación de la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio, enumeramos los factores desencadenantes y tipificamos la evolución de los casos recurrentes.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y método</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogen los datos demográficos, clínicos y bioquímicos de todos los pacientes con PAI y familiares atendidos consecutivamente en la Unidad de Porfirias del Hospital Clínic de Barcelona entre los años 1993-2013. Durante este período se han atendido 35 pacientes y estudiado 94 familiares.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de PAI en los pacientes se ha realizado siguiendo los criterios consensuados por la <span class="elsevierStyleItalic">European Porphyria Initiative</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Estos criterios incluyen: cuadro clínico característico, aumento significativo de PBG, ALA y porfirinas en orina, pico de emisión de fluorescencia en plasma, cromatografía líquida de alta eficacia de porfirinas e isómeros en heces, disminución de actividad de la enzima PBGD en hematíes y, finalmente, confirmación mediante detección de mutación en el gen de la PBGD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los familiares clínicamente asintomáticos el criterio de clasificación fue la presencia de mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PBGD</span> y actividad baja de la enzima PBGD en sangre.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante 20 años de observación, y actuando como unidad de referencia de porfirias para la población de Cataluña (se ha pasado de 6,0 a 7,5 millones de habitantes durante este período de tiempo), se identificaron 35 nuevos pacientes con PAI. Ello supondría como cálculo tentativo (y tomando como referencia una población media de 7 millones de habitantes) una incidencia media de nuevos casos de 0,25/millón de habitantes-año.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de la enfermedad se mostró en esta serie altamente dependiente del sexo (33 mujeres frente a 2 varones).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 35 pacientes presentaron sintomatología clínica iniciada en forma de dolor abdominal, náuseas, vómitos y paresia intestinal, todo ello acompañado de hiponatremia y de otros signos vegetativos, como taquicardia y aumento de la presión arterial, y emisión de orinas oscuras (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 26 de ellos la sintomatología clínica quedó reducida a estas alteraciones de tipo neurovegetativo. Sin embargo, 9 casos presentaron además alteración del SNP en forma de polineuropatía ascendente, con tetraparesia, junto con ansiedad, insomnio y agitación psicomotriz. En 5 de estos últimos casos se presentó también afección del SNC en forma de convulsiones, estado confusional y alucinaciones. Es de destacar que los 9 casos que desarrollaron esta grave afección neurológica habían presentado un retraso en el diagnóstico de porfiria de meses o incluso años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, siendo eventualmente tratados durante ese tiempo con fármacos porfirinogénicos, como metamizol o hidantoínas, que podrían haber agravado el cuadro.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores desencadenantes de la primera crisis aguda de porfiria se reflejan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Destacamos la elevada participación del estrés en el desarrollo de las crisis y que en un 60% de los casos existe la coincidencia de 2 o 3 factores responsables.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos se instauró tratamiento con hemina (Normosang<span class="elsevierStyleSup">®</span>), a dosis de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg en infusión intravenosa durante 3 días. Este tratamiento permitió detener la evolución del cuadro clínico en todos los pacientes. Sin embargo, en aquellos casos en que había polineuropatía persistieron secuelas. Estas mejoraron progresivamente con la ayuda de intensa rehabilitación, persistiendo, sin embargo, grados variables de neuropatía periférica y déficit muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento a largo término ha permitido clasificar a los pacientes en 2 grupos: A, pacientes con síntomas clínicos que han tenido uno o varios ataques en un período de 2 años y posteriormente han permanecido asintomáticos o han tenido solo alguna crisis puntual claramente relacionada con un factor desencadenante, y B, pacientes con síntomas clínicos recurrentes que han requerido administración de hemina de forma periódica.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características generales de estos pacientes se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Veintisiete pacientes correspondían al grupo A, 24 de ellos presentaron una o más crisis en un período limitado de 2 años y remisión posterior, y 3 presentaron una o varias crisis posteriores a este período inicial, que fueron resueltas con administración puntual de hemina. Ocho pacientes fueron clasificados en el grupo B por presentar crisis agudas recurrentes que precisaron administración quincenal o mensual de hemina durante largos períodos de tiempo.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 8 pacientes correspondientes al grupo B han presentado, de forma repetida, cuadros de dolor abdominal, insomnio y agitación. Ante el riesgo de desarrollo del cuadro neurológico grave han sido tratados con hemina tras el inicio de los síntomas, con mejoría subjetiva rápida. En la mayoría de estas crisis repetidas no se ha constatado taquicardia ni hiponatremia, aunque la instauración precoz del tratamiento puede haber evitado su aparición. En todos los casos, la aparición de los síntomas ha estado relacionada con situaciones de estrés y ansiedad. En 5 de ellos el cuadro se ha asociado, además, al seguimiento de dietas hipocalóricas y otros trastornos de la alimentación.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seis de los 8 pacientes con crisis repetidas (grupo B) presentaron afectación neurológica grave en la primera crisis, mientras que la afección neurológica solo se desarrolló en 3 de los 27 pacientes con crisis esporádicas (grupo A).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminación urinaria de los precursores del hemo (PBG y ALA) se ha encontrado altamente incrementada durante las crisis agudas y permanece elevada por encima de los valores normales en todos los casos, pero con marcadas diferencias. En la mayoría de los pacientes del grupo A la concentración urinaria de PBG y ALA ha ido disminuyendo progresivamente con el paso de los años (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), aunque se presentan notables diferencias e irregularidades en la velocidad de este descenso. Sin embargo, en todos los pacientes del grupo B la eliminación urinaria de PBG y ALA se mantiene elevada con el tiempo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), sin que la administración continuada de hemina induzca un descenso gradual. En relación con la administración del fármaco, en los pacientes del grupo B se ha comprobado que los valores urinarios de PBG y ALA disminuyen claramente a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administración de hemina, pero estos valores ascienden de nuevo, alcanzando los valores iniciales a los 15 días del tratamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los pacientes del grupo B, en el año 2010, tras 8 años de tratamiento mensual con hemina, aceptó finalizar este tratamiento, tras consenso facultativo y bajo estricta vigilancia médica. El cuadro de dolor abdominal fue solventado mediante la administración de sobrecarga de glucosa por vía oral. Desde entonces hasta el momento actual (2014) no ha vuelto a presentar nuevas crisis. Desde el momento en que se suspendió la administración de hemina se ha comprobado una disminución progresiva de la eliminación de PBG y ALA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Los 7 pacientes restantes del grupo B no han aceptado la suspensión del tratamiento periódico con hemina por temor a la aparición de una grave crisis neurológica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado 94 familiares de las 35 familias y se han identificado 44 portadores asintomáticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En todos ellos se ha demostrado la disminución de la actividad de PBGD en hematíes y la presencia de la mutación genética propia de la familia. Sin embargo, el estudio de la eliminación urinaria de PBG y ALA ha permitido distinguir 2 grupos: P1, con precursores del hemo en orina discretamente elevados (PBG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1mmol/mol de creatinina, ALA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5), y P2, PBG y ALA en orina estrictamente normales. La mayoría de los portadores (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31, 70,5%) corresponden al grupo P2, es decir, no presentan anomalías bioquímicas, por lo que el estudio de estos precursores en orina sin análisis genético o enzimático no hubiera permitido detectar su condición de portador.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de la PBGD en hematíes se encuentra disminuida (aproximadamente un 50% del valor normal) en todos los pacientes y en los portadores asintomáticos, sin que se aprecien diferencias significativas entre los diversos grupos (A, B, P1 y P2).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los pacientes y portadores se detectó mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PBGD</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Estas mutaciones se clasificaron en 2 grupos: A, mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> por cambio de aminoácido y, en consecuencia, previsible actividad residual de la proteína mutante, y B, mutación <span class="elsevierStyleItalic">no-missense</span>, que incluye deleciones, <span class="elsevierStyleItalic">stop-codon</span>, defectos de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> y, en consecuencia, no previsible actividad residual (mutación nula). En el conjunto de pacientes (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35) se encontraron 21 mutaciones nulas (60%) y 14 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (40%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes del grupo B (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8) se detectó una alta proporción de mutaciones nulas (6 pacientes, 75%) en comparación con <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (2 pacientes, 25%). Sin embargo, en el grupo A (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27) se encontraron 15 mutaciones nulas (55%) frente a 12 <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (45%).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los familiares (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44), se encontraron 19 portadores de mutaciones nulas (43%) frente a 24 (54%) con mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>. En el grupo de portadores con anomalías bioquímicas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13) se encontraron 7 portadores de mutaciones nulas (54%) frente a 6 (46%) <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>. Finalmente, en el grupo de portadores sin anomalías bioquímicas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31) se detectaron 12 (39%) mutaciones nulas frente a 19 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (61%).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta serie recoge todos los pacientes PAI visitados en el Hospital Clínic de Barcelona, con un área de influencia que abarca toda Cataluña, cuya población (2014) es de 7,5 millones de habitantes. La mayoría de los pacientes no fueron visitados en primera instancia en el Hospital Clínic, pues el inicio de la crisis suele ser atendido en los centros más próximos al domicilio del paciente. Sin embargo, una vez superado el período de gravedad inicial, los pacientes fueron derivados al Hospital Clínic para su definitivo diagnóstico y posterior control evolutivo. La mortalidad en esta serie fue de 0.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al actuar como centro de referencia, tenemos un indicador aproximado de incidencia de la enfermedad en nuestra área geográfica (0,25/millón habitantes-año, ligeramente superior al calculado como media en la mayoría de los países europeos, que es de 0,13/millón habitantes-año)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es posible calcular la penetrancia clínica de la enfermedad sin disponer de datos sobre la prevalencia de defecto genético en la población general. Un estudio en Francia midió la actividad de la PBGD en sangre de 3.305 donantes, y se calculó una prevalencia de 0,06%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Sin embargo, no se dispone de datos en otros países europeos.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alto número de casos latentes que se observa en nuestro estudio familiar más bien indica que la penetrancia clínica de la PAI es baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Nuestros resultados muestran un elevado número de portadores en los que el déficit enzimático y genético por sí mismo no solo no ha comportado el desarrollo de la enfermedad, sino tampoco alteraciones bioquímicas. De ello se desprende que en una mayoría de portadores la homeostasis hepática compensa el déficit PBGD sin que ello comporte obligatoriamente sobreproducción de precursores del hemo. Únicamente la concurrencia de factores precipitantes mayores puede, en consecuencia, llevar a la descompensación de la vía metabólica. Es de destacar que esta descompensación con acumulación de PBG y ALA puede ocurrir en otros tipos de porfiria (por ejemplo, en la porfiria variegata), en que no hay mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PBGD</span> y, sin embargo, nunca ha sido descrita en individuos no portadores de porfiria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra serie confirma que la enfermedad, de transmisión autosómica dominante, se desarrolla básicamente en mujeres (94,3%). Esta elevada proporción del sexo femenino confirma observaciones realizadas en otros países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. También se confirma que la enfermedad no se presenta nunca antes de la pubertad, y que existe una franja de edad crítica (el 60% de los casos de nuestra serie tenían<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 años).</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible explicación de la mayor susceptibilidad femenina a la PAI no está completamente elucidada. El hígado humano es sexualmente dimórfico por lo que respecta a la expresión de numerosos genes, incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span>. Una compleja red de factores de transcripción controla la expresión génica en el hígado, y numerosos factores transcripcionales están bajo influencia de los principales ejes hormonales, lo cual explicaría las diferencias sexuales en la susceptibilidad a la inducción de <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los factores hormonales, en nuestra serie se pone de manifiesto el papel del estrés, procedimientos quirúrgicos con administración de fármacos, dietas de adelgazamiento, infecciones o automedicación, como factores precipitantes.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El retraso diagnóstico se ha mostrado como un claro factor de riesgo para la aparición de afectación del SNP, con lo que se pone de manifiesto la necesidad de alerta y solicitud de análisis urgente de porfirinas ante la aparición, especialmente en mujeres en edad fértil, de cuadros de dolor abdominal sin causa aparente, hiponatremia o emisión de orinas oscuras.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado cómo el ayuno puede inducir el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> en el hígado a través del coactivador transcripcional PGCα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este mismo mecanismo explicaría el efecto beneficioso del tratamiento con glucosa en el ataque agudo, y también el efecto beneficioso de una dieta hipercalórica como factor protector. Similarmente, varias formas de estrés traumático, mental o psicológico pueden inducir el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> a través de la estimulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra serie muestra claramente cómo una mayoría de los pacientes con PAI puede lograr una remisión clínica duradera. El estilo de vida, con minimización del estrés, peso ponderal y una dieta correcta, parece constituir un factor de importancia mayor para determinar el curso de la remisión de la enfermedad.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminación urinaria de PBG y ALA después del ataque agudo, sin embargo, no se normaliza como en otros tipos de porfiria aguda (por ejemplo, la porfiria variegata), sino que se mantiene elevada durante largos períodos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Los mecanismos implicados en esta no remisión bioquímica son desconocidos y constituyen uno de los posibles factores que contribuyen a la recurrencia clínica. La hiperactividad sostenida del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> podría ser la causa de la sobreproducción hepática de PBG/ALA.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun así, en un número significativo de pacientes en remisión clínica, el seguimiento a largo término permite observar un descenso gradual de las concentraciones urinarias de precursores del hemo. La pendiente de este descenso es muy variable en nuestros pacientes, aunque en algunos casos ha sido más rápida que la descrita por otros autores, que han calculado una vida media urinaria del PBG de 10,6 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes recurrentes constituyen un problema mayor en el campo de la porfiria aguda. La administración periódica de hemina (por ejemplo, cada 2-3 semanas) durante largos períodos de tiempo logra evitar crisis de gravedad y, sin embargo, no induce una remisión clínica ni bioquímica. En nuestra serie no hemos podido observar en este tipo de pacientes ningún descenso gradual de los valores urinarios de PBG/ALA. El cuadro recurrente puede estar sostenido en el hígado por el efecto transitorio de la hemina sobre el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span> y por la inducción concomitante de la hemo-oxigenasa, que incrementa la degradación del hemo y hace perder rápidamente el efecto de <span class="elsevierStyleItalic">feed-back</span> negativo. Esta hipótesis se ajustaría perfectamente al efecto rebote del PBG/ALA en orina observado en nuestros pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). La insostenibilidad a largo plazo de este tratamiento, la aparición de problemas de acceso venoso, o la posible acumulación de hierro en el hígado han llevado en algunos casos al trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o al diseño de estrategias de terapia génica, cuya evaluación está en curso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la actividad PBGD en sangre periférica no es más baja en los casos recurrentes, existe la posibilidad de que este tipo de enfermos presenten una deficiencia enzimática más acusada en el hígado. Ello podría explicarse por mutaciones de tipo nulo en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PBGD</span>, que implicarían ausencia de proteína mutante, en comparación a mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>, que pueden permitir cierto grado de actividad residual. Nuestros datos no permiten confirmar esta hipótesis, ya que si bien las mutaciones nulas son más frecuentes en los pacientes del grupo recurrente (6 sobre 8), 2 pacientes con mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (R173W) presentaron ataques recurrentes. Los datos, sin embargo, sí avalarían la hipótesis de un menor riesgo de recurrencia en caso de mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de notar que un paciente de nuestra serie (varón con mutación R173W)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> pudo interrumpir un tratamiento prolongado con hemina sin reaparición del cuadro clínico agudo ni incremento del PBG/ALA en orina. Con ello se muestra la posibilidad de una salida natural a la disregulación hepática que implica la administración de hemina/inducción de hemo-oxigenasa/inducción <span class="elsevierStyleItalic">ALAS1</span>/nueva administración de hemina.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, no puede descartarse que factores asociados al estilo de vida, a la correcta nutrición, a la minimización del estrés, puedan no solo tener importancia en evitar el ataque agudo de PAI, sino también en facilitar la remisión en situaciones de recurrencia.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres557999" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamento y objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec573437" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres558000" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec573438" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y método" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack187661" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-05-12" "fechaAceptado" => "2014-06-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec573437" "palabras" => array:4 [ 0 => "Porfiria aguda intermitente" 1 => "Hemina" 2 => "Porfobilinógeno deaminasa" 3 => "Crisis neurovisceral" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec573438" "palabras" => array:4 [ 0 => "Acute intermittent porphyria" 1 => "Hemin" 2 => "Porphobilinogen deaminase" 3 => "Neurovisceral crisis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamento y objetivos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad causada por un defecto en la enzima porfobilinógeno deaminasa que cataliza la tercera etapa de síntesis del hemo. Los portadores pueden presentar ataques neuroviscerales agudos tras sobreproducción hepática de precursores del hemo.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Pacientes y método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presentan las características de todos los pacientes con PAI atendidos en el Hospital Clínic de Barcelona entre los años 1993-2013, y su seguimiento a largo plazo.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Treinta y cinco pacientes con PAI (33 mujeres y 2 varones) presentaron ataques agudos neuroviscerales. El tratamiento con hemina resolvió el cuadro agudo en todos los casos. Nueve pacientes presentaron polineuropatía y secuelas persistentes. El seguimiento permitió clasificar a los pacientes en: A, con sintomatología aguda durante 1-2 años y posterior remisión duradera (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24) o bien alguna crisis puntual (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3), y B, con ataques recurrentes que requirieron administración crónica de hemina (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8). En la mayoría de los pacientes del grupo A la concentración urinaria de precursores del hemo fue disminuyendo progresivamente, mientras que en el grupo B esta se mantuvo elevada sin descenso observable a largo término. Adicionalmente, el estudio familiar permitió identificar 44 portadores asintomáticos, la mayoría (70,5%) con valores normales de precusores del hemo en orina.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Una mayoría de pacientes con PAI de nuestra serie logró una remisión clínica duradera. Una minoría presenta ataques recurrentes, sin que el tratamiento crónico con hemina haga factible su interrupción ni induzca remisión bioquímica a largo plazo. 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AIP carriers are at risk of presenting acute neurovisceral attacks associated with overproduction of heme-precursors in the liver.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Patients and method</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report the characteristics of all AIP patients attended in the Hospital Clinic of Barcelona during the years 1993-2013 and their long-term follow-up.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Thirty-five AIP patients (33 women, 2 men) experienced acute attacks. Treatment with hemin resolved the acute neurovisceral crisis in all cases. Nine patients presented peripheral neuropathy and persistent sequelae. Long-term follow-up allowed classifying the patients into groups: A, patients with acute symptoms during 1-2 years and subsequent long-lasting clinical remission (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24) or a few sporadic crises (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3), and B, patients with recurrent attacks requiring chronic administration of hemin (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8). In a majority of the patients of group A, the urinary excretion of heme-precursors decreased gradually over time. However, the chronic hemin regime did not induce a decline of urinary heme-precursors in the patients of group B. Additionally, we identified 44 asymptomatic AIP carriers, most (70.5%) with normal values of heme-precursors in urine.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A majority of the AIP patients of our series achieved a long-lasting clinical remission. A minority (23%) presented recurrent attacks that required chronic hemin infusions without feasible interruption and without long-term biochemical remission. The type of mutation within the porphobilinogen deaminase gene and also life-style related factors may determine remission time-course.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1278 "Ancho" => 1632 "Tamanyo" => 103351 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución a largo plazo de la concentración urinaria de porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA) en un paciente del grupo A. Concentración de PBG y ALA expresada en mmol/mol de creatinina.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1208 "Ancho" => 1639 "Tamanyo" => 199383 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución a largo plazo de las concentración urinaria de de porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA) en un paciente del grupo B, en tratamiento de mantenimiento con hemina. Concentración de PBG y ALA expresada en mmol/mol de creatinina.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1076 "Ancho" => 1590 "Tamanyo" => 163196 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Oscilación a corto término de la concentración de porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA) en un paciente del grupo B tras la administración de hemina. Concentración de PBG y ALA expresada en mmol/mol de creatinina.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1424 "Ancho" => 1576 "Tamanyo" => 133211 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución a largo término de la concentración de porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA) en un paciente del grupo B, durante el período de tratamiento con hemina (1-8 años) y después de suspender este tratamiento (8-10 años). Concentración de PBG y ALA expresada en mmol/mol de creatinina.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: crisis esporádicas; B: crisis recurrentes; PBGD: enzima porfobilinógeno deaminasa; P1: con incremento PBG y ALA en orina; P2: porfobilinógeno y ácido delta-amilolevulínico en orina normales; SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nervioso periférico; SNV: sistema nervioso vegetativo.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Portadores</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">N (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 (29,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 (70,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad media (extremos) en el momento del estudio, años</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">41,35 (22-76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42,7 (22-76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40 (22-58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43,4 (23-84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43 (28-61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39,8 (23-84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo femenino</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 (94,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo masculino</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (5,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="7" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad primera crisis (años)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,2 (17-46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,4 (17-39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29,8 (21-46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Entre 15-20 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 (11,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Entre 20-30 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 (51,4)% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Entre 30-40 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (34,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Entre 40-50 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (2,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="7" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afección SNV aislada</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 (74,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afección SNV, SNP y SNC</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (25,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad PBGD en hematíes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">63% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">62% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Mutaciones</span> PBGD missense<span class="elsevierStyleItalic">/nula</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14/21 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12/15 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2/6 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24/19 (1,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6/7 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19/12 (1,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-39 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-39 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-13 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-31 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-31 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-14 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab899732.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características generales del grupo de pacientes y familiares estudiados</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0135" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos expresados como n (%).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estrés y/o alteración psiquiátrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 (40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirugía con anestesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11 (31,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dieta hipocalórica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menstruación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Más de un factor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20 (57,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab899731.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Intervención quirúrgica, parto, aborto.</p>" ] 1 => array:3 [ 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