Nota clínica
Hb Burgos (α1 CD64(E13)(Asp→Asn)): una nueva variante de hemoglobina detectada durante la monitorización de pacientes con diabetes
Hb Burgos (α1 CD64(E13)(Asp→Asn)): A new hemoglobin variant detected during follow-up of diabetic patients
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También esta técnica es la que se utiliza para el control de la <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span> mediante la medida de la Hb glucosilada (HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Este hecho permite identificar variantes asintomáticas que de otra forma no podrían ser puestas de manifiesto.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos estas variantes pueden causar interferencia analítica en la medición de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, poniendo en riesgo el correcto diagnóstico y tratamiento de la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se ha caracterizado una nueva variante de Hb en 4 pacientes, que fue detectada al realizarse un control de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y método</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes, todos ellos varones de raza blanca y originarios de Navarra, Madrid y Burgos, nos fueron remitidos porque presentaron un pico anómalo durante el control de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, el cual fue llevado a cabo mediante HPLC de intercambio iónico (Tosoh G8; Tosoh Bioscience, Tokio, Japón).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificación de HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y HbF, así como el análisis de las Hb, se llevó a cabo por HPLC de intercambio iónico con el programa corto para el Variant™ II de Bio-Rad (BioRad Variant™ II β-thalassemia Short Program; Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.). Así mismo, las muestras fueron analizadas mediante electroforesis capilar zonal con el sistema de Sebia (Sebia Capillarys Flex) y utilizando los reactivos del <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> que proporciona la casa comercial (Capillarys Haemoglobin [E] kit; Sebia, Norcross, GA, EE. UU.). Las cadenas de globina fueron separadas mediante HPLC de fase reversa como previamente había sido publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos hematológicos fueron obtenidos en un contador automático hematológico (Coulter<span class="elsevierStyleSup">®</span> LH750 Analyzer; Beckman Coulter, Brea, CA, EE. UU.).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio molecular requirió la extracción automática del ADN genómico (BioRobot<span class="elsevierStyleSup">®</span> EZ1™; Qiagen GmbH, Hilden, Alemania) y su posterior cuantificación con un NanoDrop<span class="elsevierStyleSup">®</span> 1000 (Thermo Scientific, Wilmington, DE, EE. UU.).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones más frecuentes responsables de alteraciones en los genes α fueron analizadas mediante α-globin StripAssay<span class="elsevierStyleSup">®</span> (ViennaLab Diagnostic GmbH, Viena, Austria). La caracterización molecular requirió de la amplificación selectiva de los genes α y su posterior secuenciación automática en un secuenciador ABI PRISM<span class="elsevierStyleSup">®</span> 3100 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. 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Este comportamiento fue confirmado por electroforesis capilar zonal, apareciendo los picos anómalos en las zonas Z6 y Z1, respectivamente. En el estudio de las cadenas de globina por HPLC de fase reversa se eluyeron solo las cadenas ß y α globina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciación selectiva del gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1</span></span> mostró la mutación <span class="elsevierStyleUnderline">G</span>AC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">A</span>AC en el codón 64 del exón 2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A), lo que origina la sustitución del aminoácido ácido aspártico (Asp) por asparagina (Asn). Dicha variante fue denominada Hb Burgos (α<span class="elsevierStyleInf">1</span>64(E13)Asp<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asn; HBA1:c.193G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A), porque el primer paciente era originario de esta provincia. En 3 de los pacientes esta mutación fue identificada en heterocigosis, y en el cuarto, en estado homocigoto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los parámetros hematológicos, así como el genotipo de los sujetos en estudio, se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Los valores de HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> oscilaron entre 1,1 y 2,2%.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la Hb Burgos el residuo afectado es el 64 de la cadena α<span class="elsevierStyleInf">1</span> de globina, el cual se encuentra en la superficie externa de la molécula (hélice E13), facilitando su separación mediante técnicas electroforéticas y cromatográficas, ya que el cambio del aminoácido Asp por Asn hace que la molécula sea más catódica que la HbA. Este cambio no implica ninguna alteración funcional en la Hb, de modo que desde el punto de vista clínico es asintomática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Como consecuencia de ello, los parámetros hematológicos no se ven afectados; prueba de ello es su detección casual y tardía: la mayoría de los pacientes se encuentran en la séptima década de la vida. Tampoco se ha visto afectada la cuantificación de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, no interfiriendo en el control de la glucosa.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de Hb Burgos en estado heterocigoto, por tratarse de una variante de cadena α, debería ser aproximadamente del 25%. Sin embargo, tanto por HPLC de intercambio iónico como por electroforesis capilar, es algo inferior (13-17%), lo que podría ser explicado por la menor tasa de expresión del gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1</span></span> frente al gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. De hecho, en el gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span> existe la HbG-Waimanalo (α<span class="elsevierStyleInf">2</span>64(E13)Asp<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asn; HBA2:c.193G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A), la cual presenta la misma mutación y, sin embargo, el porcentaje de Hb anómala, en estado heterocigoto, oscila entre el 17 y el 22%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de homocigosis, y debido a que por HPLC de intercambio iónico se separa en la ventana de la HbS, puede haber confusión. No obstante, por electroforesis capilar zonal la HbS aparece en Z5, mientras que la Hb Burgos se separa en Z6. También puede confundir el porcentaje (34,3%); sin embargo, la HPLC de fase reversa ayuda a comprobar que no se trata de una variante de cadena β, sino de cadena α, ya que solamente eluyen cadenas β y α globina, aunque por su condición de homocigosidad se deberían esperar mayores niveles (40-50%). Esto corroboraría que el gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1</span></span> se expresa menos que el gen <span class="elsevierStyleItalic">α</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de una variante de cadena α hace que se conforme su correspondiente HbX<span class="elsevierStyleInf">2</span> (α<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">X</span>δ<span class="elsevierStyleInf">2</span>), influyendo en que el porcentaje de HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> se vea disminuido. En algunos casos esta nueva variante puede separarse, como ocurre en la HbG-Philadelphia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En el caso de la Hb Burgos, tanto por HPLC de intercambio iónico (pico adyacente a la Hb Burgos) como por electroforesis capilar zonal (Z1) puede observarse la Hb Burgos<span class="elsevierStyleInf">2</span>, así como los valores disminuidos de la HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span>, los cuales van desde el 1,1 hasta el 2,2%. De este modo, cuanto menor sea la síntesis de cadena α, menor será el porcentaje de HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span>, lo cual justifica el 1,1% que presenta el caso homocigoto de Hb Burgos.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha visto que la HPLC de intercambio iónico es la mejor técnica para la cuantificación de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, y dado que es la técnica <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> para la separación de Hb, la identificación de nuevas variantes, así como de las ya conocidas, se ha visto incrementada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Un estudio llevado a cabo en el año 2009 en el Hospital Clínico San Carlos sobre la población diabética mostró una incidencia de variantes de Hb del 2‰. Esto ha hecho que se deban examinar los cromatogramas para detectar posibles interferencias a la hora de cuantificar los valores de glucemia, las cuales pueden impedir la detección de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, como con la Hb Porto Alegre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, infravalorarla, como la Hb Sevilla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, HbD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, Hb Las Palmas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, HbN-Baltimore<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y Hb Jerez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, o incluso sobrestimar el porcentaje de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>, lo que se traduce en tratamientos erróneos, con los inconvenientes que todo ello conlleva. No obstante, puesto que existen más de 1.000 variantes de Hb distintas y muchas de ellas son raras, es necesario mantenerse vigilante a la hora de medir la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres390738" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Fundamento y objetivo" 2 => "Pacientes y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec368867" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres390739" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Background and objective" 2 => "Patients and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusion" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec368868" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y método" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-02-17" "fechaAceptado" => "2014-07-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec368867" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hemoglobinopatía estructural" 1 => "Hemoglobina glucosilada" 2 => "Secuenciación" 3 => "Diabetes mellitus" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec368868" "palabras" => array:4 [ 0 => "Structural hemoglobinopathy" 1 => "Glycated hemoglobin" 2 => "Sequencing" 3 => "Diabetes mellitus" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamento y objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El control de la diabetes mellitus se realiza mediante la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>) por cromatografía líquida de alta resolución. Algunas variantes estructurales de la hemoglobina (Hb) son conocidas por causar interferencia analítica en la medición de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Pacientes y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En este estudio se ha caracterizado una nueva variante de Hb en 4 pacientes, que se detectó al realizarse un control de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La secuenciación selectiva del gen <span class="elsevierStyleItalic">α1</span> mostró una mutación responsable del cambio de ácido aspártico (Asp) por asparagina (Asn) en el codón 64. El cambio de Asp por Asn no produce ninguna alteración funcional de la Hb y se comporta como una hemoglobinopatía silente.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las variantes estructurales de la Hb se pueden detectar durante la medición de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y pueden alterar sus valores. Estos casos, aunque poco frecuentes, requieren examinar a fondo los cromatogramas para detectar posibles interferencias.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Background and objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The glycated hemoglobin (HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>) test by high performance liquid chromatography is a useful tool for the follow-up of diabetes mellitus patients. Some structural hemoglobin (Hb) variants are known to cause interference in the analytical measurement of HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Patients and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In this study, it has been characterized a new Hb variant in 4 patients during their regular control of HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Selective <span class="elsevierStyleItalic">α1</span> gene sequencing showed a mutation GAC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AAC at codon 64 within exon 2. This produces a change of aspartic acid (Asp) by asparagine (Asn) that does not produce any functional alteration so the resultant molecule behaves as a silent hemoglobinopathy.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The structural Hb variants can be detected during the analysis of HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> and may alter its values. Though rare, this occurrence signals the need to being aware when measuring HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2344 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 242332 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) <span class="elsevierStyleItalic">HPLC de Hb glucosiladas:</span> la Hb Burgos se separa por HPLC de Hb glucosiladas y es más lenta que la HbA y la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>. Por este método se obtuvo un porcentaje de la variante del 17,1%. B) <span class="elsevierStyleItalic">Electroforesis capilar de Hb:</span> la Hb Burgos se separa por electroforesis y migra entre medias de la HbA y la HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Por este método se obtuvo un porcentaje de la variante del 18%. C) <span class="elsevierStyleItalic">HPLC de Hb:</span> la Hb Burgos es una variante más lenta que la Hb normal y corre a la altura de la HbS. Se obtuvo un porcentaje de entre el 13 y el 17% de esta variante para los casos heterocigotos, y del 34,3% para el caso homocigoto. D) <span class="elsevierStyleItalic">HPLC de cadenas:</span> la Hb Burgos es una variante de cadena α, pero no se separa por HPLC de cadenas puesto que tiene la misma movilidad que la cadena α normal.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hb: hemoglobina; HPLC: <span class="elsevierStyleItalic">high performance liquid chromatography</span> («cromatografía líquida de alta resolución»).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2341 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 302436 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Secuenciación directa: Hb Burgos (α<span class="elsevierStyleInf">1</span> 64(E13) Asp→Asn): GAC→AAC en estado heterocigoto. B) Secuenciación directa: Hb Burgos (α<span class="elsevierStyleInf">1</span> 64(E13) Asp→Asn): GAC→AAC en estado homocigoto.</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hb: hemoglobina</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">B: Burgos; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; V: varón; VCM: volumen corpuscular medio.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Hb (g/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">VCM (fl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">HCM (pg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">HbF (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">HbX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Genotipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">αα<span class="elsevierStyleSup">B</span>/αα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">αα<span class="elsevierStyleSup">B</span>/αα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">αα<span class="elsevierStyleSup">B</span>/αα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n 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