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Carta científica
Neoplasias mieloproliferativas crónicas con cromosoma Filadelfia negativo y neoplasias linfoides concurrentes
Concurrent lymphoid and Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms
Jose Miguel Torregrosa, Gloria Soler, Shirley Cancio, Francisca Ferrer-Marin
Autor para correspondencia
fferrermarin@gmail.com

Autor para correspondencia.
Unidad de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria, Murcia, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres estudios han mostrado que los pacientes con neoplasias mieloproliferativas cr&#243;nicas &#40;NMPc&#41; tienen entre 2&#44;8 y 3&#44;4 veces m&#225;s riesgo de padecer una neoplasia linfoproliferativa &#40;NLP&#41; que la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos&#44; el diagn&#243;stico de la NLP es posterior al de la NMPc&#44; y en menos del 10&#37; de los casos es sincr&#243;nico o previo al desarrollo de la enfermedad mieloide&#44; posiblemente por la mayor agresividad de las neoplasias linfoides&#44; de manera que estos pacientes fallecer&#237;an antes de desarrollar una NMPc&#46; Las bases moleculares que subyacen a esta asociaci&#243;n no se conocen bien&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; adem&#225;s de <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span>&#44; se han identificado en los pacientes con NMPc un n&#250;mero creciente de mutaciones en otros genes&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A&#44; TET2&#44; ASXL1&#44; NRAS&#47;KRAS&#44; TP53&#44; AML1&#47;RUNX1&#44; CBL&#44; CALR</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Defectos en algunos de estos genes se han identificado tambi&#233;n en pacientes con neoplasias linfoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7</span></a>&#46; De hecho&#44; recientes estudios demuestran que alteraciones epigen&#233;ticas pueden tener un papel en la linfog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se evalu&#243; la prevalencia y el momento de aparici&#243;n de NLP en los pacientes diagnosticados de NMPc &#40;seg&#250;n criterios de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud en el momento de la presentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#41; recogidos en nuestra base de datos entre 2000-2013&#46; En pacientes con ambas enfermedades se investig&#243; si mutaciones en genes asociados a afecci&#243;n mieloide predisponen a esta asociaci&#243;n&#46; En ADN gen&#243;mico obtenido de sangre total tras venopunci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico se analiz&#243; la presencia de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> en todos los pacientes&#59; c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span> en pacientes con sospecha de mastocitosis sist&#233;mica &#40;MS&#41; &#40;ambas por <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> &#91;PCR&#44; &#171;reacci&#243;n en cadena de la polimerasa&#187;&#93; cuantitativa en tiempo real&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> en los pacientes negativos para <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span> &#40;mediante an&#225;lisis de fragmentos de PCR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y en pacientes con ambas neoplasias &#40;NMPc y NLP&#41;&#44; un panel seleccionado de genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CBL</span> &#91;exones 8 y 9&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ASXL1</span> &#91;ex&#243;n 12&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS&#47;KRAS</span> &#91;exones 1 y 2&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IDH1&#47;2</span> &#91;ex&#243;n 4&#93; y la regi&#243;n codificante completa de <span class="elsevierStyleItalic">RUNX1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TET2</span>&#41; mediante secuenciaci&#243;n tipo Sanger&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serie global incluy&#243; 216 pacientes &#40;122 casos de trombocitemia esencial &#91;TE&#93;&#44; 50 de policitemia vera &#91;PV&#93;&#44; 38 de mielofibrosis y 6 de MS&#41;&#44; con una edad mediana en el momento del diagn&#243;stico de 49 a&#241;os &#40;RIC 22-92&#41; y una mediana de seguimiento de 82 meses &#40;RIC 42-132&#41;&#46; De entre los 216 pacientes con NMPc incluidos&#44; 4 &#40;1&#44;85&#37;&#41; presentaban una NLP concurrente&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y biol&#243;gicas de estos 4 pacientes se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Las neoplasias linfoides identificadas fueron 2 leucemias linf&#225;ticas cr&#243;nicas &#40;LLC&#44; casos 1 y 2&#41;&#44; un linfoma no Hodgkin centrofolicular cut&#225;neo primario &#40;caso 3&#41; y una leucemia de linfocitos grandes granulares-T &#40;LLG-T&#41; &#40;caso 4&#41;&#46; A diferencia de otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; en la nuestra&#44; el diagn&#243;stico de la NLP fue anterior &#40;caso 3&#41;&#44; o sincr&#243;nico al de la NMPc &#40;resto de casos&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Un paciente &#40;caso 3&#41; requiri&#243; tratamiento espec&#237;fico para la neoplasia linfoide &#40;quimioterapia R-CHOP m&#225;s radioterapia local&#41;&#44; mientras que el resto contin&#250;a en abstenci&#243;n terap&#233;utica respecto a esta enfermedad&#46; En relaci&#243;n con el estado mutacional&#44; de los 3 pacientes con NMPc con cromosoma Filadelfia negativo &#171;cl&#225;sicas&#187; &#40;1 PV y 2 TE&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span> estaba mutado en 2 de ellos&#46; En el tercer paciente&#44; negativo para <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span>&#44; tampoco se encontraron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> &#40;caso 1&#41;&#46; El paciente con MS present&#243; mutaci&#243;n en c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span>&#46; Sin embargo&#44; ninguno de los 4 pacientes con NMPc y NLP concurrentes present&#243; mutaciones en el panel de genes seleccionados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CBL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ASXL1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IDH1&#47;2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RUNX1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TET2</span>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de NMPc con NLP es un suceso infrecuente&#58; incidencia &#8764;1-1&#44;34&#37;<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46; De acuerdo con la literatura m&#233;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; en nuestra serie&#44; la incidencia de esta asociaci&#243;n es mayor en varones&#44; y la LLC es la NLP m&#225;s frecuentemente asociada&#46; Describimos aqu&#237; el segundo caso comunicado hasta la fecha de asociaci&#243;n entre una NMPc y una LLG-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y el primero en el que la asociaci&#243;n es con un linfoma cut&#225;neo primario&#46; Este &#250;ltimo paciente desarroll&#243; tambi&#233;n&#44; mientras estaba bajo tratamiento citorreductor con hidroxiurea&#44; una neoplasia prost&#225;tica y otra de colon&#46; Aunque se ha especulado que la hidroxiurea puede inducir mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; uno de los genes m&#225;s frecuentemente mutados en c&#225;nceres humanos&#44; no se encontraron mutaciones en este gen&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro episodio de inter&#233;s en nuestra serie es la asociaci&#243;n de una MS con una LLC-B&#46; Las MS asociadas a enfermedad hematol&#243;gica clonal de linaje diferente al mastocito representan el 30&#37; de las MS&#44; pero se suelen asociar a neoplasias mieloides&#44; predominantemente leucemias mielomonoc&#237;ticas cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; siendo la asociaci&#243;n con neoplasias linfoides&#44; como es nuestro caso&#44; inusual&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; estudios previos han intentado abordar la cuesti&#243;n de si existe una predisposici&#243;n gen&#233;tica a padecer ambas enfermedades hematol&#243;gicas &#40;NMPc-NLP&#41;&#44; con resultados poco clarificadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; En nuestro estudio&#44; no se han detectado mutaciones adicionales a las ya conocidas <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span> y c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>D<span class="elsevierStyleSup">816V</span>&#46; El peque&#241;o tama&#241;o de nuestra serie&#44; junto con la baja frecuencia de estas mutaciones en NMPc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; es la principal limitaci&#243;n de este estudio&#46; A pesar de estos resultados&#44; no podemos excluir que genes diferentes a los seleccionados &#40;como <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A&#44; SF3B1&#44; NOTCH</span>&#41;&#44; o nuevos a&#250;n por descubrir&#44; pudieran favorecer la predisposici&#243;n gen&#233;tica a padecer ambas neoplasias hematol&#243;gicas&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">NMPc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad al diagn&#243;stico</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">NLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Citogen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Neoplasias s&#243;lidas acompa&#241;antes &#40;estadio&#44; tratamiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMPc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LLC-B &#40;Rai-Binet 0-A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> no mutado&#46; <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> no mutado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LLC-B &#40;Rai-Binet 0-A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trisom&#237;a 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LNH folicular cut&#225;neo primario &#40;grado 3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> mutado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neoplasia de pr&#243;stata &#40;<span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; RT local&#41;&#46; Adenocarcinoma de recto &#40;B Coller&#44; cirug&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucemia de linfocitos grandes granulares T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> mutado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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