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Estatinas y autoinmunidad
Statins and autoimmunity
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id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Miopatía necrosante inmunomediada. a) Hematoxilina-eosina. b) Tricrómico de Gomori. c) Tinción inmunohistoquímica con complejo mayor de histocompatibilidad tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>. d) Control negativo (cortesía del profesor J.M. Grau Junyent, Unitat de Recerca Muscular, IDIBAPS, Hospital Clinic, Barcelona, España).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR), más comúnmente conocidos como estatinas, son los fármacos más utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia y en la prevención, tanto primaria como secundaria, de enfermedades cardiovasculares y asociadas a aterosclerosis. Se estima que alrededor de 50 millones de personas reciben tratamiento con estatinas en el mundo, y podrían ser muchos más en caso de aprobarse las nuevas guías terapéuticas propuestas por algunos organismos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, estos fármacos suelen presentar buena tolerancia. Además, en ensayos experimentales, tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, se han encontrado otros efectos biológicos asociados a las estatinas que no están necesariamente relacionados con la reducción del colesterol plasmático, conocidos como efectos pleiotrópicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, y que se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. El alcance de estos efectos es de tal interés y diversidad que explica, al menos en parte, algunas de las acciones beneficiosas de las estatinas, especialmente en relación con un posible efecto antiinflamatorio, inmunomodulador, o incluso antitrombótico, así como de potencial utilidad frente a algunas enfermedades crónicas, como la osteoporosis, o las demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos no esperados de las estatinas se incluyen las consecuencias inmunomoduladoras, objeto de esta revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Estos fármacos parecen desempeñar un rol terapéutico coadyuvante en algunas enfermedades autoinmunitarias debido no solo a su posible carácter antiinflamatorio e inmunomodulador, sino también a su capacidad de minimizar el potencial aterogénico tanto de la propia enfermedad como de los fármacos utilizados para su tratamiento, entre los que se encuentran los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>. Se postula que la capacidad de las estatinas para inhibir la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (HLA) de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en las células presentadoras de antígeno puede provocar una disminución de la activación de linfocitos Th1 y la inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, el efecto inmunomodulador de estos fármacos puede depender en parte de la disminución de la respuesta inflamatoria Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o de su capacidad para activar PPAR (del inglés, <span class="elsevierStyleItalic">peroxisome proliferator activated receptor</span>) que interfieren con la vía de activación NF-kB inhibiendo la expresión de diferentes citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por otra parte, y a pesar de ser fármacos en general bien tolerados y con un perfil favorable de seguridad, algunos pacientes presentan ciertas alteraciones inmunológicas que pueden transformarse luego en expresión clínica no deseable. Estudios recientes han mostrado que pueden desencadenar <span class="elsevierStyleItalic">(trigger)</span> fenómenos autoinmunitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Han sido descritos como posibles inductores de diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, dermatomiositis (DM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>, hepatitis autoinmunitaria (HAI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, vasculitis con <span class="elsevierStyleItalic">anti-neutrophil cytoplasmic antibodies</span> (ANCA, «anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, y alteraciones del perfil inmunológico en suero, con o sin expresión clínica acompañante. El mecanismo no está claro, y probablemente no es único; una hipótesis contempla el comportamiento de estos fármacos como agentes proapoptóticos que liberarían antígenos nucleares a la circulación, o determinados cambios moleculares induciendo la producción de autoanticuerpos. El hecho de que el tratamiento inmunodepresor sistémico haya demostrado ser eficaz en algunos de los casos publicados apoya el mecanismo inmunológico. La asociación de estatinas a una miopatía en parte mediada inmunológicamente, la denominada miopatía necrosante inmunomediada (MNIM), parece definir un nuevo modelo de toxicidad, quizás extensible a otros órganos distintos del músculo.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fenómenos autoinmunitarios</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Afectación muscular</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad muscular es un efecto adverso bien conocido asociado a la administración de estatinas, que en algunos estudios alcanza el 0,4/100.000 personas-año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Sin embargo, no existe un consenso sobre su definición exacta (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). En cualquier caso, parece que la presencia de mialgias aisladas, elevaciones moderadas de la creatina fosfocinasa (CPK) o la temida y afortunadamente poco frecuente rabdomiolisis con elevación extrema de las CPK y fracaso renal parecen ser los síndromes miopáticos relacionados con la administración de estatinas, a los que hay que añadir la ya mencionada MNIM, en donde parece que el mecanismo patogénico contempla una toxicidad asociada a la presencia de trastornos autoinmunitarios, que incluye la enzima sobre la que actúa la estatina (HMGCR) como fuente antigénica.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos exactos que subyacen a la miopatía con estatinas no son bien conocidos, e incluyen la disminución del colesterol contenido en las membranas de las células musculares, el agotamiento de los isoprenoides (pirofosfato de farnesilo y pirofosfato de geranilo) o de la coenzima Q10 que favorece la disfunción mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Asimismo, algunos factores como el consumo de alcohol, el hipotiroidismo, o determinados polimorfismos genéticos pueden desempeñar un papel determinante en la toxicidad muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. A todos estos mecanismos hay que añadirles la recientemente descrita toxicidad en parte inmunomediada, cuya expresión clínica parece ser la MNIM.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Miopatía necrosante inmunomediada</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos grupos de investigadores en enfermedad muscular han descrito una nueva forma de toxicidad muscular relacionada con las estatinas, en donde el sistema inmunológico parece desempeñar un papel importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21–23</span></a>. El interés de esta entidad radica no solo en que el mecanismo patogénico implica al sistema inmunitario y puede ser un modelo a estudiar, sino que también es relevante desde un punto de vista terapéutico, ya que la retirada del fármaco en ocasiones no es suficiente para resolver el cuadro y se precisa una intervención con medicamentos inmunomoduladores sobre el componente inmunopatológico de esta toxicidad.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Needham et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> primero, en Australia, y Grable-Esposito et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> en Boston, posteriormente, identificaron una serie de pacientes que presentaban debilidad muscular, valores elevados de CPK y miopatía necrosante en ausencia de inflamación, y que tenían en común estar en tratamiento con estatinas; este cuadro clínico persistía en algunos pacientes a pesar de la retirada del fármaco, siendo en estos casos necesaria la administración de tratamiento inmunodepresor.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, investigadores del centro para miositis de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (EE. UU.) identificaron un nuevo anticuerpo frente a una molécula de 100-200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa en el suero de estos pacientes que en estudios ulteriores pudo ser identificado como la HMGCR, enzima sobre la que actúan las estatinas (anti-HMGCR)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. Este mismo grupo describió la asociación de estos anti-HMGCR a un HLA característico (DRB1*11:01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y analizó la presencia de este nuevo autoanticuerpo en una muestra poblacional de cerca de 2.000 sujetos tratados con estatinas en la comunidad, y en una cohorte de 51 afectados de hipercolesterolemia familiar grave, con o sin mialgias, encontrando que la positividad para este autoanticuerpo era prácticamente inexistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Es decir, aun siendo una entidad perfectamente reconocible, su prevalencia en la población global de sujetos que reciben estatinas es baja, estimándose en 1-2 nuevos casos por millón/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente se presenta con debilidad muscular progresiva en cinturas, que puede ser intensa y mialgias intratables, con poca o ninguna afectación sistémica. Los valores de CPK oscilan entre 950 y 45.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l y los hallazgos electrofisiológicos apoyan el diagnóstico de esta entidad que se confirma mediante la biopsia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La presencia de anticuerpos anti-HMGCR en suero y la asociación al alelo de HLA-DRB1*11:01 apoyan la naturaleza inmunomediada del proceso. Es imprescindible realizar estudios inmunohistoquímicos, ya que la presencia de necrosis muscular diseminada en ausencia de componente inflamatorio, junto con la expresión de antígenos de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del HLA en las fibras musculares necróticas y en las que no lo son, confirma el diagnóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). El reconocimiento de esta MNIM es relevante, ya que en ocasiones no basta con la retirada del fármaco, sino que se debe instaurar el correspondiente tratamiento inmunodepresor, que en la mayoría de los casos es eficaz y permite resolver el cuadro pudiendo retirarse con el tiempo. En general, los valores plasmáticos de anti-HMGCR se correlacionan con los de CPK y con la evolución clínica del cuadro, llegando a negativizarse, de ahí el interés de su determinación precoz para confirmar su positividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante los datos disponibles, se ha planteado que la exposición a estatinas aumentaría la expresión de HMGCR y que esta se acompañaría de una proteólisis aberrante de dicha molécula, con la consiguiente liberación de péptidos proteicos que, a su vez, serían presentados por las células presentadoras de antígeno vía HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii,</span> favoreciendo una respuesta inmunitaria en un contexto de exposición continuada a estatinas. La necrosis muscular inmunomediada derivada de este proceso favorecería la aparición de fibras musculares regenerativas, que es sabido que expresan HMGCR en exceso, frente a la que actuarían los anti-HMGCR, cerrando así el circulo vicioso de lesión por autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Hepatitis autoinmunitaria</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HAI, enfermedad necroinflamatoria crónica de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes, globulinas séricas elevadas e infiltración linfoplasmocitaria en el tejido hepático, puede estar desencadenada por diversos factores ambientales, entre ellos, los virus (el sarampión, la hepatitis C y el VHS) y los fármacos (minociclina, hidralazina, procainamida), en pacientes predispuestos genéticamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevación asintomáticas en suero de aminotransferasas es frecuente en pacientes tratados con estatinas, pero la toxicidad hepática grave es rara, y suele producirse a partir de un mecanismo de toxicidad directa sobre los hepatocitos. Sin embargo, se han publicado casos de HAI en relación con la exposición a las estatinas, en general, pocos meses tras su administración, si bien el tiempo de latencia puede ser mayor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">31–33</span></a>. El mecanismo de producción de esta HAI es poco conocido, pero parecen estar implicadas vías de activación inmunológica que producirían una expansión de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>, lo que evidencia la participación de las moléculas de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del sistema HLA en la presentación del antígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. De forma similar a lo descrito previamente, el fármaco parecería actuar como desencadenante <span class="elsevierStyleItalic">(trigger)</span>, generando toxicidad hepática con presencia de autoanticuerpos, y que persistiría a pesar de la retirada del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, siendo preciso, en la mayoría de los casos, administrar tratamiento inmunodepresor para resolver el proceso, escenario muy similar al propuesto en la MNIM.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Otros fenómenos autoinmunitarios asociados a estatinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la década de los 90 han aparecido publicaciones que relacionan el consumo de estatinas con la aparición de enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">11,12,35–37</span></a>, la DM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>, las vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">38–41</span></a> o la enfermedad pulmonar intersticial.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quizás la asociación entre el lupus y las estatinas es la que ha sido mejor estudiada, especulándose sobre el papel de determinados antígenos celulares liberados a la circulación mediante apoptosis y los efectos inmunomoduladores de los linfocitos T como mecanismos subyacentes a la aparición del lupus o de manifestaciones similares. Una revisión sistemática de la bibliografía médica durante el período 1966-2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y estudios epidemiológicos amplios de farmacovigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> parecen encontrar una modesta, pero evidente, asociación entre la exposición a estatinas como desencadenante de la enfermedad.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se han reportado hasta un total de 11 casos de DM en relación con la administración de estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13,15</span></a>. Los mecanismos patogénicos implicados son similares a los involucrados en pacientes con lupus. Hay que precisar que estos casos de DM no corresponden al cuadro clínico de MNIM comentado previamente, que está relacionado con la presencia de anticuerpos específicos anti-HMGCR.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculitis inducida por fármacos constituye una entidad bien conocida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">38–41</span></a>. La hipersensibilidad a ciertos medicamentos se encuentra bien documentada, y entre ellos, hidralazina y propiltiouracilo pueden inducir una vasculitis sistémica con positividad de los ANCA. La mieloperoxidasa, la elastasa y la lactoferrina son las especificidades antigénicas que más a menudo se han asociados a las vasculitis positivas para ANCA inducidas por fármacos. Se han publicado casos que evidencian una clara asociación entre el uso de estatinas y la presencia de vasculitis positiva para ANCA, con la resolución tras la retirada de estos fármacos o el uso de tratamiento inmunodepresor.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la presencia de neumonitis intersticial causada por estatinas, los casos aislados publicados que sustentan esta relación no han podido ser confirmados en algunos estudios de cohortes, por lo que su relación permanece en el terreno de la especulación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">42–45</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estatinas siguen siendo los fármacos más eficaces disponibles para el tratamiento de la dislipidemia y cumplen un papel importante en el tratamiento de la aterosclerosis y de sus complicaciones cardiovasculares. Algunos individuos, probablemente con una cierta predisposición genética, presentarán fenómenos y/o enfermedades autoinmunitarias en relación con la administración de estos fármacos, entre los que tiene un protagonismo propio la MNIM.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que, en individuos genéticamente predispuestos, las estatinas actúen como desencadenantes en algunos casos, actuando como agentes proapoptóticos, que liberan antígenos nucleares al torrente sanguíneo o provocan cambios moleculares susceptibles de inducir la producción de autoanticuerpos. Es frecuente que no baste con la retirada del fármaco, precisando tratamiento inmunodepresor para el control del trastorno autoinmunitario relacionado con las estatinas. La eficacia de este tratamiento es un argumento más a favor de la existencia de un conflicto inmunológico a este nivel.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La entidad descrita recientemente como MNIM con anticuerpos anti-HMGCR en relación con la administración de estatinas es un ejemplo de toxicidad en el que se encuentra implicado el sistema inmunológico, y podría servir de modelo explicativo de algunos fenómenos autoinmunitarios relacionados con las estatinas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe conflicto de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres569965" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec586880" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres569964" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec586881" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fenómenos autoinmunitarios" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Afectación muscular" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Miopatía necrosante inmunomediada" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Hepatitis autoinmunitaria" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Otros fenómenos autoinmunitarios asociados a estatinas" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-11-12" "fechaAceptado" => "2014-11-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec586880" "palabras" => array:4 [ 0 => "Estatinas" 1 => "Pleoitrópico" 2 => "Inmunodepresor" 3 => "Autoinmunitario" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec586881" "palabras" => array:4 [ 0 => "Statins" 1 => "Pleiotropic" 2 => "Immunosuppressive" 3 => "Autoimmunity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las estatinas son los fármacos más utilizados en la prevención tanto primaria como secundaria de enfermedades cardiovasculares y asociadas a aterosclerosis. Alrededor de 25 millones de personas están en tratamiento con estatinas en el mundo. A pesar de que son bien toleradas por la mayoría de los pacientes y de tener un perfil muy seguro, algunos pacientes presentan alteraciones, especialmente a nivel muscular. Los efectos biológicos asociados a estos fármacos son conocidos como pleiotrópicos; son de tal interés y diversidad que explican, en parte, algunas de las acciones de las estatinas, especialmente en relación con la inflamación y el sistema inmunitario. Algunos pacientes presentan ciertas alteraciones inmunológicas que puede transformarse luego en expresión clínica no deseable. Estudios recientes han mostrado que pueden desencadenar fenómenos autoinmunitarios. Han sido descritas enfermedades en las que actúan como desencadenantes, como la miopatía necrosante inmunomediada, o indirectamente en dermatomiositis o hepatitis autoinmunitaria, entre otras. Es así por lo que dado el elevado número de personas en tratamiento con estatinas, creemos que se trata de un problema clínicamente relevante y, por tanto, merecedor de estudio.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Statins are the most widely used drugs for both primary and secondary prevention of cardiovascular diseases and those associated with atherosclerosis. About 25 million people are on statin therapy in the world. Although they are well tolerated by most patients and have a safety profile, some patients have muscle level alterations. The biological effects associated with these drugs are known as pleiotropic; they are of such interest and diversity that explains, in part, some of the actions of statins, especially in relation to inflammation and the immune system. Some patients have certain immune disorders that can turn into an undesirable clinical expression. Recent studies have shown that they can trigger autoimmune phenomena. Pathologies have been described in which these agents act as triggers such as immune-mediated necrotizing myopathy or indirectly in dermatomyositis or autoimmune hepatitis, among others. Given the high number of people being treated with statins, we believe that this is a clinically relevant problem and therefore worthy of study.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Los nombres de los componentes del Grupo para estudio de Autoinmunidad y Estatinas están relacionados en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0045">anexo 1</a>.</p>" "identificador" => "fn1" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xavier Mundet-Tuduri (Unitat de Suport a la Recerca Barcelona Ciutat, IDIAP Jordi Gol, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España); Montserrat Farrús-Palou, Manuel Iglesias-Rodal, Rosa Gimbert-Rafols (Centre d’Atenció Primària El Carmel, Institut Català de la Salut, Barcelona, España); Josep M. Grau Junyent, José Milisenda, Pedro Rodriguez Moreno (Unitat de Recerca Muscular, IDIBAPS, Hospital Clínic, Barcelona, España); M. Ángeles Martínez, Cándido Juárez (Servicio de Inmunología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España); Albert Selva-O’Callaghan, Moisés Labrador Horrillo, Eva Balada, Iago Pinal Fernandez (Servicio de Medicina Interna, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España); Víctor Vargas Blasco (Servicio de Hepatología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España); Ricardo Pujol Borrell (Servicio de Inmunología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España).</p>" "etiqueta" => "Anexo" "titulo" => "Grupo para estudio de Autoinmunidad y Estatinas" "identificador" => "sec0045" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1694 "Ancho" => 2257 "Tamanyo" => 430368 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Miopatía necrosante inmunomediada. a) Hematoxilina-eosina. b) Tricrómico de Gomori. c) Tinción inmunohistoquímica con complejo mayor de histocompatibilidad tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>. d) Control negativo (cortesía del profesor J.M. 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title="table-entry " align="left" valign="top">Propiedades antiinflamatorias, incluida la reducción de la proteína C reactiva, la interleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor k nuclear \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución de citocinas y quimiocinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estabilización de las placas ateroscleróticas y la inhibición de la inflamación de la placa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución de la activación de la cascada de coagulación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normalización del tracto de salida simpático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " 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\t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor o debilidad muscular sin elevación de creatina fosfocinasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Miositis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síntomas musculares con elevación de la creatina fosfocinasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rabdomiolisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" 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| 2020 Diciembre | 1 | 2 | 3 |
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