Vacaciones terapéuticas en osteoporosis: estrategia en el tratamiento a largo plazo con bifosfonatos

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BF: bifosfonatos; CF: cuello femoral; DMO: densidad mineral ósea; Fx: fractura; MRO: marcadores de remodelado óseo. Modificado de Shane et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa osteoporosis es una enfermedad crónica, que al igual que otras enfermedades como la hipertensión arterial o la diabetes mellitus, va a requerir de un tratamiento indefinido. Esto no significa que la administración de fármacos deba ser necesariamente permanente ni que el fármaco administrado deba ser siempre el mismo, y, por supuesto, siempre estará justificado interrumpir el tratamiento cuando la relación beneficio/riesgo se haga desfavorable.Este escenario se plantea en las siguientes situaciones: cuando se alcanzan los objetivos terapéuticos, existe pérdida de eficacia o aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios.Los objetivos a alcanzar en el tratamiento de la osteoporosis no están bien definidos y hay que individualizarlos dependiendo sobre todo del riesgo de fractura del paciente en cada momento de la evaluación. En general, podemos diferenciar 3 escenarios distintos:1) No existe fractura previa: el objetivo terapéutico puede establecerse en −2,5T-score en cuello de fémur, de forma que, alcanzado este valor, el tratamiento podría retirarse.2) Existe fractura previa desarrollada con anterioridad a los 3-5 últimos años (probablemente, de hecho, antes de empezar el tratamiento): el objetivo densitométrico debería ser un poco más exigente: −2,0T-score. Alcanzado este valor, el tratamiento podría suspenderse temporalmente.3) Si existe una fractura previa desarrollada en los últimos 3-5 años (cuando el paciente probablemente ya estaba en tratamiento), el paciente debería continuar con tratamiento independientemente del valor de la densidad mineral ósea (DMO).Los objetivos alcanzados tienden a desaparecer rápidamente tras la suspensión del tratamiento (reanudación de la pérdida ósea), por lo que difícilmente se justifica una retirada definitiva del tratamiento. Así, con los tratamientos osteoformadores (teriparatida), antirresortivos (raloxifeno, bazedoxifeno, denosumab) y los fármacos de mecanismo dual (ranelato de estroncio) la suspensión del tratamiento hace que se pierda paulatinamente el efecto beneficioso conseguido y aparezca una pérdida progresiva de la DMO. Los bifosfonatos (BF) son la única excepción a este hecho.La afinidad que los BF tienen por el hueso hace que cuando se interrumpe su administración sigan ofreciendo un «efecto persistente» osteoprotector sobre la DMO e incluso sobre la aparición de antifracturas, como quedó demostrado en el estudio Fracture intervention trial Long-term EXtension (FLEX)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Tan importante como su eficacia es su seguridad. Los BF, además de ser fármacos eficaces en el tratamiento de la osteoporosis, tienen un excelente perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2–5</a>. La reducción del riesgo de fractura con BF oscila entre el 40 y el 70% para la fractura vertebral y del 40 al 50% para la fractura de fémur. Pero, además, los BF han demostrado una reducción de la mortalidad. Sin embargo, su uso prolongado puede asociarse a efectos adversos que no habían sido descritos en los ensayos principales de aprobación del fármaco. Según los últimos datos publicados, el riesgo de osteonecrosis mandibular con BF orales es: OR 2,32 (IC 95% 1,38-3,91)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Por otra parte, el riesgo absoluto de fracturas atípicas de fémur (FAF) en pacientes en tratamiento con BF es de 3,2 a 50 casos por 100.000 personas tratadas-año, y aumenta con la exposición prolongada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8–10</a>.Concepto de vacaciones terapéuticasEstrictamente, denominamos «vacaciones terapéuticas» a la interrupción temporal del tratamiento de la osteoporosis con un BF (alendronato [ALN], risedronato [RSN], ibandronato [IBN] o zoledronato [ZLN]) con la intención de que perdure su probable «efecto persistente» antirresortivo, dada la fijación que estos fármacos tienen sobre el tejido óseo, al tiempo que se minimiza la posible aparición de alguna de las complicaciones asociadas a su uso, que se han demostrado más frecuentes cuantos más años se prolonga el tratamiento. El término de «vacaciones» implica que en algún momento posterior se vuelve a introducir de nuevo el mismo fármaco.El principal objetivo por el que se plantean vacaciones terapéuticas con BF es mantener un adecuado equilibrio o balance entre el beneficio (eficacia o efectividad para prevenir la aparición de fracturas osteoporóticas) y la seguridad que presenta el empleo de un determinado BF a largo plazo, durante más de 3-5 años de uso.De entre todas las complicaciones descritas con los BF, ha sido la progresiva aparición de casos de FAF la que ha puesto en alerta y cuestionado el tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Desde el punto de vista fisiopatológico, parece que el tratamiento con BF a largo plazo conlleva una supresión excesiva del remodelado óseo, situación en la que existiría mayor mineralización, una acumulación de hueso envejecido sin remodelar y, por lo tanto, un mayor riesgo en la aparición de microfracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. En humanos, sin embargo, esto no ha sido totalmente demostrado en estudios histológicos con series de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>.Otro motivo a tener también en cuenta para realizar «vacaciones terapéuticas» es, sin duda, la baja adherencia de los pacientes por un tratamiento indefinido, aunque está por demostrar que estas interrupciones programadas del mismo aumenten el cumplimiento terapéutico y, por otro lado, tampoco podemos olvidar el gasto farmacéutico.Sin embargo, esta estrategia es solo aceptable para el tratamiento con BF, pero no para otros fármacos que se utilizan en la osteoporosis, como denosumab, moduladores de receptores estrogénicos, teriparatida o ranelato de estroncio.Farmacocinética de los bifosfonatosLos BF, especialmente los aminados como ALN, RSN, IBN o ZLN, son antirresortivos potentes, por lo que frenan de forma intensa y mantenida, incluso después de varios años, los marcadores de resorción <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14–16</a>, a la vez que aumentan de forma significativa la DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Los estudios preclínicos y experimentales han demostrado que, tras su absorción, los BF son depositados en el hueso o eliminados rápidamente por la orina, con mínima acumulación en tejidos no calcificados. En el caso de ALN, el 50% del fármaco va a quedar, tras una única dosis, retenido en el esqueleto en la primera semana de tratamiento, mientras que el otro 50% va a ser excretado por la orina. Posteriormente, la retención es mucho más lenta y progresiva, de manera que en el sexto mes se alcanza una retención esquelética del 67%. Simultáneamente, la eliminación renal también es lenta y progresiva, de manera que después de varios años, aún se elimina el fármaco, estimándose una vida media terminal de más de 10 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Después de su fijación en la hidroxiapatita del hueso y de efectuar su efecto antirresortivo, y como consecuencia de la osteoformación acoplada, el ALN queda «incrustado» en la matriz ósea y permanece allí durante un tiempo, probablemente inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Posteriormente, y a consecuencia de una nueva activación en las unidades de remodelado, parte del ALN incrustado en el hueso con alto recambio vuelve a liberarse para volver a ser activo y continuar su efecto antirresortivo. De hecho, en la propia ficha técnica de ALN se remarca que si el tratamiento se suspende después de 10 años (a una dosis de 70mg/sem), la liberación esquelética estimada a la circulación sería aproximadamente la misma que se produciría por una administración oral a dosis de 2,5mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Diferencias entre bifosfonatosA pesar de compartir una estructura molecular similar (2 grupos fosfatos unidos por un átomo de carbono), no todos los BF son iguales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Así como la cadena R1 es constante en todos los BF (grupo OH) y es la responsable de la afinidad por la hidroxiapatita ósea, la cadena R2 es variable y es la responsable de la potencia antirresortiva, es decir, determina la capacidad de inhibición de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa del osteoclasto, enzima indispensable para mantener la función y viabilidad de esta célula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,6,7,10</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Por lo tanto, existen diferencias de afinidad por el tejido óseo y en cuanto a la potencia antirresortiva entre los distintos BF. Así, por ejemplo, entre los aminobifosfonatos más utilizados en osteoporosis, IBN y RSN son los que tienen una menor afinidad por la hidroxiapatita, seguidos por ALN, siendo ZLN el BF con mayor afinidad y, por lo tanto, con menor capacidad de liberación del hueso. Respecto a la potencia antirresortiva, ALN es el que tiene una menor potencia, seguido, por este orden, de IBN, RSN y ZLN. Así pues, las conclusiones derivadas sobre los estudios de interrupción con ALN no son del todo extrapolables al resto de BF.Comparación de la eficacia del tratamiento continuado con bifosfonatos frente a vacaciones terapéuticasMantenimiento frente a suspensión de alendronatoEl estudio más importante publicado hasta la fecha donde se evalúan las consecuencias sobre la DMO y las fracturas del tratamiento mantenido o interrumpido con ALN es el estudio FLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Se trata de la extensión del estudio Fracture Intervention Trial (FIT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> de tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con ALN. De las más de 3.000 pacientes del estudio FIT que recibieron ALN durante al menos 3 años (5mg/día los 2 primeros años y 10mg/día posteriormente), para participar en el estudio FLEX se eligieron aquellas que al menos habían recibido un año más de ALN al finalizar el FIT a la dosis de 10mg/día y que tuvieran una DMO total en cadera por encima de la basal del FIT, con un T-score>−3,5. Se aleatorizaron 1.099 mujeres (437 placebo, 329 ALN 5mg/día y 333 ALN 10mg/día) a recibir tratamiento durante 5 años más. De esta manera se logró comparar el grupo de mujeres que había recibido ALN (cualquier dosis) durante 10 años y el grupo de mujeres que había recibido ALN durante 5 años y posteriormente placebo durante 5 años más.La población del estudio FLEX correspondía a mujeres posmenopáusicas con una media de edad de 73 años, con baja DMO en cuello de fémur (T-score medio de −2,2) y con un 34% de fracturas vertebrales.El grupo que recibió ALN durante 10 años consiguió aumentar la DMO en columna lumbar y mantuvo estable la DMO en cadera (cadera total, cuello de fémur y trocánter) durante todo el tiempo del estudio. Por el contrario, el grupo que suspendió el tratamiento con ALN a los 5 años presentó un descenso progresivo de la DMO en cadera y columna en comparación al grupo tratado los 10 años con ALN. Así, la DMO de columna lumbar fue un 3,7% (p<0,001) y la DMO de cadera fue un 2,4% menor en cadera total (p<0,001); un 1,9% menor en cuello de fémur (p<0,001) y un 3,2% menor en trocánter (p<0,001). No obstante, los valores de DMO en el grupo de 5 años se mantuvieron más altos que los que tenían 10 años antes, previo al inicio del tratamiento con ALN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Respecto a los marcadores de remodelado óseo (MRO), las mujeres que continuaron con ALN mantuvieron los niveles de marcadores bajos y estables (tanto de resorción como de formación ósea), mientras que las mujeres que suspendieron el tratamiento experimentaron un aumento gradual de dichos marcadores, a pesar de que al final de los 5 años sin tratamiento los marcadores aún estaban algo por debajo de los basales antes de iniciar el FIT (10 años antes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.Sin embargo, el dato más importante de este estudio fue el análisis de las fracturas, ya que no se observaron diferencias significativas en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (morfométricas) ni no vertebrales entre las mujeres que recibieron ALN durante 10 años y aquellas que interrumpieron el tratamiento a los 5 años. Sin embargo, sí se observaron diferencias en las fracturas vertebrales clínicas, que fueron un 45% menos numerosas en el grupo de mujeres que mantuvieron el tratamiento con ALN durante 10 años.No obstante, hay que tener en cuenta las limitaciones de este estudio, en el que el grupo de tratamiento prolongado durante 10 años con ALN correspondía a la suma de las pacientes con 5 y 10mg al día. Además, en el momento de la inclusión en el estudio FLEX había hasta un 22% de pacientes que ya habían abandonado el tratamiento con BF.La conclusión más importante de este estudio es que el tratamiento continuado con ALN durante 10 años mantiene el efecto antirresortivo, aumenta la DMO en columna lumbar (aproximadamente un 5% en 5 años) manteniendo estable la DMO en fémur, y reduce el riesgo de fracturas vertebrales clínicas respecto a las pacientes que interrumpieron el tratamiento a los 5 años. Sin embargo, si se retira el fármaco a los 5 años se pierde lentamente el efecto antirresortivo en los 5 años siguientes, con disminución lenta y progresiva de la DMO en fémur (<3%), aunque se mantiene la eficacia antifracturaria tanto en fractura vertebral morfométrica como en periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Mantenimiento frente a suspensión de risedronatoUno de los pocos estudios en los que se compara el tratamiento mantenido con RSN y su interrupción es el publicado por Watts et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Se trata de la población del estudio Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-North America, en el que la reducción de fractura fue del 41% tras 3 años de tratamiento con RSN. Se observó que, a pesar de que los pacientes que suspendieron el tratamiento con RSN experimentaron una pérdida de DMO en cuello de fémur, el efecto antifracturario de RSN se mantuvo un año después de la suspensión (hasta un 46% de reducción de fracturas en el grupo tratado durante 3 años con un año de descanso respecto al grupo control sin tratamiento durante los 4 años).Mantenimiento frente a suspensión de zoledronatoCon ZLN se ha demostrado algo similar, de modo que, comparando el tratamiento continuado hasta 6 años frente a darlo durante solo 3, se observa una pérdida de masa ósea en fémur, pero no en columna lumbar, aumentando los MRO en el grupo no tratado, existiendo una mayor incidencia de fracturas vertebrales morfométricas en los pacientes no tratados (6,2 frente al 3% en los grupos tratados durante 3 o 6 años, respectivamente; p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Mantenimiento frente a suspensión de ibandronatoNo existen datos que comparen distintos períodos de tratamiento con IBN, de modo que podemos decir que no existe evidencia científica en la actualidad para posicionarse respecto a la realización de vacaciones terapéuticas con dicho fármaco.Como comentario final de los estudios comentados con BF podemos concluir que, a pesar de que en general se mantiene el efecto antifracturario en los años siguientes a la suspensión del tratamiento, existe cierta disparidad en cuanto a la aparición de fracturas vertebrales clínicas o morfométricas en los distintos estudios.Selección de pacientes para realizar vacaciones terapéuticasSe ha demostrado que en la población de alto recambio óseo suspender ALN después de solo 2 años de su administración no parece una buena opción terapéutica, pues en un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas de 40-60 años se demostró que el ALN (20mg/día) administrado durante 2 años previene la pérdida de DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Sin embargo, tras la suspensión se recupera el ritmo de pérdida de masa ósea de la posmenopausia.Por otro lado, tenemos datos comparativos de mantener ALN 5 años frente a prolongarlo 7 años en un estudio con mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (edad media de 63 años), en el que la administración de ALN 10mg/día durante 7 años produjo un aumento mantenido de la DMO en columna lumbar y cuello femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Sin embargo, las mujeres que interrumpieron el tratamiento con ALN durante 2 años después de 5 de ser administrado (20mg/día durante los 3 primeros años y 5mg/día durante 2 años más) mantuvieron estable la DMO en columna lumbar y disminuyeron de forma no significativa la DMO en cuello de fémur. En este mismo estudio se observó que el tratamiento mantenido con ALN durante 7 años mantenía los marcadores de formación y resorción ósea disminuidos y estables, mientras que la interrupción del fármaco durante 2 años después de 5 de ser administrado supuso un leve aumento tanto de los marcadores de resorción como de los de formación.Los datos a 10 años de la misma población del estudio citado confirmaron cómo el grupo de 86 mujeres que continuó durante 10 años el tratamiento con ALN seguía ganando masa ósea en columna lumbar y en menor grado en cuello de fémur, mientras que el grupo de mujeres que interrumpieron el tratamiento con ALN durante 5 años después de haberlo recibido otros 5 mantenían estable la DMO en columna y perdían masa ósea en cuello de fémur (2,4% en 5 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Un dato interesante fue que la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas, recogidas como acontecimiento adverso, no aumentaron en el grupo que interrumpió el tratamiento durante 5 años. No obstante, el número de pacientes es muy pequeño para encontrar diferencias significativas.Tratamiento a largo plazo con bifosfonatosInicialmente, la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), tras una revisión de los posibles efectos secundarios de los BF, empleando especial atención a las FAF, hace las siguientes recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-No se conoce bien la duración óptima del tratamiento con BF.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-Los pacientes con osteoporosis tratados con ALN y RSN se beneficiarán de su efecto antifracturario durante al menos 5 años.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-Sin embargo, el tratamiento continuado con BF más allá de los 5 años debería reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo en cadera), la historia de fractura previa, la concurrencia de enfermedades o fármacos osteopenizantes, y estando alerta a los nuevos datos que vayan apareciendo en un campo de tan rápida evolución.</li></ul>A la luz de estas observaciones, la ASBMR propuso un algoritmo a aplicar en pacientes que estén en tratamiento con BF durante 5 o más años (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Si la evaluación del paciente lo califica como de alto riesgo, ya sea porque presente fracturas múltiples previas o porque haya presentado fracturas durante el tratamiento antirresortivo, debería valorarse un cambio de diana terapéutica. En pacientes calificados como de bajo riesgo recomiendan retirar el BF y reevaluación anual. La duda principal estriba en los pacientes de riesgo intermedio (sin fracturas múltiples, sin fracturas durante el tratamiento, pero que tengan una baja DMO en cadera y/o algún factor de riesgo asociado de fractura), en los que recomiendan continuar con BF reevaluando al paciente también anualmente.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En 2011, la Food and Drug Administration creó un comité para revisar la eficacia y seguridad a largo plazo del uso de BF y estableció las siguientes recomendaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Reevaluar la necesidad de continuar el tratamiento con BF en los pacientes que han recibido tratamiento durante un período de 3-5 años (porque son los períodos de seguimiento de los ensayos de referencia) y evaluar la posibilidad de realizar vacaciones terapéuticas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Se desaconseja retirar el tratamiento en pacientes de alto riesgo. La indicación de vacaciones terapéuticas se establece en función del riesgo individual de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.</li></ul>Reiniciar tratamiento tras vacaciones terapéuticasNo existe consenso sobre cuándo se debe reiniciar el tratamiento (ni con qué fármaco). Se recomiendan reevaluaciones periódicas y reiniciar el tratamiento cuando surja una nueva fractura por fragilidad, haya una pérdida significativa de DMO o aparezcan cambios significativos en los MRO. Una alternativa es la de reevaluar mediante la herramienta FRAX®<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> y la DMO la reintroducción del tratamiento. En caso de no estar indicada la reinstauración, se hará seguimiento bienal con DMO y FRAX®.Otros factores a considerar son: tipo de BF recibido, factores de riesgo de fracturas, antecedentes de fracturas previas, DMO y edad del paciente.Basándose en la afinidad que cada BF tiene por el tejido óseo, se han propuesto diferentes duraciones para las vacaciones terapéuticas, como se expresa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Recientemente se ha publicado un trabajo en el que se propone el seguimiento que debe implementarse en estos pacientes durante el período de vacaciones terapéuticas: así, se propone realizar DXA y determinación de MRO cada 1-2 años. En función de los resultados, se reiniciaría el tratamiento si se observa un descenso de la DMO superior al 3-5% (según localización) o bien un aumento de los MRO superior al 25-30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.ConclusionesLos pacientes con indicación de tratamiento para la osteoporosis normalmente van a necesitarlo durante muchos años, excediendo los períodos para los cuales la seguridad de cada fármaco está demostrada.Debido a la aparición de efectos secundarios o a la pérdida de eficacia de un tratamiento, parece razonable que el paciente necesite utilizar distintas opciones terapéuticas a lo largo de su vida. No existe ninguna directriz clara sobre cómo planificar el tratamiento, debiendo individualizarse según las características médicas y las preferencias del paciente.De manera general, se recomienda utilizar tratamientos de menor a mayor poder antirresortivo para dejar los fármacos más potentes para las edades más avanzadas, en las que el riesgo de fractura es mayor.Los BF son fármacos antirresortivos potentes con capacidad de disminuir el riesgo de fractura, con unas características farmacocinéticas y un comportamiento que hacen prever un efecto antifracturario aun varios años después de retirarlos.Denominamos «vacaciones terapéuticas» a la interrupción temporal del tratamiento de la osteoporosis con BF, para su reintroducción tras un período de descanso.Las diferencias moleculares entre los distintos BF les confieren una diferente afinidad por el tejido óseo, lo que determina que los períodos de vacaciones terapéuticas sean distintos para cada uno de ellos. Así, el período de descanso sería de máximo un año para RSN, de entre 1-2 años para ALN y de entre 2-3 años para ZLN.Conflicto de interesesLos autores declaramos no tener ningún conflicto de intereses." 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En cambio, en pacientes con riesgo moderado, se aconseja realizar vacaciones terapéuticas y reevaluar a los 2-3 años para reiniciar el tratamiento. Por el contrario, en aquellos pacientes con riesgo elevado de fractura no debería retirarse el tratamiento." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Oral bisphosphonates (BF) are drugs widely used in the treatment of osteoporosis and placed as first-line treatment for osteoporosis in most clinical guidelines. BF are effective drugs that reduce the incidence of fractures and even reduce mortality. 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Vacaciones terapéuticas en osteoporosis: estrategia en el tratamiento a largo plazo con bifosfonatos

Therapeutic holidays in osteoporosis: Long-term strategy of treatment with bisphosphonates

María Jesús Moro Álvareza,

Autor para correspondencia

mariajesus.moro@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

, José Luis Neyrob, Santos Castañedac

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid, España

b Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España

c Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa, Madrid, España

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          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo propuesto por la <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Bone and Mineral Research</span> para el manejo terap&#233;utico de los pacientes que llevan 5 a&#241;os o m&#225;s en tratamiento con bifosfonatos&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BF&#58; bifosfonatos&#59; CF&#58; cuello femoral&#59; DMO&#58; densidad mineral &#243;sea&#59; Fx&#58; fractura&#59; MRO&#58; marcadores de remodelado &#243;seo&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificado de Shane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoporosis es una enfermedad cr&#243;nica&#44; que al igual que otras enfermedades como la hipertensi&#243;n arterial o la diabetes mellitus&#44; va a requerir de un tratamiento indefinido&#46; Esto no significa que la administraci&#243;n de f&#225;rmacos deba ser necesariamente permanente ni que el f&#225;rmaco administrado deba ser siempre el mismo&#44; y&#44; por supuesto&#44; siempre estar&#225; justificado interrumpir el tratamiento cuando la relaci&#243;n beneficio&#47;riesgo se haga desfavorable&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este escenario se plantea en las siguientes situaciones&#58; cuando se alcanzan los objetivos terap&#233;uticos&#44; existe p&#233;rdida de eficacia o aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos a alcanzar en el tratamiento de la osteoporosis no est&#225;n bien definidos y hay que individualizarlos dependiendo sobre todo del riesgo de fractura del paciente en cada momento de la evaluaci&#243;n&#46; En general&#44; podemos diferenciar 3 escenarios distintos&#58;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#41; No existe fractura previa&#58; el objetivo terap&#233;utico puede establecerse en &#8722;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> en cuello de f&#233;mur&#44; de forma que&#44; alcanzado este valor&#44; el tratamiento podr&#237;a retirarse&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">2&#41; Existe fractura previa desarrollada con anterioridad a los 3-5 &#250;ltimos a&#241;os &#40;probablemente&#44; de hecho&#44; antes de empezar el tratamiento&#41;&#58; el objetivo densitom&#233;trico deber&#237;a ser un poco m&#225;s exigente&#58; &#8722;2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T-<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#46; Alcanzado este valor&#44; el tratamiento podr&#237;a suspenderse temporalmente&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">3&#41; Si existe una fractura previa desarrollada en los &#250;ltimos 3-5 a&#241;os &#40;cuando el paciente probablemente ya estaba en tratamiento&#41;&#44; el paciente deber&#237;a continuar con tratamiento independientemente del valor de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos alcanzados tienden a desaparecer r&#225;pidamente tras la suspensi&#243;n del tratamiento &#40;reanudaci&#243;n de la p&#233;rdida &#243;sea&#41;&#44; por lo que dif&#237;cilmente se justifica una retirada definitiva del tratamiento&#46; As&#237;&#44; con los tratamientos osteoformadores &#40;teriparatida&#41;&#44; antirresortivos &#40;raloxifeno&#44; bazedoxifeno&#44; denosumab&#41; y los f&#225;rmacos de mecanismo dual &#40;ranelato de estroncio&#41; la suspensi&#243;n del tratamiento hace que se pierda paulatinamente el efecto beneficioso conseguido y aparezca una p&#233;rdida progresiva de la DMO&#46; Los bifosfonatos &#40;BF&#41; son la &#250;nica excepci&#243;n a este hecho&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afinidad que los BF tienen por el hueso hace que cuando se interrumpe su administraci&#243;n sigan ofreciendo un &#171;efecto persistente&#187; osteoprotector sobre la DMO e incluso sobre la aparici&#243;n de antifracturas&#44; como qued&#243; demostrado en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Fracture intervention trial Long-term EXtension</span> &#40;FLEX&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan importante como su eficacia es su seguridad&#46; Los BF&#44; adem&#225;s de ser f&#225;rmacos eficaces en el tratamiento de la osteoporosis&#44; tienen un excelente perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46; La reducci&#243;n del riesgo de fractura con BF oscila entre el 40 y el 70&#37; para la fractura vertebral y del 40 al 50&#37; para la fractura de f&#233;mur&#46; Pero&#44; adem&#225;s&#44; los BF han demostrado una reducci&#243;n de la mortalidad&#46; Sin embargo&#44; su uso prolongado puede asociarse a efectos adversos que no hab&#237;an sido descritos en los ensayos principales de aprobaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Seg&#250;n los &#250;ltimos datos publicados&#44; el riesgo de osteonecrosis mandibular con BF orales es&#58; OR 2&#44;32 &#40;IC 95&#37; 1&#44;38-3&#44;91&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el riesgo absoluto de fracturas at&#237;picas de f&#233;mur &#40;FAF&#41; en pacientes en tratamiento con BF es de 3&#44;2 a 50 casos por 100&#46;000 personas tratadas-a&#241;o&#44; y aumenta con la exposici&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Concepto de vacaciones terap&#233;uticas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estrictamente&#44; denominamos &#171;vacaciones terap&#233;uticas&#187; a la interrupci&#243;n temporal del tratamiento de la osteoporosis con un BF &#40;alendronato &#91;ALN&#93;&#44; risedronato &#91;RSN&#93;&#44; ibandronato &#91;IBN&#93; o zoledronato &#91;ZLN&#93;&#41; con la intenci&#243;n de que perdure su probable &#171;efecto persistente&#187; antirresortivo&#44; dada la fijaci&#243;n que estos f&#225;rmacos tienen sobre el tejido &#243;seo&#44; al tiempo que se minimiza la posible aparici&#243;n de alguna de las complicaciones asociadas a su uso&#44; que se han demostrado m&#225;s frecuentes cuantos m&#225;s a&#241;os se prolonga el tratamiento&#46; El t&#233;rmino de &#171;vacaciones&#187; implica que en alg&#250;n momento posterior se vuelve a introducir de nuevo el mismo f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo por el que se plantean vacaciones terap&#233;uticas con BF es mantener un adecuado equilibrio o balance entre el beneficio &#40;eficacia o efectividad para prevenir la aparici&#243;n de fracturas osteopor&#243;ticas&#41; y la seguridad que presenta el empleo de un determinado BF a largo plazo&#44; durante m&#225;s de 3-5 a&#241;os de uso&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre todas las complicaciones descritas con los BF&#44; ha sido la progresiva aparici&#243;n de casos de FAF la que ha puesto en alerta y cuestionado el tratamiento a largo plazo con estos f&#225;rmacos&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico&#44; parece que el tratamiento con BF a largo plazo conlleva una supresi&#243;n excesiva del remodelado &#243;seo&#44; situaci&#243;n en la que existir&#237;a mayor mineralizaci&#243;n&#44; una acumulaci&#243;n de hueso envejecido sin remodelar y&#44; por lo tanto&#44; un mayor riesgo en la aparici&#243;n de microfracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En humanos&#44; sin embargo&#44; esto no ha sido totalmente demostrado en estudios histol&#243;gicos con series de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro motivo a tener tambi&#233;n en cuenta para realizar &#171;vacaciones terap&#233;uticas&#187; es&#44; sin duda&#44; la baja adherencia de los pacientes por un tratamiento indefinido&#44; aunque est&#225; por demostrar que estas interrupciones programadas del mismo aumenten el cumplimiento terap&#233;utico y&#44; por otro lado&#44; tampoco podemos olvidar el gasto farmac&#233;utico&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; esta estrategia es solo aceptable para el tratamiento con BF&#44; pero no para otros f&#225;rmacos que se utilizan en la osteoporosis&#44; como denosumab&#44; moduladores de receptores estrog&#233;nicos&#44; teriparatida o ranelato de estroncio&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Farmacocin&#233;tica de los bifosfonatos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BF&#44; especialmente los aminados como ALN&#44; RSN&#44; IBN o ZLN&#44; son antirresortivos potentes&#44; por lo que frenan de forma intensa y mantenida&#44; incluso despu&#233;s de varios a&#241;os&#44; los marcadores de resorci&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#44; a la vez que aumentan de forma significativa la DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios precl&#237;nicos y experimentales han demostrado que&#44; tras su absorci&#243;n&#44; los BF son depositados en el hueso o eliminados r&#225;pidamente por la orina&#44; con m&#237;nima acumulaci&#243;n en tejidos no calcificados&#46; En el caso de ALN&#44; el 50&#37; del f&#225;rmaco va a quedar&#44; tras una &#250;nica dosis&#44; retenido en el esqueleto en la primera semana de tratamiento&#44; mientras que el otro 50&#37; va a ser excretado por la orina&#46; Posteriormente&#44; la retenci&#243;n es mucho m&#225;s lenta y progresiva&#44; de manera que en el sexto mes se alcanza una retenci&#243;n esquel&#233;tica del 67&#37;&#46; Simult&#225;neamente&#44; la eliminaci&#243;n renal tambi&#233;n es lenta y progresiva&#44; de manera que despu&#233;s de varios a&#241;os&#44; a&#250;n se elimina el f&#225;rmaco&#44; estim&#225;ndose una vida media terminal de m&#225;s de 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de su fijaci&#243;n en la hidroxiapatita del hueso y de efectuar su efecto antirresortivo&#44; y como consecuencia de la osteoformaci&#243;n acoplada&#44; el ALN queda &#171;incrustado&#187; en la matriz &#243;sea y permanece all&#237; durante un tiempo&#44; probablemente inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Posteriormente&#44; y a consecuencia de una nueva activaci&#243;n en las unidades de remodelado&#44; parte del ALN incrustado en el hueso con alto recambio vuelve a liberarse para volver a ser activo y continuar su efecto antirresortivo&#46; De hecho&#44; en la propia ficha t&#233;cnica de ALN se remarca que si el tratamiento se suspende despu&#233;s de 10 a&#241;os &#40;a una dosis de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;sem&#41;&#44; la liberaci&#243;n esquel&#233;tica estimada a la circulaci&#243;n ser&#237;a aproximadamente la misma que se producir&#237;a por una administraci&#243;n oral a dosis de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diferencias entre bifosfonatos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de compartir una estructura molecular similar &#40;2 grupos fosfatos unidos por un &#225;tomo de carbono&#41;&#44; no todos los BF son iguales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; As&#237; como la cadena R1 es constante en todos los BF &#40;grupo OH&#41; y es la responsable de la afinidad por la hidroxiapatita &#243;sea&#44; la cadena R2 es variable y es la responsable de la potencia antirresortiva&#44; es decir&#44; determina la capacidad de inhibici&#243;n de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa del osteoclasto&#44; enzima indispensable para mantener la funci&#243;n y viabilidad de esta c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;7&#44;10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; existen diferencias de afinidad por el tejido &#243;seo y en cuanto a la potencia antirresortiva entre los distintos BF&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; entre los aminobifosfonatos m&#225;s utilizados en osteoporosis&#44; IBN y RSN son los que tienen una menor afinidad por la hidroxiapatita&#44; seguidos por ALN&#44; siendo ZLN el BF con mayor afinidad y&#44; por lo tanto&#44; con menor capacidad de liberaci&#243;n del hueso&#46; Respecto a la potencia antirresortiva&#44; ALN es el que tiene una menor potencia&#44; seguido&#44; por este orden&#44; de IBN&#44; RSN y ZLN&#46; As&#237; pues&#44; las conclusiones derivadas sobre los estudios de interrupci&#243;n con ALN no son del todo extrapolables al resto de BF&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Comparaci&#243;n de la eficacia del tratamiento continuado con bifosfonatos frente a vacaciones terap&#233;uticas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mantenimiento frente a suspensi&#243;n de alendronato</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio m&#225;s importante publicado hasta la fecha donde se eval&#250;an las consecuencias sobre la DMO y las fracturas del tratamiento mantenido o interrumpido con ALN es el estudio FLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se trata de la extensi&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Fracture Intervention Trial</span> &#40;FIT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> de tratamiento de la osteoporosis posmenop&#225;usica con ALN&#46; De las m&#225;s de 3&#46;000 pacientes del estudio FIT que recibieron ALN durante al menos 3 a&#241;os &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a los 2 primeros a&#241;os y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a posteriormente&#41;&#44; para participar en el estudio FLEX se eligieron aquellas que al menos hab&#237;an recibido un a&#241;o m&#225;s de ALN al finalizar el FIT a la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y que tuvieran una DMO total en cadera por encima de la basal del FIT&#44; con un T-<span class="elsevierStyleItalic">score</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;3&#44;5&#46; Se aleatorizaron 1&#46;099 mujeres &#40;437 placebo&#44; 329 ALN 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y 333 ALN 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; a recibir tratamiento durante 5 a&#241;os m&#225;s&#46; De esta manera se logr&#243; comparar el grupo de mujeres que hab&#237;a recibido ALN &#40;cualquier dosis&#41; durante 10 a&#241;os y el grupo de mujeres que hab&#237;a recibido ALN durante 5 a&#241;os y posteriormente placebo durante 5 a&#241;os m&#225;s&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n del estudio FLEX correspond&#237;a a mujeres posmenop&#225;usicas con una media de edad de 73 a&#241;os&#44; con baja DMO en cuello de f&#233;mur &#40;T-<span class="elsevierStyleItalic">score</span> medio de &#8722;2&#44;2&#41; y con un 34&#37; de fracturas vertebrales&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo que recibi&#243; ALN durante 10 a&#241;os consigui&#243; aumentar la DMO en columna lumbar y mantuvo estable la DMO en cadera &#40;cadera total&#44; cuello de f&#233;mur y troc&#225;nter&#41; durante todo el tiempo del estudio&#46; Por el contrario&#44; el grupo que suspendi&#243; el tratamiento con ALN a los 5 a&#241;os present&#243; un descenso progresivo de la DMO en cadera y columna en comparaci&#243;n al grupo tratado los 10 a&#241;os con ALN&#46; As&#237;&#44; la DMO de columna lumbar fue un 3&#44;7&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y la DMO de cadera fue un 2&#44;4&#37; menor en cadera total &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; un 1&#44;9&#37; menor en cuello de f&#233;mur &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y un 3&#44;2&#37; menor en troc&#225;nter &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; No obstante&#44; los valores de DMO en el grupo de 5 a&#241;os se mantuvieron m&#225;s altos que los que ten&#237;an 10 a&#241;os antes&#44; previo al inicio del tratamiento con ALN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los marcadores de remodelado &#243;seo &#40;MRO&#41;&#44; las mujeres que continuaron con ALN mantuvieron los niveles de marcadores bajos y estables &#40;tanto de resorci&#243;n como de formaci&#243;n &#243;sea&#41;&#44; mientras que las mujeres que suspendieron el tratamiento experimentaron un aumento gradual de dichos marcadores&#44; a pesar de que al final de los 5 a&#241;os sin tratamiento los marcadores a&#250;n estaban algo por debajo de los basales antes de iniciar el FIT &#40;10 a&#241;os antes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el dato m&#225;s importante de este estudio fue el an&#225;lisis de las fracturas&#44; ya que no se observaron diferencias significativas en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales &#40;morfom&#233;tricas&#41; ni no vertebrales entre las mujeres que recibieron ALN durante 10 a&#241;os y aquellas que interrumpieron el tratamiento a los 5 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observaron diferencias en las fracturas vertebrales cl&#237;nicas&#44; que fueron un 45&#37; menos numerosas en el grupo de mujeres que mantuvieron el tratamiento con ALN durante 10 a&#241;os&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; hay que tener en cuenta las limitaciones de este estudio&#44; en el que el grupo de tratamiento prolongado durante 10 a&#241;os con ALN correspond&#237;a a la suma de las pacientes con 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; en el momento de la inclusi&#243;n en el estudio FLEX hab&#237;a hasta un 22&#37; de pacientes que ya hab&#237;an abandonado el tratamiento con BF&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conclusi&#243;n m&#225;s importante de este estudio es que el tratamiento continuado con ALN durante 10 a&#241;os mantiene el efecto antirresortivo&#44; aumenta la DMO en columna lumbar &#40;aproximadamente un 5&#37; en 5 a&#241;os&#41; manteniendo estable la DMO en f&#233;mur&#44; y reduce el riesgo de fracturas vertebrales cl&#237;nicas respecto a las pacientes que interrumpieron el tratamiento a los 5 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; si se retira el f&#225;rmaco a los 5 a&#241;os se pierde lentamente el efecto antirresortivo en los 5 a&#241;os siguientes&#44; con disminuci&#243;n lenta y progresiva de la DMO en f&#233;mur &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37;&#41;&#44; aunque se mantiene la eficacia antifracturaria tanto en fractura vertebral morfom&#233;trica como en perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Mantenimiento frente a suspensi&#243;n de risedronato</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los pocos estudios en los que se compara el tratamiento mantenido con RSN y su interrupci&#243;n es el publicado por Watts et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Se trata de la poblaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-North America</span>&#44; en el que la reducci&#243;n de fractura fue del 41&#37; tras 3 a&#241;os de tratamiento con RSN&#46; Se observ&#243; que&#44; a pesar de que los pacientes que suspendieron el tratamiento con RSN experimentaron una p&#233;rdida de DMO en cuello de f&#233;mur&#44; el efecto antifracturario de RSN se mantuvo un a&#241;o despu&#233;s de la suspensi&#243;n &#40;hasta un 46&#37; de reducci&#243;n de fracturas en el grupo tratado durante 3 a&#241;os con un a&#241;o de descanso respecto al grupo control sin tratamiento durante los 4 a&#241;os&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Mantenimiento frente a suspensi&#243;n de zoledronato</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con ZLN se ha demostrado algo similar&#44; de modo que&#44; comparando el tratamiento continuado hasta 6 a&#241;os frente a darlo durante solo 3&#44; se observa una p&#233;rdida de masa &#243;sea en f&#233;mur&#44; pero no en columna lumbar&#44; aumentando los MRO en el grupo no tratado&#44; existiendo una mayor incidencia de fracturas vertebrales morfom&#233;tricas en los pacientes no tratados &#40;6&#44;2 frente al 3&#37; en los grupos tratados durante 3 o 6 a&#241;os&#44; respectivamente&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mantenimiento frente a suspensi&#243;n de ibandronato</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen datos que comparen distintos per&#237;odos de tratamiento con IBN&#44; de modo que podemos decir que no existe evidencia cient&#237;fica en la actualidad para posicionarse respecto a la realizaci&#243;n de vacaciones terap&#233;uticas con dicho f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como comentario final de los estudios comentados con BF podemos concluir que&#44; a pesar de que en general se mantiene el efecto antifracturario en los a&#241;os siguientes a la suspensi&#243;n del tratamiento&#44; existe cierta disparidad en cuanto a la aparici&#243;n de fracturas vertebrales cl&#237;nicas o morfom&#233;tricas en los distintos estudios&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Selecci&#243;n de pacientes para realizar vacaciones terap&#233;uticas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que en la poblaci&#243;n de alto recambio &#243;seo suspender ALN despu&#233;s de solo 2 a&#241;os de su administraci&#243;n no parece una buena opci&#243;n terap&#233;utica&#44; pues en un estudio realizado en mujeres posmenop&#225;usicas de 40-60 a&#241;os se demostr&#243; que el ALN &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; administrado durante 2 a&#241;os previene la p&#233;rdida de DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tras la suspensi&#243;n se recupera el ritmo de p&#233;rdida de masa &#243;sea de la posmenopausia&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; tenemos datos comparativos de mantener ALN 5 a&#241;os frente a prolongarlo 7 a&#241;os en un estudio con mujeres posmenop&#225;usicas con osteoporosis &#40;edad media de 63 a&#241;os&#41;&#44; en el que la administraci&#243;n de ALN 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 7 a&#241;os produjo un aumento mantenido de la DMO en columna lumbar y cuello femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las mujeres que interrumpieron el tratamiento con ALN durante 2 a&#241;os despu&#233;s de 5 de ser administrado &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante los 3 primeros a&#241;os y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 2 a&#241;os m&#225;s&#41; mantuvieron estable la DMO en columna lumbar y disminuyeron de forma no significativa la DMO en cuello de f&#233;mur&#46; En este mismo estudio se observ&#243; que el tratamiento mantenido con ALN durante 7 a&#241;os manten&#237;a los marcadores de formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;sea disminuidos y estables&#44; mientras que la interrupci&#243;n del f&#225;rmaco durante 2 a&#241;os despu&#233;s de 5 de ser administrado supuso un leve aumento tanto de los marcadores de resorci&#243;n como de los de formaci&#243;n&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos a 10 a&#241;os de la misma poblaci&#243;n del estudio citado confirmaron c&#243;mo el grupo de 86 mujeres que continu&#243; durante 10 a&#241;os el tratamiento con ALN segu&#237;a ganando masa &#243;sea en columna lumbar y en menor grado en cuello de f&#233;mur&#44; mientras que el grupo de mujeres que interrumpieron el tratamiento con ALN durante 5 a&#241;os despu&#233;s de haberlo recibido otros 5 manten&#237;an estable la DMO en columna y perd&#237;an masa &#243;sea en cuello de f&#233;mur &#40;2&#44;4&#37; en 5 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Un dato interesante fue que la incidencia de fracturas vertebrales morfom&#233;tricas&#44; recogidas como acontecimiento adverso&#44; no aumentaron en el grupo que interrumpi&#243; el tratamiento durante 5 a&#241;os&#46; No obstante&#44; el n&#250;mero de pacientes es muy peque&#241;o para encontrar diferencias significativas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento a largo plazo con bifosfonatos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Bone and Mineral Research</span> &#40;ASBMR&#41;&#44; tras una revisi&#243;n de los posibles efectos secundarios de los BF&#44; empleando especial atenci&#243;n a las FAF&#44; hace las siguientes recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce bien la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento con BF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con osteoporosis tratados con ALN y RSN se beneficiar&#225;n de su efecto antifracturario durante al menos 5 a&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el tratamiento continuado con BF m&#225;s all&#225; de los 5 a&#241;os deber&#237;a reevaluarse anualmente&#44; investigando factores como la DMO &#40;sobre todo en cadera&#41;&#44; la historia de fractura previa&#44; la concurrencia de enfermedades o f&#225;rmacos osteopenizantes&#44; y estando alerta a los nuevos datos que vayan apareciendo en un campo de tan r&#225;pida evoluci&#243;n&#46;</p></li></ul></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la luz de estas observaciones&#44; la ASBMR propuso un algoritmo a aplicar en pacientes que est&#233;n en tratamiento con BF durante 5 o m&#225;s a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Si la evaluaci&#243;n del paciente lo califica como de alto riesgo&#44; ya sea porque presente fracturas m&#250;ltiples previas o porque haya presentado fracturas durante el tratamiento antirresortivo&#44; deber&#237;a valorarse un cambio de diana terap&#233;utica&#46; En pacientes calificados como de bajo riesgo recomiendan retirar el BF y reevaluaci&#243;n anual&#46; La duda principal estriba en los pacientes de riesgo intermedio &#40;sin fracturas m&#250;ltiples&#44; sin fracturas durante el tratamiento&#44; pero que tengan una baja DMO en cadera y&#47;o alg&#250;n factor de riesgo asociado de fractura&#41;&#44; en los que recomiendan continuar con BF reevaluando al paciente tambi&#233;n anualmente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> cre&#243; un comit&#233; para revisar la eficacia y seguridad a largo plazo del uso de BF y estableci&#243; las siguientes recomendaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reevaluar la necesidad de continuar el tratamiento con BF en los pacientes que han recibido tratamiento durante un per&#237;odo de 3-5 a&#241;os &#40;porque son los per&#237;odos de seguimiento de los ensayos de referencia&#41; y evaluar la posibilidad de realizar vacaciones terap&#233;uticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja retirar el tratamiento en pacientes de alto riesgo&#46; La indicaci&#243;n de vacaciones terap&#233;uticas se establece en funci&#243;n del riesgo individual de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Reiniciar tratamiento tras vacaciones terap&#233;uticas</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe consenso sobre cu&#225;ndo se debe reiniciar el tratamiento &#40;ni con qu&#233; f&#225;rmaco&#41;&#46; Se recomiendan reevaluaciones peri&#243;dicas y reiniciar el tratamiento cuando surja una nueva fractura por fragilidad&#44; haya una p&#233;rdida significativa de DMO o aparezcan cambios significativos en los MRO&#46; Una alternativa es la de reevaluar mediante la herramienta FRAX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y la DMO la reintroducci&#243;n del tratamiento&#46; En caso de no estar indicada la reinstauraci&#243;n&#44; se har&#225; seguimiento bienal con DMO y FRAX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores a considerar son&#58; tipo de BF recibido&#44; factores de riesgo de fracturas&#44; antecedentes de fracturas previas&#44; DMO y edad del paciente&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndose en la afinidad que cada BF tiene por el tejido &#243;seo&#44; se han propuesto diferentes duraciones para las vacaciones terap&#233;uticas&#44; como se expresa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado un trabajo en el que se propone el seguimiento que debe implementarse en estos pacientes durante el per&#237;odo de vacaciones terap&#233;uticas&#58; as&#237;&#44; se propone realizar DXA y determinaci&#243;n de MRO cada 1-2 a&#241;os&#46; En funci&#243;n de los resultados&#44; se reiniciar&#237;a el tratamiento si se observa un descenso de la DMO superior al 3-5&#37; &#40;seg&#250;n localizaci&#243;n&#41; o bien un aumento de los MRO superior al 25-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con indicaci&#243;n de tratamiento para la osteoporosis normalmente van a necesitarlo durante muchos a&#241;os&#44; excediendo los per&#237;odos para los cuales la seguridad de cada f&#225;rmaco est&#225; demostrada&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la aparici&#243;n de efectos secundarios o a la p&#233;rdida de eficacia de un tratamiento&#44; parece razonable que el paciente necesite utilizar distintas opciones terap&#233;uticas a lo largo de su vida&#46; No existe ninguna directriz clara sobre c&#243;mo planificar el tratamiento&#44; debiendo individualizarse seg&#250;n las caracter&#237;sticas m&#233;dicas y las preferencias del paciente&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera general&#44; se recomienda utilizar tratamientos de menor a mayor poder antirresortivo para dejar los f&#225;rmacos m&#225;s potentes para las edades m&#225;s avanzadas&#44; en las que el riesgo de fractura es mayor&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BF son f&#225;rmacos antirresortivos potentes con capacidad de disminuir el riesgo de fractura&#44; con unas caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas y un comportamiento que hacen prever un efecto antifracturario aun varios a&#241;os despu&#233;s de retirarlos&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denominamos &#171;vacaciones terap&#233;uticas&#187; a la interrupci&#243;n temporal del tratamiento de la osteoporosis con BF&#44; para su reintroducci&#243;n tras un per&#237;odo de descanso&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias moleculares entre los distintos BF les confieren una diferente afinidad por el tejido &#243;seo&#44; lo que determina que los per&#237;odos de vacaciones terap&#233;uticas sean distintos para cada uno de ellos&#46; As&#237;&#44; el per&#237;odo de descanso ser&#237;a de m&#225;ximo un a&#241;o para RSN&#44; de entre 1-2 a&#241;os para ALN y de entre 2-3 a&#241;os para ZLN&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los bifosfonatos &#40;BF&#41; orales son f&#225;rmacos ampliamente utilizados en el tratamiento de la osteoporosis y se sit&#250;an como primera l&#237;nea de tratamiento para la osteoporosis en la mayor&#237;a de las gu&#237;as cl&#237;nicas&#46; Son f&#225;rmacos eficaces que reducen la aparici&#243;n de fracturas e incluso disminuyen la mortalidad&#46; Debido a su gran afinidad por el tejido &#243;seo&#44; los BF han demostrado que&#44; incluso cuando se interrumpe su administraci&#243;n&#44; siguen ofreciendo un efecto protector sobre la densidad mineral &#243;sea e incluso sobre la aparici&#243;n de nuevas fracturas&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; su uso prolongado durante a&#241;os se ha relacionado con la aparici&#243;n de algunas complicaciones&#44; como la osteonecrosis mandibular o las fracturas at&#237;picas de f&#233;mur&#44; que han cuestionado la duraci&#243;n del tratamiento con estos f&#225;rmacos y abierto la posibilidad de realizar interrupciones&#44; definitivas o temporales&#44; reconocidas como &#171;vacaciones terap&#233;uticas&#187;&#46;</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">As&#237;&#44; en pacientes tratados con BF durante un per&#237;odo de 3 a 5 a&#241;os con riesgo bajo de fractura&#44; se aconseja retirar el f&#225;rmaco y reiniciarlo cuando vuelva a presentar indicaci&#243;n de tratamiento&#46; En cambio&#44; en pacientes con riesgo moderado&#44; se aconseja realizar vacaciones terap&#233;uticas y reevaluar a los 2-3 a&#241;os para reiniciar el tratamiento&#46; Por el contrario&#44; en aquellos pacientes con riesgo elevado de fractura no deber&#237;a retirarse el tratamiento&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n de las vacaciones terap&#233;uticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Justificaci&#243;n para realizar vacaciones&#58; afinidad al hueso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intermedia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zoledronato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Entre 2 y 3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2015.03.017

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