Carta científica
E2F4 como factor de susceptibilidad en el cáncer colorrectal de inicio temprano
E2F4 as susceptibility factor in the early onset colorectal cancer
Antonio Ríosa,b,c,
, José Manuel Rodrígueza,b,c, Pablo Carboneld, Pascual Parrillaa,b,c
Autor para correspondencia
a Departamento de Cirugía, Universidad de Murcia, Murcia, España
b Servicio de Cirugía General y de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio Murciano de Salud, El Palmar, Murcia, España
c Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca (IMIB), Murcia, España
d Centro de Bioquímica y Genética Clínica, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca (IMIB), Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio Murciano de Salud, El Palmar, Murcia, España
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Hiperintensidad por restricción en la difusión del contenido purulento dentro del ventrículo (4C) y captación de contraste subependimaria en secuencia T1 con gadolinio (4D).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Manuel Gómez-Cerquera, Ingrid Carolina Durán-Palacios" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan Manuel" "apellidos" => "Gómez-Cerquera" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ingrid Carolina" "apellidos" => "Durán-Palacios" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020616302340" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.05.030" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616302340?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315006247?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014600000005/v1_201602210227/S0025775315006247/v1_201602210227/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta científica</span>" "titulo" => "E2F4 como factor de susceptibilidad en el cáncer colorrectal de inicio temprano" "tieneTextoCompleto" => true "saludo" => "<span class="elsevierStyleItalic">Sr. Editor:</span>" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "230" "paginaFinal" => "231" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Antonio Ríos, José Manuel Rodríguez, Pablo Carbonel, Pascual Parrilla" "autores" => array:4 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Ríos" "email" => array:1 [ 0 => "arzrios@um.es" ] "referencia" => array:4 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "José Manuel" "apellidos" => "Rodríguez" "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Pablo" "apellidos" => "Carbonel" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Pascual" "apellidos" => "Parrilla" "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Cirugía, Universidad de Murcia, Murcia, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Cirugía General y de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio Murciano de Salud, El Palmar, Murcia, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca (IMIB), Murcia, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Bioquímica y Genética Clínica, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca (IMIB), Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio Murciano de Salud, El Palmar, Murcia, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "E2F4 as susceptibility factor in the early onset colorectal cancer" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">E2F es una familia de 6 factores de transcripción (E2F1 a E2F6) que regula la expresión de genes implicados en el desarrollo del ciclo celular, y cuya síntesis disregulada induce la transformación neoplásica de algunas líneas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El E2F4 es el que se expresa de forma más abundante, llegando a representar el 50% de estas proteínas. En las células en reposo, E2F4 se localiza fundamentalmente en el núcleo, donde forma complejo con p130<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La entrada de la célula en el proceso de división coincide con el transporte activo de la proteína desde el núcleo al citoplasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La proteína E2F4 contiene una secuencia de 13 residuos de serina consecutivos en su dominio de transactivación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Estas son codificadas por una serie de tripletes (AGC) cuyo número se altera muy frecuentemente en los cánceres colorrectales (CCR) con fenotipo de inestabilidad de microsatélites)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Las proteínas E2F4 codificadas por genes con un número alterado de tripletes AGC muestran una mayor capacidad transactivadora y son capaces de producir una estimulación de la proliferación celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Además, la sobreexpresión de E2F4 tiene efectos proliferativos y tumorogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Se ha indicado que los alelos de E2F4 con un número de tripletes distinto de 13 en la línea germinal favorecen el desarrollo del CCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. El objetivo es analizar la relación entre la presencia de alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">E2F4</span> con un número de tripletes ACG distinto de 13 y una mayor susceptibilidad a desarrollar un CCR.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccionaron 44 pacientes con CCR diagnosticado antes de cumplir los 51 años. Ninguno de los 44 pacientes tenía mutaciones germinales (síndrome de Lynch). La extracción de ADN se realizó de sangre periférica (línea germinal) y de tejido tumoral (línea tumoral). Para el ensayo de los factores de transcripción de la familia E2F se utilizó el Nushift kit (EMSA), de Geneka Biotechnology, Inc. (Cat. N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> 2006690). El ADN de la línea tumoral se utiliza como control para valorar que no hay diferencias con la línea germinal por la inestabilidad de microsatélites. La inmunohistoquímica se realizó utilizando la técnica estándar. Como grupo control se utilizó el ADN extraído de sangre periférica de 344 individuos sanos no emparentados. Dadas las bajas frecuencias de los alelos, se agruparon en función del tamaño de la variación, independientemente de que fueran inserciones o deleciones: V (1) variaciones de un triplete (tanto inserciones como deleciones); V (2) de 2 tripletes, y así sucesivamente. Estadística: test de la χ<span class="elsevierStyleSup">2</span> cuando fue posible y test exacto de Fisher en el resto de los casos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN de la línea tumoral no mostró diferencias con el ADN germinal en cuanto a la inestabilidad de los microsatélites a estudio. En cuanto al total de alelos alterados de E2F4 en la línea germinal, se observa un 9% en el grupo de CCR (8 de 88 alelos) frente al 7% del grupo poblacional (48 de 688) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Respecto a la distribución de los alelos, en el grupo poblacional se observaron más inserciones que deleciones, mientras que en el grupo de CCR fue similar. Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, hay un desequilibrio en la distribución de las frecuencias de los alelos, siendo más frecuentes los que representan variaciones de mayor tamaño en la población con CCR. Así, en el grupo poblacional el 75% (36/48) de las variaciones corresponden a inserciones y/o deleciones de un único triplete, mientras que en el de CCR esta variación solo representa el 12% (1/8) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003). El análisis del ARNm sintetizado por distintos alelos de E2F4 no demostró diferencias en la expresión o en la vida media de los mismos. El análisis in situ de la proteína E2F4 mediante inmunohistoquímica mostró una mayor concentración de proteína E2F4 en las preparaciones procedentes de tejido tumoral de individuos con alelos alterados de E2F4. Existe una gradación de mayor a menor, que se correlaciona con la mayor diferencia con respecto a 13.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En humanos, la secuencia repetitiva AGC de E2F4 es polimórfica en el 4-6% de la población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Así, en nuestro estudio no se observan diferencias en la frecuencia con que se identificaron los alelos de E2F4 distintos de 13 repeticiones en el grupo de CCR frente al poblacional (9 frente a 7%). Sin embargo, sí se observan diferencias en la distribución de los distintos alelos. Así, en el grupo poblacional el 75% de las variaciones (36/48) correspondían a expansiones y contracciones de un solo triplete, mientras que en el grupo con CCR eran solo del 12% (1/8). Además, la distribución de los alelos entre ambas poblaciones es diferente para todas las variaciones mayores de un triplete, lo que permite especular con la hipótesis de que los alelos que se alejan de 13 en más de un triplete aportan una susceptibilidad incrementada al desarrollo del CCR.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis del ARNm en individuos portadores de alelos de distintos tamaños no mostró diferencias en la expresión de cada uno de ellos ni en la vida media de los mismos. Para valorar la influencia de este polimorfismo en la distribución y concentración de la proteína E2F4 a nivel celular se recurrió a las técnicas de inmunohistoquímica, observándose un incremento en la intensidad de la tinción cuando los alelos de E2F4 eran de menor tamaño en la línea germinal. La tinción fue exclusivamente citoplasmática, afectando fundamentalmente a las células glandulares, especialmente a las tumorales. Así mismo, la tinción fue intensa en los macrófagos en todos los casos, probablemente debido a su actividad fagocitaria sobre las células tumorales. La ausencia de tinción nuclear es, posiblemente, consecuencia de la incapacidad del anticuerpo utilizado en la técnica inmunohistoquímica de reconocer su epítopo cuando E2F4 está dimerizado con alguna de las proteínas DP y unido al ADN. La actividad reguladora de E2F4 está en parte modulada por su localización celular (fundamentalmente nuclear en las células en reposo y citoplasmática en las células en división). Por lo tanto, la presencia de E2F4 en el citoplasma de las células glandulares podría estar relacionada con la elevada actividad proliferativa desarrollada por estas células, muy especialmente las de carácter tumoral.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diversidad de mecanismos mediante los cuales los factores de transcripción de la familia E2F son capaces de regular la expresión genética dificulta la interpretación de las consecuencias derivadas de la acumulación de E2F4. En este caso la actividad de la proteína parece estar íntimamente ligada al transporte activo a través de la membrana nuclear, mediado por miembros de la familia pRB como consecuencia de su acumulación, lo que podría alterar la actividad reguladora del ciclo celular de otros miembros de la familia E2F. La utilización de piezas parafinadas tiene como inconvenientes la mala calidad del ADN extraído, así como la imposibilidad de analizar ARNm o proteínas, con la excepción, en algunos casos, de la aplicación de técnicas de inmunohistoquímica. Sin embargo, permite seleccionar más detalladamente las distintas áreas de los tejidos tumorales y, en algunos casos, abordar la secuenciación de fragmentos no muy extensos de ADN.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, no hay evidencia de que la expansión o la contracción en el número de tripletes del gen <span class="elsevierStyleItalic">E2F4</span> tenga una capacidad desencadenante del proceso tumoral en el CCR, aunque sí existen datos suficientes para sospechar que los alelos que se diferencian del común de 13 repeticiones (AGC) en más de un triplete pueden aportar un cierto grado de susceptibilidad al desarrollo de CCR, posiblemente como consecuencia de la alteración en la concentración de la proteína.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún 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