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Conferencia de consenso
Consenso español para el diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Spanish consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
Ana Villegasa,
Autor para correspondencia
anamaria.villegas@salud.madrid.org

Autora para correspondencia.
, Beatriz Arrizabalagab, Santiago Bonanadc, Enrique Coladod, Anna Gayae, Ataúlfo Gonzáleza, Isidro Jarquec, Ramiro Núñezf, Emilio Ojedag, Alberto Orfaoh, José-María Riberai, Vicente Vicentej, Álvaro Urbano-Ispizuae, Grupo de Trabajo de HPN de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
a Servicio de Hematología, Hospital Clínico San Carlos de Madrid, Madrid, España
b Servicio de Hematología, Hospital Cruces, Bilbao, España
c Servicio de Hematología, Hospital La Fe, Valencia, España
d Servicio de Hematología y Área de Gestión Clínica de Laboratorio de Medicina, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
e Servicio de Hematología, Hospital Clínic, Barcelona, España
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i Servicio de Hematología Clínica, Instituto Catalán de Oncología-Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España
j Servicio de Hematología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna &#40;HPN&#41; es una enfermedad clonal de las c&#233;lulas progenitoras hematopoy&#233;ticas que se origina por la mutaci&#243;n adquirida del gen <span class="elsevierStyleItalic">phosphatidylinositol glycan class A gene</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PIGA-A</span>&#44; &#171;fosfatidil-inositol-glicano grupo A&#187;&#41;&#44; situado en el brazo corto del cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Como consecuencia de dicha mutaci&#243;n&#44; no se sintetiza el grupo de anclaje <span class="elsevierStyleItalic">glucosyl phosphatidyl inositol</span> &#40;GPI&#44; &#171;glucosil-fosfatidil-inositol&#187;&#41; necesario para que numerosas prote&#237;nas de membrana se fijen a la superficie celular&#46; Dentro de estas prote&#237;nas se encuentran el inhibidor de lisis reactiva de la membrana MIRL &#40;CD59&#41; y el factor acelerador de la degradaci&#243;n del complemento DAF &#40;CD55&#41;&#44; ambos inhibidores fisiol&#243;gicos de la activaci&#243;n del complemento&#46; Como consecuencia de este d&#233;ficit&#44; los eritrocitos son m&#225;s sensibles a la acci&#243;n l&#237;tica del complemento&#44; produci&#233;ndose hem&#243;lisis y activaci&#243;n plaquetaria&#44; entre otros efectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad puede aparecer en cualquier edad&#44; d&#225;ndose una mayor incidencia en la tercera d&#233;cada de la vida&#59; la distribuci&#243;n entre sexos es similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; la HPN se caracteriza por una hem&#243;lisis intravascular&#44; propensi&#243;n a sufrir trombosis y un componente variable de insuficiencia medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En la actualidad la HPN se considera una enfermedad sist&#233;mica&#44; en la que varios &#243;rganos pueden estar afectados debido al d&#233;ficit de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; y a los episodios tromb&#243;ticos&#44; especialmente el h&#237;gado&#44; el ri&#241;&#243;n&#44; el sistema nervioso central&#44; el pulm&#243;n y&#47;o el coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; La hemoglobinuria&#44; signo que da nombre a la enfermedad&#44; puede no ser objetivable&#59; tan solo el 26&#37; de los casos la presentan al inicio&#44; y el 62&#37; en alg&#250;n momento del curso evolutivo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones son consecuencia directa de la hem&#243;lisis intravascular y del secuestro de NO por la hemoglobina libre&#46; La depleci&#243;n de NO produce vasoconstricci&#243;n perif&#233;rica&#44; que cursa con disfagia&#44; disfunci&#243;n er&#233;ctil&#44; dolores abdominales&#44; dolor tor&#225;cico y frecuentemente astenia profunda que impide el desarrollo de la vida normal&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones m&#225;s frecuentes son las trombosis&#44; que son la principal causa de muerte de la HPN &#40;del 40-67&#37; seg&#250;n las series&#41;&#46; Las trombosis son principalmente venosas&#44; y pueden localizarse en lugares inusuales como venas suprahep&#225;ticas&#44; porta&#44; espl&#233;nica&#44; mesent&#233;rica&#44; cava inferior&#44; venas del sistema nervioso central&#44; venas d&#233;rmicas o vena central de la retina&#44; aunque debe tenerse presente que aproximadamente el 15&#37; se producen en la circulaci&#243;n arterial&#44; especialmente en arterias cerebrales y coronarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n pulmonar y la insuficiencia renal tambi&#233;n pueden formar parte de las complicaciones especialmente graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Ocasionalmente los pacientes desarrollan insuficiencia renal aguda&#44; generalmente reversible&#44; que puede requerir di&#225;lisis&#46; Un 65&#37; de los pacientes presentan insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; siendo grave &#40;estadio 3 o superior&#41; en el 21&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo&#44; al elevar el riesgo tromb&#243;tico&#44; complica el curso natural de la enfermedad&#44; causando un aumento de la morbimortalidad materno-fetal&#46; Se ha estimado que la mortalidad materna durante el embarazo y el periodo inmediato posparto es del 12-21&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Asimismo&#44; existe riesgo de aborto o prematuridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n con insuficiencia medular&#44; especialmente con la aplasia medular&#44; est&#225; ampliamente reconocida en todas las series de pacientes&#44; precediendo al diagn&#243;stico de HPN en un gran n&#250;mero de casos&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta 2007&#44; los pacientes con HPN hemol&#237;tica eran tratados principalmente con soporte transfusional&#46; Un gran avance terap&#233;utico ha sido la aprobaci&#243;n&#44; tanto por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#44; &#171;Agencia Americana del Medicamento&#187;&#41; como por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#44; &#171;Agencia Europea del Medicamento&#187;&#41;&#44; del anticuerpo monoclonal eculizumab&#46; Fue autorizado por primera vez en Espa&#241;a para su uso en pacientes adultos con HPN el 20 de junio de 2007&#44; y en abril de 2013 se extendi&#243; la indicaci&#243;n a pacientes pedi&#225;tricos&#46; De forma relevante&#44; el 30 de marzo de 2015 la EMA modific&#243; el criterio de indicaci&#243;n&#44; incluyendo a los pacientes con una alta actividad de la enfermedad definida como hem&#243;lisis elevada junto con uno o m&#225;s de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos asociados &#40;astenia&#44; hemoglobinuria&#44; dolor abdominal&#44; disnea&#44; anemia&#44; trombosis&#44; disfagia o disfunci&#243;n er&#233;ctil&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que act&#250;a bloqueando la prote&#237;na C5 del complemento&#44; con lo que se impide la activaci&#243;n del complemento terminal y por lo tanto la hem&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; El uso del eculizumab estabiliza los niveles de hemoglobina y reduce las necesidades transfusionales y los s&#237;ntomas relacionados con la disfunci&#243;n del m&#250;sculo liso&#44; disminuyendo la astenia y mejorando significativamente la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que reduce el riesgo relativo de tromboembolia en un 85&#37; y la frecuencia de reducci&#243;n en los casos ya tratados con anticoagulantes por episodios oclusivos vasculares previos es del 94&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Asimismo&#44; mejora la hipertensi&#243;n pulmonar y la insuficiencia renal&#44; sobre todo en los estadios m&#225;s tempranos&#46; De la misma forma&#44; se ha empleado en mujeres embarazadas con HPN&#44; obteniendo respuestas esperanzadoras&#44; y sin riesgo para la madre ni para el feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;18&#44;19</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado el seguimiento de la mayor serie de pacientes gestantes con HPN&#44; evidenci&#225;ndose la eficacia y seguridad del eculizumab en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual&#44; despu&#233;s de m&#225;s de 12 a&#241;os de tratamiento&#44; existe suficiente experiencia acumulada como para afirmar que el tratamiento con eculizumab ha cambiado la historia natural de la HPN&#46; En una enfermedad que ten&#237;a una expectativa de vida acortada respecto a la poblaci&#243;n general&#44; con una mediana de supervivencia de 10-15 a&#241;os desde el diagn&#243;stico&#44; hay datos que muestran que el tratamiento con eculizumab produce un aumento significativo de la esperanza de vida&#44; y est&#225; demostrado su efecto en la mejora de la calidad de vida&#44; siendo un f&#225;rmaco con un buen perfil de seguridad y bien tolerado en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Recientemente&#44; el grupo de expertos en HPN del Hospital de Leeds en Inglaterra ha publicado un estudio retrospectivo en el que el tratamiento con eculizumab mejora la supervivencia de los pacientes con HPN&#44; respecto a un grupo control de poblaci&#243;n general sana de igual edad y sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al r&#225;pido ritmo de los avances en el conocimiento de la enfermedad y su tratamiento&#44; resulta necesario homogeneizar y adaptar las directrices de actuaci&#243;n cl&#237;nica para facilitar el control de los pacientes con HPN cl&#225;sica o hemol&#237;tica&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de abordar esta necesidad se cre&#243; el Grupo Espa&#241;ol de Trabajo de HPN&#44; auspiciado por la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Hemoterapia&#44; que en el 2011 public&#243; en <span class="elsevierStyleItalic">Medicina Cl&#237;nica</span> un primer documento de consenso para el manejo de la HPN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los nuevos datos publicados a finales de ese mismo a&#241;o motivaron una nueva reuni&#243;n del grupo en noviembre de 2011&#44; que suscit&#243; una actualizaci&#243;n de la Gu&#237;a de consenso en mayo de 2012&#46; Ante la disponibilidad de nueva evidencia se realiz&#243; una segunda reuni&#243;n en diciembre de 2013 que dio lugar a otra actualizaci&#243;n de las gu&#237;as en junio de 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En enero de 2015 el Grupo de Trabajo se reuni&#243; nuevamente con el prop&#243;sito de seguir actualizando el documento&#44; en concreto en relaci&#243;n con los siguientes aspectos&#58; la indicaci&#243;n para el estudio de poblaciones de HPN&#44; la detecci&#243;n del clon HPN mediante citometr&#237;a de flujo&#44; el seguimiento de los pacientes con HPN y el tratamiento de la enfermedad&#46; Previamente a la reuni&#243;n se identificaron &#40;mediante b&#250;squeda en Embase y Medline&#41; los art&#237;culos publicados con informaci&#243;n nueva relacionada con estas &#225;reas&#46; La selecci&#243;n de los art&#237;culos a revisar se realiz&#243; seg&#250;n criterio de los expertos&#46; La clasificaci&#243;n de las publicaciones seleccionadas con base en el nivel de evidencia se llev&#243; a cabo mediante el sistema del Centro de Medicina Basada en la Evidencia&#44; considerando en el nivel 1 los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; en el nivel 2 los estudios de cohortes&#44; en el nivel 3 los estudios de casos y controles&#44; y en el nivel 4 las series de casos&#46; Debido a la idiosincrasia de la HPN&#44; clasificada como enfermedad ultrarrara&#44; el grado de recomendaci&#243;n se categoriz&#243; en base al criterio cl&#237;nico y experiencia de los expertos&#46; De forma adicional&#44; para la actualizaci&#243;n del presente documento se ha tenido tambi&#233;n en cuenta la informaci&#243;n referente al manejo de la enfermedad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica recogida en la base de datos del Registro Nacional e Internacional de la HPN &#40;PNH <span class="elsevierStyleItalic">registry</span>&#41;&#46; Durante la reuni&#243;n se present&#243; la evidencia seleccionada para&#44; posteriormente&#44; proceder a debatir las recomendaciones en ella recogida&#46; A efectos de establecer el grado de consenso para cada una de las recomendaciones&#44; los asistentes expresaron su grado de acuerdo mediante votaci&#243;n&#44; considerando como recomendaciones aceptadas aquellas en las que al menos el 66&#37; de los asistentes se mostr&#243; de acuerdo&#46; En la reuni&#243;n de diciembre de 2013 se invit&#243; a participar a un grupo de evaluadores externos constituido por 3 hemat&#243;logos expertos en HPN&#44; para la revisi&#243;n&#44; discusi&#243;n y validaci&#243;n de las recomendaciones propuestas en las sucesivas actualizaciones del documento de consenso&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente art&#237;culo se recogen las recomendaciones establecidas en la &#250;ltima reuni&#243;n del grupo &#40;mayo 2015&#41; con relaci&#243;n a las 4 &#225;reas definidas anteriormente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Indicaciones para el estudio de poblaciones de hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la HPN debe realizarse mediante citometr&#237;a de flujo&#46; El estudio de poblaciones de HPN est&#225; indicado en pacientes que presenten una o varias de las siguientes manifestaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anemia hemol&#237;tica con prueba de Coombs negativa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemoglobinuria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trombosis no explicadas&#44; venosas o arteriales&#44; en pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios&#58; pacientes j&#243;venes&#44; presencia de trombosis en localizaciones inusuales &#40;venas intraabdominales&#44; s&#237;ndrome de Budd-Chiari&#44; cerebrales&#44; d&#233;rmicas&#44; etc&#46;&#41;&#44; evidencia de hem&#243;lisis y&#47;o citopenia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiolog&#237;a no aclarada con evidencia de hem&#243;lisis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aplasia medular &#40;al diagn&#243;stico y anualmente durante el seguimiento&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ndrome mielodispl&#225;sico hipopl&#225;sico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Citopenias idiop&#225;ticas y mantenidas de significado incierto&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Detecci&#243;n del clon HPN mediante citometr&#237;a de flujo</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis mediante citometr&#237;a de flujo se utiliza actualmente&#44; adem&#225;s de para el rastreo diagn&#243;stico&#44; para llevar a cabo la monitorizaci&#243;n de la enfermedad y del tratamiento &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tipo de muestra y poblaciones celulares de inter&#233;s</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de poblaciones de HPN se realiza&#44; de forma rutinaria&#44; en muestras de sangre perif&#233;rica&#46; La identificaci&#243;n del d&#233;ficit en la expresi&#243;n GPI se lleva a cabo en un primer paso en granulocitos neutr&#243;filos y en monocitos&#46; En los casos en los que se ha demostrado presencia de c&#233;lulas con deficiencia de prote&#237;nas ancladas por GPI &#40;clon HPN&#41;&#44; se realiza en un segundo paso el estudio de hemat&#237;es&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de los leucocitos para la detecci&#243;n de poblaciones HPN es el mejor m&#233;todo disponible para evaluar correctamente el tama&#241;o del clon deficitario en GPI&#46; Los linfocitos&#44; debido a su larga vida media y la expresi&#243;n variable de distintas prote&#237;nas GPI no constituyen una poblaci&#243;n adecuada&#59; mientras que los monocitos y los neutr&#243;filos son poblaciones id&#243;neas dado su n&#250;mero&#44; la correlaci&#243;n entre el tama&#241;o de clon entre ellas y que pueden ser f&#225;cilmente evaluados en paralelo&#46; El estudio en leucocitos es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para detectar clones HPN&#44; tanto en estudios de baja como de alta sensibilidad&#44; y para el seguimiento de pacientes con clon HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Marcadores asociados a glucosyl phosphatidyl inositol</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias opciones para la construcci&#243;n de la estrategia de selecci&#243;n de granulocitos neutr&#243;filos y monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En la investigaci&#243;n del d&#233;ficit de expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas a GPI en estas poblaciones&#44; es de especial utilidad el uso de FLAER&#44; un derivado fluorescente de la toxina bacteriana aerolisina que se une a GPI en distintas poblaciones de leucocitos&#44; en combinaci&#243;n con marcadores de CD157&#46; Otra opci&#243;n es realizar el an&#225;lisis en estas subpoblaciones con FLAER y marcadores de CD24 &#40;o CD16&#41; y CD14&#46; Si no se dispone de FLAER&#44; una alternativa es utilizar marcadores de CD157PE en combinaci&#243;n con los de CD24 &#40;o CD16&#41; y CD14&#46; La combinaci&#243;n de marcadores de CD45 y CD10 permite identificar granulocitos neutr&#243;filos&#44; mientras que para los monocitos se utilizan los marcadores de CD45 y CD64&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de detectar deficiencias en la expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas a GPI en granulocitos neutr&#243;filo o monocitos&#44; es necesario llevar a cabo el segundo paso que consiste en evaluar el CD59 en hemat&#237;es&#46; La expresi&#243;n de CD59 es m&#225;s informativa que la expresi&#243;n de CD55 y otros ant&#237;genos como CD58&#44; ya que se encuentran en mayor n&#250;mero en la superficie de los hemat&#237;es&#46; Aunque otras opciones pueden funcionar&#44; se recomienda y existe m&#225;s experiencia con anticuerpos conjugados con PE para la detecci&#243;n de mol&#233;culas GPI&#46; No se recomiendan marcajes simult&#225;neos de CD55 y CD59&#44; dado que exige una cuidadosa titulaci&#243;n de los reactivos para evitar aglutinaci&#243;n entre los hemat&#237;es&#46; En el caso de realizar t&#233;cnicas de alta sensibilidad&#44; es fundamental utilizar ant&#237;genos para la selecci&#243;n positiva de hemat&#237;es&#44; donde solo existe informaci&#243;n de la utilidad de CD235a&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Combinaciones de marcadores</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el primer y segundo paso mencionados&#44; detecci&#243;n de leucocitos y hemat&#237;es respectivamente&#44; se pueden emplear diferentes combinaciones de anticuerpos en funci&#243;n de las capacidades del laboratorio &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La identificaci&#243;n correcta de las subpoblaciones y de los clones con d&#233;ficit de GPI se puede realizar utilizando controles negativos y positivos o controles positivos con diferente intensidad de fluorescencia para cada marcador &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Evaluaci&#243;n de los pacientes una vez confirmado el diagn&#243;stico de hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Historia cl&#237;nica</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPN es una enfermedad sist&#233;mica que presenta m&#250;ltiples manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Por este motivo&#44; la anamnesis debe ser exhaustiva para detectar la presencia de los s&#237;ntomas y signos m&#225;s caracter&#237;sticos de hem&#243;lisis intravascular &#40;orinas oscuras&#44; ictericia&#41;&#44; anemia&#44; disfunci&#243;n de la musculatura lisa &#40;astenia intensa&#44; disfagia&#44; dolor abdominal&#44; dolor tor&#225;cico y disfunci&#243;n er&#233;ctil en los varones&#41; y de trombosis previas &#40;dolor abdominal&#44; disnea&#44; focalidad neurol&#243;gica y cefalea cr&#243;nica entre otros&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Exploraciones obligatorias</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;lisis de laboratorio que incluya un hemograma completo con recuento de hemoglobina&#44; neutr&#243;filos&#44; plaquetas&#44; reticulocitos&#44; estudio bioqu&#237;mico de la <span class="elsevierStyleItalic">lactate dehydrogenase</span> &#40;LDH&#44; &#171;deshidrogenasa l&#225;ctica&#187;&#41; bilirrubina directa e indirecta&#44; haptoglobina&#44; hemoglobina en plasma&#44; hemoglobinuria&#44; hemosiderinuria&#44; perfil f&#233;rrico &#40;sideremia&#44; transferrina&#44; &#237;ndice de saturaci&#243;n de transferrina y ferritina&#41;&#44; niveles de vitamina B12&#44; &#225;cido f&#243;lico&#44; eritropoyetina s&#233;rica y prueba de Coombs directa&#46; Tambi&#233;n se debe realizar una valoraci&#243;n de la funci&#243;n renal mediante el an&#225;lisis de los niveles plasm&#225;ticos de creatinina&#44; el aclaramiento de creatinina&#44; la proteinuria y el sedimento urinario&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aspirado de m&#233;dula &#243;sea para llevar a cabo un estudio morfol&#243;gico y de tinci&#243;n de hierro&#46; Para realizar un diagn&#243;stico diferencial completo es recomendable incluir el estudio citogen&#233;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Biopsia de m&#233;dula &#243;sea si los datos anal&#237;ticos sugieren una aplasia medular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de trombofilia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecograf&#237;a Doppler abdominal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ecocardiograf&#237;a Doppler&#58; si hay evidencia de hipertensi&#243;n pulmonar hay que solicitar una angiotomograf&#237;a computarizada pulmonar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinaci&#243;n de ProBNP o NT-ProBNP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; craneal o angiotomograf&#237;a computarizada &#40;seg&#250;n criterio radiol&#243;gico&#41; en caso de cefalea u otros s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otras exploraciones recomendables</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de cada caso se puede valorar realizar otras exploraciones que complementen las nombradas anteriormente&#46; En pacientes j&#243;venes se recomienda realizar una tipificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Human Leukocyte Antigen</span> &#40;ant&#237;genos leucocitarios humanos&#41; por la posibilidad de un eventual trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; El estudio radiol&#243;gico por RM abdominal es &#250;til para evaluar el grado de afectaci&#243;n renal y hep&#225;tica del dep&#243;sito de hierro&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Seguimiento</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con HPN requieren un seguimiento exhaustivo con ex&#225;menes anal&#237;ticos trimestrales y controles de la funci&#243;n renal &#40;creatinina&#44; aclaramiento de creatinina&#44; sedimento y proteinuria&#41; cada 6 meses&#46; Es recomendable llevar a cabo una evaluaci&#243;n del tama&#241;o clonal mediante citometr&#237;a de flujo a los 6 meses del diagn&#243;stico para valorar la estabilidad del paciente&#44; de forma que en tal caso se pueda valorar realizar la cuantificaci&#243;n del clon de forma anual&#46; Anualmente o en caso de observar cambios en el comportamiento cl&#237;nico o biol&#243;gico de la enfermedad&#44; se recomienda realizar nuevas valoraciones en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de cada paciente mediante la realizaci&#243;n de RM tor&#225;cica y abdominal&#44; ecograf&#237;a Doppler abdominal y ecocardiograf&#237;a Doppler&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento de la hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo del tratamiento de la HPN debe de ser reducir la hem&#243;lisis y minimizar el riesgo de complicaciones dado el impacto sist&#233;mico de la enfermedad&#46; Adicionalmente&#44; el tratamiento de la HPN puede requerir terapia de soporte que incluye transfusiones de concentrados de hemat&#237;es&#44; suplementos de &#225;cido f&#243;lico y hierro&#44; profilaxis antitromb&#243;tica y tratamiento anticoagulante de las complicaciones tromb&#243;ticas&#46; Los corticoides se han utilizado ampliamente y durante a&#241;os en el tratamiento de la HPN&#44; sin embargo no existe clara evidencia de sus beneficios&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un gran avance terap&#233;utico ha sido la aprobaci&#243;n del anticuerpo monoclonal eculizumab&#44; que permite controlar la hem&#243;lisis y las consecuencias fisiopatol&#243;gicas de la enfermedad&#46; El &#250;nico tratamiento potencialmente curativo de la HPN es el alotransplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; No obstante&#44; a pesar de los mejores resultados conseguidos con este procedimiento en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; todav&#237;a se asocia a una elevada morbimortalidad y queda reservado para pacientes muy seleccionados&#44; en especial aquellos con aplasia medular muy severa asociada&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Eculizumab</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Indicaciones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se dispone de datos que apoyan el uso de eculizumab en pacientes con HPN para cualquiera de las siguientes indicaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con anemia hemol&#237;tica intravascular cr&#243;nica que presentan LDH 1&#44;5 veces por encima del l&#237;mite superior normal y sintomatolog&#237;a cl&#237;nica debida a anemia hemol&#237;tica&#44; pudiendo manifestarse&#44; entre otros s&#237;ntomas&#44; como una importante afectaci&#243;n de la calidad de vida&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con trombosis atribuible a HPN&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica atribuible a HPN o episodios repetidos de insuficiencia renal aguda&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con requerimiento transfusional regular debido a hem&#243;lisis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con insuficiencia pulmonar que presentan disnea y&#47;o dolor tor&#225;cico resultante en una limitaci&#243;n de la actividad normal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41; y&#47;o diagn&#243;stico establecido de hipertensi&#243;n pulmonar cuando otras causas de la misma hayan sido excluidas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">f&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con afectaci&#243;n del m&#250;sculo liso que presentan episodios recurrentes de dolor intenso &#40;abdominal&#44; lumbar o espasmo esof&#225;gico con historia de disfagia&#41; que requieren hospitalizaci&#243;n o que toman analg&#233;sicos opioides de forma habitual&#46; Antes de iniciar el tratamiento con eculizumab en estos pacientes deben descartarse otras causas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">g&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo en una paciente con HPN implica un alto riesgo de trombosis para la madre y el feto&#44; pudiendo el tratamiento con eculizumab prevenir estas complicaciones&#46; No obstante&#44; se recomienda valorar su uso de forma individualizada&#46;</p></li></ul></p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; la EMA ha aprobado la modificaci&#243;n de los criterios de indicaci&#243;n para el tratamiento con eculizumab&#44; quedando incluidos los pacientes con una alta actividad de la enfermedad&#44; independientemente de los antecedentes de transfusiones&#46; La elevada actividad de la enfermedad se define como hem&#243;lisis elevada junto con uno o m&#225;s de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos asociados&#58; astenia&#44; hemoglobinuria&#44; dolor abdominal&#44; disnea&#44; anemia&#44; trombosis&#44; disfagia y&#47;o disfunci&#243;n er&#233;ctil&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro de HPN &#40;M07-001&#41; se utiliz&#243; para evaluar la eficacia de eculizumab en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusiones de hemat&#237;es&#46; Estos pacientes tuvieron una alta actividad de la enfermedad definida como hem&#243;lisis elevada &#40;LDH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LSN&#41; y la presencia de uno o m&#225;s s&#237;ntomas cl&#237;nicos relacionados&#59; fatiga&#44; hemoglobinuria&#44; dolor abdominal&#44; falta de aliento &#40;disnea&#41;&#44; anemia &#40;hemoglobina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;&#44; acontecimiento adverso vascular grave &#40;incluyendo trombosis&#41;&#44; disfagia o disfunci&#243;n er&#233;ctil&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con eculizumab es obligatoria la vacunaci&#243;n frente al meningococo con una vacuna conjugada que incluya los serotipos A&#44; C&#44; Y y W135&#44; adem&#225;s de la vacunaci&#243;n contra el serotipo B &#40;Bexero&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Posolog&#237;a</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eculizumab se administra v&#237;a intravenosa a una dosis semanal de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante 4 semanas&#46; En la quinta semana se administra una dosis de 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y en adelante se administra de forma ininterrumpida la dosis de 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;14 d&#237;as aproximadamente &#40;entre 12 y 16 d&#237;as&#41;&#46; En pacientes con peso corporal inferior a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; la posolog&#237;a variar&#225; en funci&#243;n del peso &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Seguimiento</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n y la monitorizaci&#243;n del tratamiento se llevan a cabo mediante an&#225;lisis de laboratorio regulares que incluyan un hemograma completo&#44; recuento de reticulocitos y estudio bioqu&#237;mico de la LDH&#46; Trimestralmente se recomienda llevar a cabo un estudio de la funci&#243;n renal y evaluar el perfil f&#233;rrico &#40;sideremia&#44; transferrina&#44; IST y ferritina&#41;&#46; En caso de sobrecarga f&#233;rrica&#44; se debe considerar realizar una RM abdominal para analizar el dep&#243;sito de hierro hep&#225;tico&#44; y repetirla cada 12 meses&#46; Adem&#225;s de estos par&#225;metros tambi&#233;n debe realizarse una prueba de Coombs directa global y un test anti-C3 cada 3-6 meses&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la mayor predisposici&#243;n a sepsis por meningococo en los pacientes que reciben eculizumab se aconseja tratamiento antibi&#243;tico profil&#225;ctico con penicilina oral 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o con el protocolo antibi&#243;tico profil&#225;ctico establecido en cada centro&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe considerarse siempre la eventualidad de una infecci&#243;n meningoc&#243;cica no cubierta por la vacunaci&#243;n&#46; Por ello&#44; en el caso de que un paciente en tratamiento con eculizumab presente dolor de cabeza&#44; fiebre&#44; n&#225;useas&#44; rigidez de cuello o espalda&#44; erupciones&#44; confusi&#243;n&#44; dolores musculares&#44; sensibilidad a la luz o cualquier otro s&#237;ntoma de enfermedad&#44; debe contactar inmediatamente con su hemat&#243;logo o con el servicio de urgencias de su hospital o del centro m&#225;s cercano y mostrar su tarjeta de seguridad&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Criterios de continuaci&#243;n</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio del tratamiento con eculizumab debe revisarse cada 6 meses&#44; de acuerdo con la mejor&#237;a cl&#237;nica y anal&#237;tica del paciente&#46; Asimismo&#44; se excluir&#225;n del tratamiento los pacientes con falta de cumplimiento terap&#233;utico o de sus medidas preventivas&#46; No obstante&#44; antes de suspender el tratamiento se debe proceder a una evaluaci&#243;n exhaustiva del caso y valorar pros y contras de la decisi&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Alotrasplante hematopoy&#233;tico</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alotrasplante hematopoy&#233;tico se recomienda en pacientes con HPN e insuficiencia medular grave asociada que cumpla con los criterios para alotrasplante hematopoy&#233;tico del grupo Pethema-GETH para aplasia medular&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Registro Nacional e Internacional de la hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro de la HPN tiene como objetivo observar la evoluci&#243;n natural de los pacientes con HPN&#44; y la seguridad y la eficacia del tratamiento con eculizumab a largo plazo&#46; Dada la baja frecuencia de esta enfermedad&#44; se aconseja centralizar los datos de los pacientes con HPN en el registro nacional e internacional para seguir avanzando en su manejo y tratamiento&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de pacientes a incluir en el registro son aquellos con una clona deficitaria en GPI&#44; los que tengan diagn&#243;stico de HPN en cualquiera de sus variantes y no est&#233;n en tratamiento&#44; y los pacientes con diagn&#243;stico de HPN que est&#233;n recibiendo eculizumab&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recogida de los datos se realiza en cuadernos electr&#243;nicos a trav&#233;s de la web &#40;https&#58;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.webcrf.net/pnhregistry">www&#46;webcrf&#46;net&#47;pnhregistry</a>&#41;&#46; Los cuestionarios se deben completar en el momento de la inclusi&#243;n en el registro y cada 6 meses&#46; En Espa&#241;a&#44; la empresa encargada de su implementaci&#243;n es ICON &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="mailto:PNHregistry@iconplc.com">PNHregistry&#64;iconplc&#46;com</a>&#41;&#44; a la que se puede solicitar informaci&#243;n a trav&#233;s del tel&#233;fono gratuito &#40;0&#41; 80042662000&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo de muestra</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Poblaciones</span></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Primer paso</span><br>Granulocitos neutr&#243;filos y monocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Segundo paso</span><br>Hemat&#237;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Marcadores GPI</span></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Primer paso &#40;granulocitos neutr&#243;filos y monocitos&#41;&#58; FLAER y CD157 o<br>FLAER&#44; CD24 &#40;o CD16&#41; y CD14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alternativa &#40;si no se dispone de FLAER&#41;&#58;<br>CD157PE&#44; CD24 &#40;o CD16&#41; y CD14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Segundo paso &#40;hemat&#237;es&#41;&#58; CD59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Informaci&#243;n adicional</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcadores adicionales de identificaci&#243;n celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CD45 y CD10 o CD15 para granulocitos neutr&#243;filos<br>CD45 y CD64 para monocitos<br>CD235a para hemat&#237;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Combinaciones de marcadores para estudio de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-fluorescencias &#40;un tubo&#41;&#58;<br>FLAER CD157-PE CD45-PerCP CD64-APC CD10-APCH7 o<br>FLAER CD157-PE CD45-PECy7 CD64-ECD CD10-PECy5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4-fluorescencias &#40;2 tubos&#41;&#58;<br>FLAER CD157 &#40;o CD24&#41;-PE CD45-PerCP CD10-APC y<br>FLAER CD157 &#40;o CD14&#41;-PE CD45-PerCP CD10-APC o<br>FLAER CD157 &#40;o CD24&#41;-PE CD45-PECy7 CD10-PECy5<br>FLAER CD157 &#40;o CD14&#41;-PE CD45-PECy7 CD64-PECy5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Combinaci&#243;n de marcadores para estudio de hemat&#237;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CD235a-FITC&#44; CD59-PE &#40;clon de referencia&#58; MEM43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Internos &#40;poblaciones positivas y negativas o con diferente intensidad de fluorescencia para cada marcador&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Indicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rastreo diagn&#243;stico&#59; monitorizaci&#243;n de la enfermedad y del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase inicial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de mantenimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes adultos &#40;&#8805;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">18 a&#241;os de edad&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#59; despu&#233;s 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes pedi&#225;tricos con peso corporal&#58;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30-&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20- &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5- &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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2023 Marzo 10 9 19
2023 Enero 1 0 1
2019 Octubre 0 1 1
2019 Julio 0 1 1
2019 Junio 0 5 5
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2019 Febrero 2 1 3
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2018 Noviembre 0 1 1
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