Nota Clínica
Nueva mutación descrita en una mujer joven con esplenomegalia, diagnosticada de enfermedad de Niemann-Pick tipo C
New mutation in a young woman diagnosed with Niemann-Pick disease type C
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A. Aspirado de médula ósea con presencia de histiocitos espumosos. B. Acumulación de histiocitos azul marino. C. Biopsia de médula ósea con histiocitos espumosos e histiocitos azul marino.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades de Niemann-Pick forman parte de un grupo de enfermedades metabólicas clasificadas como trastornos de almacenamiento lisosómico con herencia autosómica recesiva. Comprenden 2 entidades bien diferenciadas: la primera incluye los tipos A y B, con un déficit de esfingomielinasa, y la segunda, tipo C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, en la cual existe una alteración en el procesamiento y trasporte del colesterol LDL.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las enfermedades de Niemann-Pick, la forma clínica más común es la enfermedad de Niemann-Pick tipo B, que no se asocia con síntomas neurológicos. Sin embargo, la aparición de sintomatología neurológica es una forma de presentación frecuente en los tipos A y C. La esplenomegalia es un hallazgo habitual en todas las variantes de enfermedades de Niemann-Pick.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de sospecha está basado en la presentación clínica y en la morfología de la médula ósea. En los tipos A y B, el diagnóstico definitivo se establece mediante estudios enzimáticos (deficiencia de esfingomielinasa), y en el tipo C, por medio de la demostración del acúmulo de colesterol no esterificado a nivel intracelular (cultivo de fibroblastos o <span class="elsevierStyleItalic">filipin test</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> o por técnicas de biología molecular (mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. El test de oxiesteroles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> puede ser un apoyo en el diagnóstico.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de sustitución enzimática con esfingomielinasa ácida recombinante aún no es un procedimiento establecido en el Niemann-Pick tipo B (la fase 2 del ensayo clínico aún no ha comenzado). Miglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">6–10</span></a>, un inhibidor de la glucosilceramida sintetasa, ha sido recientemente aprobado en Europa –en 2009– y en Japón en 2012 en casos específicos de Niemann-Pick tipo C para prevenir la progresión de la sintomatología neurológica.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Paciente y resultados</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una paciente de 27 años de edad que presentaba una esplenomegalia asintomática descubierta tras una ecografía realizada por infecciones urinarias de repetición. No tenía antecedentes médicos personales ni familiares. Todos los hitos del desarrollo durante la infancia sucedieron con normalidad y nunca tuvo problemas de comportamiento ni en el colegio.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente presentaba trombocitopenia leve como única alteración en la analítica (plaquetas 127<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l); el resto de los resultados del hemograma fueron normales. Las determinaciones bioquímicas fueron normales excepto un ligero aumento de la cifra de colesterol total (223<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), mientras que el colesterol HDL era normal (53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl); además, los valores de colesterol LDL y de triglicéridos fueron de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y 101<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, respectivamente. Las serologías fueron normales. Una RM abdominal descartó alteraciones vasculares y confirmó la esplenomegalia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). El aspirado y la biopsia de médula ósea mostraron la presencia de múltiples células histiocitarias de tamaño grande con citoplasma abundante y espumoso, junto con histiocitos azul marino con tendencia a formar pequeños grupos que estaban distribuidos regularmente en el aspirado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El comportamiento citoquímico de estas células fue positivo para fosfatasa ácida y TRAP, mostrando depósitos de lípidos a nivel intracelular (Negro Sudán y Rojo al aceite)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En la inmunohistoquímica, estas células tenían una reactividad intensa multifocal para marcadores de diferenciación histiocítica (CD68 y CD163).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la alta sospecha de una enfermedad de depósito se realizó un estudio enzimático que demostró actividad normal de la glucocerebrosida ácida (6,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol/mg prot/h, descartando la enfermedad de Gaucher) al igual que la esfingomielinasa ácida (0,394<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol/mg prot/h, descartando la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B). Los niveles de quitotriosidasa estaban elevados (653<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol/ml<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hora [3-32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmoles/ml<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hora]), aunque no en rango de enfermedad de Gaucher (considerando el rango y la determinación), lo cual indicaba que nos encontrábamos ante una probable enfermedad de depósito. Se realizó también una RM de cuerpo entero, sin hallazgos relevantes o datos de afectación neurológica, a excepción de la esplenomegalia ya conocida (19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de longitud).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue valorada por Neurología y Oftalmología y el examen neurooftalmológico fue descrito como: desarrollo psicomotor/cognitivo y del parto normal; sin síntomas neurológicos (no presentaba crisis, distonía, ataxia, afectación de nervios craneales o síntomas psiquiátricos). La exploración neurológica fue normal (fuerza, sensibilidad, pares craneales, cerebelo, marcha y variantes; fondo ocular normal), con la excepción de una hipoactividad generalizada de los reflejos osteotendinosos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio molecular mediante la secuenciación de exones y uniones exón-intrón en los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> en leucocitos de sangre periférica encontró 2 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span>, ambas en heterocigosidad; una de ellas, la p.C177Y (c.530G>A), descrita previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y la otra, p.N916S (c.2747A</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta mutación p.N916S que describimos como nueva no aparece descrita con anterioridad en la base de datos <span class="elsevierStyleItalic">Human Gene Mutation Database</span>. Aunque no se han elaborado estudios de expresión de esta variante, nuestros estudios de programas predictivos de la gravedad de la mutación muestran que el residuo 916 es relevante para la proteína NPC1. Por otro lado, el alelo menor de esta variante no se ha encontrado en ningún alelo analizado del proyecto de 1.000 genomas de la población normal.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un test de oxiesteroles como estudio complementario para el diagnóstico. Los niveles en plasma de colestano-3b,5a,6b-triol (41,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml) y 7-ketocolesterol (105,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml) medidos por <span class="elsevierStyleItalic">HPLC-ESI-MS/MS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> estaban elevados respecto al rango de control, un hallazgo típico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, la paciente está trabajando como enfermera, sin síntomas neurológicos, y ha comenzado tratamiento con atorvastatina 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, con normalización de los niveles de colesterol total (167<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y buena evolución del resto de los parámetros del perfil lipídico a los 2 meses del inicio de la estatina, y que mantiene actualmente.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Discusión</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la literatura médica, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una enfermedad extremadamente rara. Esto es, obviamente, cierto, pero quizás también se trate de una enfermedad infradiagnosticada, ya que se han publicado casos de esplenomegalia aislada como forma de presentación de dicha enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>. Esto nos debe hacer pensar en las enfermedades de depósito como parte del diagnóstico diferencial de pacientes con esplenomegalia, tengan o no otra sintomatología concomitante. Muchos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C no presentan síntomas neurológicos hasta mucho más tarde de los 27 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>, siendo cada vez más frecuentes los diagnósticos en la edad adulta. Además, el hecho de que cada vez más pacientes permanezcan asintomáticos en el momento del diagnóstico nos indica que la monitorización neuropsicológica de estos pacientes debería ser una prioridad y debería realizarse, al menos, una vez al año desde la fecha del diagnóstico.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra opinión, son 2 los factores que diferencian a nuestra paciente del enfermo habitual diagnosticado de enfermedad de Niemann Pick tipo C. Uno de ellos es la ausencia de síntomas en el momento del diagnóstico, y el otro, claramente diferencial, la presencia de una mutación, p.N916S (c.2747A</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres636438" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamento y objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec648843" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres636439" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background and objetive" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec648844" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Paciente y resultados" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-09-02" "fechaAceptado" => "2016-01-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec648843" "palabras" => array:5 [ 0 => "Trastornos de lípidos" 1 => "Genética" 2 => "Hematología (incluida transfusión sanguínea)" 3 => "Genética molecular" 4 => "Neurooftalmología" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec648844" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lipid disorders" 1 => "Genetics" 2 => "Haematology (including blood transfusion)" 3 => "Molecular genetics" 4 => "Neuroophtalmology" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fundamento y objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Describir una nueva variante molecular del Niemann-Pick tipo C (NPC) en una paciente de 27 años con esplenomegalia y abolición de reflejos osteotendinosos.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> es el principal gen mutado en el NPC. Presentamos un caso con una nueva mutación, p.N916S, no descrita previamente en pacientes con NPC.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">p.N916S fue descrita como causa de la enfermedad de NPC por los programas predictivos Mutation Master, PolyPhen2 y SIFT.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">p.N916S es una nueva mutación detectada como causa de NPC en una paciente sin síntomas neurológicos graves.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Fundamento y objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Background and objetive</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To describe a new molecular variant of Niemann-Pick disease type C (NPC) in a 27 year-old patient with splenomegaly and abolition of osteotendinous reflexes.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> is the main gene with described mutation in NPC disease. Here we report a case with a new mutation, p.N916S, not described before in a patient diagnosed with NPC.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">p.N916S was described as a cause of NPC disease by predictive programmes Mutation Master, PolyPhen2 and SIFT.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">p.N916S is a new mutation detected as a cause of NPC disease in a patient without severe neurological symptoms.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background and objetive" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 783 "Ancho" => 1040 "Tamanyo" => 115053 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">RM abdominal que muestra ausencia de alteraciones vasculares y esplenomegalia.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2171 "Ancho" => 975 "Tamanyo" => 431945 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aspirado-biopsia de médula ósea. 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