Displasia fibrosa. Revisión clínica y abordaje terapéutico

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Por último, la DF también puede asociarse al desarrollo de una osteomalacia hipofosfatémica debido a un aumento de la hormona reguladora del metabolismo del fosfato, el fibroblast growth factor 23 (FGF-23, «factor de crecimiento fibroblástico 23»), producido por el tejido óseo displásico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">1–4</a>. Se trata de una entidad rara que afecta a una de cada 30.000 personas y representa el 2,5% de las lesiones óseas en general y el 1% de los tumores primarios óseos. La forma monostótica es la más frecuente y la prevalencia es similar en ambos sexos. Solo en un 2-3% de los casos la DF se asocia con alteraciones endocrinas (SMA); en este caso existe un claro predominio en el sexo femenino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">5</a>.En la DF existe una alteración de la maduración del mesénquima, en el que el tejido de la cavidad medular es remplazado por un tejido fibroso anómalo de hueso plexiforme. Su causa se debe a una mutación poscigótica activadora del gen GNAS1 (codifica la subunidad α de la proteína G estimuladora [Gsα] que inhibe la actividad GTP), que puede transmitirse a las 3 capas germinales (ecto, endo y mesodermo), dando lugar a un mosaicismo somático en el que el tejido afectado codificado por el gen mutado coexiste con tejido normal sin alteraciones genéticas. La variabilidad fenotípica de la DF viene determinada por el momento del desarrollo en el que se produce la mutación y las diferencias en el tamaño y la viabilidad del clon que se origina de la célula mutada. En el SMA se afectan múltiples tejidos originados desde las 3 capas germinales, por lo que, en este caso, las manifestaciones clínicas dependerán de los tejidos afectados, pudiendo presentar una hiperfunción en piel, ovarios, tiroides, suprarrenal y/o hipófisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6–10</a>.Como consecuencia de la mutación se produce una activación de la adenilciclasa (por la Gsα) que, en el caso concreto del hueso, repercute en las células osteoprogenitoras y osteoblastos diferenciados, provocando una diferenciación anormal de estos hacia tejido fibroso y la consecuente formación de hueso anómalo. Asimismo, se trata de un tejido muy vascularizado y propenso a sangrar, que puede dar lugar a quistes hemorrágicos. También se ha descrito una alteración en las fibras sensitivas y simpáticas en el hueso displásico que podría explicar, en parte, el aumento de dolor en los huesos afectados de DF que con frecuencia presentan estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">11</a>. Otro aspecto interesante es que en esta entidad, los osteoblastos mutados presentan un aumento de la secreción de IL-6 que induce una activación de los osteoclastos y la osteoclastogénesis, favoreciendo la aparición de lesiones osteolíticas y la expansión del tejido óseo displásico. Hay otros factores que también contribuyen a la activación osteoclástica en la DF, como el factor β de crecimiento derivado de plaquetas, los receptores esteroideos osteoblásticos y el aumento de la expresión del ligando del RANK (RANKL) en el tejido displásico, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6,8</a>.Si bien cualquier hueso puede verse afectado por la DF, en las formas monostóticas los que se afectan con más frecuencia son, por orden decreciente, maxilares, fémur proximal, tibia, húmero, costillas, calota craneal, radio e ilíaco. En las formas poliostóticas (normalmente homolaterales) la distribución varía ampliamente y el fémur proximal es el hueso más frecuentemente comprometido.Las manifestaciones clínicas relacionadas con la afectación ósea suelen aparecer en la infancia y/o adolescencia, iniciándose en el 80% de los casos antes de los 15 años. Habitualmente, cuanto menor es la edad de inicio de los síntomas, mayor suele ser la gravedad de la enfermedad. Uno de los síntomas más habituales es el dolor, que puede asociarse a fracturas, deformidades y/o quistes óseos, y de forma muy infrecuente, al desarrollo de un sarcoma óseo (0,4-1% de los casos); este último es más frecuente en las formas poliostóticas y/o cuando se ha realizado radioterapia previamente, por lo que este tratamiento está especialmente contraindicado en la DF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6,8</a>.Las formas monostóticas pueden ser asintomáticas y detectarse de forma casual. Las lesiones craneofaciales suelen comenzar en la infancia por la aparición de una tumoración y/o una asimetría facial, y ocasionar quistes hemorrágicos y/o hernias a través de orificios craneales, y según su localización, conducir a una pérdida de visión por afectación del nervio óptico, o a una pérdida auditiva. Otro tipo de manifestación esquelética asociada a la DF es el raquitismo u osteomalacia hipofosfatémicos. Aunque se trata de una complicación infrecuente, este hecho debe recordarse en aquellos pacientes que presentan dolor esquelético generalizado y fracturas asociados a una hipofosfatemia con aumento de los nieveles séricos de FGF-23 y pérdida renal de fosfatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">2–4,6</a>.En cuanto a las manifestaciones extraesqueléticas, la más frecuente es la presencia de lesiones hiperpigmentadas (manchas «café con leche»), que pueden preceder a las alteraciones óseas o endocrinas, formando parte del SMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6–8</a>.Diagnóstico y monitorizaciónEl diagnóstico de la DF suele realizarse con un estudio radiológico (Rx simple, tomografía axial computarizada [TC] y/o RM). Además, debe efectuarse una gammagrafía ósea (GMO) para determinar la extensión y la actividad de la enfermedad, y realizar un estudio minucioso que descarte otros procesos asociados, especialmente un SMA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">12</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Cuando existan dudas en el diagnóstico, puede realizarse una biopsia ósea con estudio mutacional. La TC puede resultar útil para el seguimiento de las lesiones óseas, ya que define mejor su extensión, cuantifica el diámetro del canal óptico en casos de afectación craneal y valora la existencia de quistes óseos aneurismáticos y de fisuras. De forma similar, la RM permite valorar la composición de los tejidos blandos intralesionales y es la técnica de elección para el seguimiento en niños por su ausencia de radiación. Merece la pena comentar la utilidad teórica de la densitometría ósea. Si bien su uso no está claramente indicado en la valoración y/o monitorización de esta entidad, algunos autores valoran la respuesta al tratamiento antirresortivo (especialmente con bisfosfonatos) analizando la evolución de la densidad mineral ósea (DMO) del hueso afectado de DF, especialmente cuando se trata del fémur proximal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">13–16</a>.La monitorización de estos pacientes incluye la valoración y el control del dolor, con especial atención a las causas de este (fracturas, deformidades óseas o aumento de tamaño de las lesiones ya conocidas). En general, las lesiones óseas de la DF tienden a empeorar durante el crecimiento y a estabilizarse en la edad adulta. En algunos casos se ha observado un aumento de la actividad coincidiendo con el embarazo y el tratamiento estrogénico. Este hecho, unido al hallazgo de receptores estrogénicos en tejido óseo displásico, evidencian un probable efecto hormonal en la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6,8</a>.En relación con los exámenes de laboratorio es recomendable realizar unas pruebas básicas que incluyan valores de calcio y de fosfato sérico y urinario, con determinación de la fosfatasa alcalina total, 25-hidroxivitamina D y de marcadores de formación y resorción ósea, ya que resultan útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento. En caso de observarse una hipofosfatemia, es recomendable determinar los valores de FGF-23. En aquellos pacientes con un SMA se valorarán y controlarán las alteraciones hormonales asociadas (exceso de hormona del crecimiento, prolactina, hormonas tiroideas, eje gonadal y/o adrenocorticoesteroides). Ello es especialmente importante en aquellos pacientes con aumento de hormona del crecimiento, ya que esta puede influir en la evolución de las lesiones óseas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">2-4,7</a>.TratamientoSi bien todavía no se dispone de un tratamiento eficaz en la DF, actualmente existe una mayor experiencia sobre el abordaje médico y quirúrgico de estos pacientes, que varía dependiendo de la localización, la edad y la actividad de la enfermedad. Asimismo, existen resultados preliminares sobre el posible efecto terapéutico de nuevos fármacos que podrían ser útiles en esta entidad.En relación con el abordaje quirúrgico, este puede estar indicado en aquellos casos con dolor que no responde a tratamiento conservador, especialmente si existe un aumento del riesgo de desarrollo de fracturas y/o si presentan una extensión de la lesión ósea con afectación de estructuras de vecindad (fundamentalmente el nervio óptico en la afectación craneal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">17</a>. Entre las distintas opciones quirúrgicas destacan: la colocación de clavos intramedulares (técnica utilizada en las fracturas de fémur y tibia o si existe riesgo de fractura inminente en estas localizaciones); resecciones óseas (en determinadas localizaciones, como las costillas); osteotomías (especialmente en niños con deformidades óseas); cirugía craneofacial (cuando existe pérdida auditiva y/o visual; si hay compresión del nervio óptico requiere cirugía urgente asociada a tratamiento con glucocorticoides [1mg/kg/día] hasta la intervención, pero no se recomienda de forma profiláctica); legrado con injerto óseo (técnica en desuso, únicamente se indica en algunas formas circunscritas, recordando que si se trata de un autoinjerto puede contener células mutadas). Otro punto a tener en cuenta es que los niños pueden presentar hasta un 50% de recidivas, al menos, hasta finalizar el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">6,8,18</a>.En relación con el abordaje médico, este va dirigido al tratamiento analgésico y a intentar disminuir la actividad de la enfermedad y sus complicaciones. Así, para el tratamiento del dolor puede requerirse desde paracetamol o AINE hasta narcóticos. Se ha indicado, con base en estudios observacionales y estudios controlados, la eficacia analgésica del tratamiento con bisfosfonatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">19,20</a>. También se recomienda una serie de normas generales, como el uso de suplementos de calcio y vitamina D, el control y tratamiento de la enfermedad hormonal asociada en el caso de un SMA (especialmente si existe un aumento de hormona del crecimiento), y el control y tratamiento de la hipofosfatemia en aquellos pacientes que presenten esta complicación (administrando fosfato y calcitriol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">6</a>.Fármacos antirresortivosInicialmente y de forma aislada, se había indicado tratamiento con calcitonina, mitramicina y etidronato, con resultados poco alentadores. Posteriormente, se utilizaron bisfosfonatos de segunda y tercera generación (alendronato, risedronato, pamidronato y zoledronato) con mayor actividad antirresortiva y retención ósea. Si bien la mayoría de los estudios clínicos iniciales con estos fármacos indicaban una buena respuesta terapéutica, se trataba de estudios observacionales con un reducido número de pacientes. Recientemente, se ha realizado el primer ensayo clínico controlado en esta entidad, comparando alendronato frente a placebo, sin evidenciar un claro efecto de este fármaco en la evolución de la enfermedad, lo que indica la necesidad de analizar la utilidad de estos medicamentos.A continuación se exponen los resultados de los estudios realizados con distintos tipos de fármacos antirresortivos hasta la fecha (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>AlendronatoEn 1997, Weinstein<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">13</a> publicó un caso de SMA con una lesión expansiva en el fémur asociada a coxalgia intensa. Inicialmente fue tratada con pamidronato iv (4 infusiones de 90mg). La paciente presentó remisión del dolor tras el tratamiento, aumento de la DMO en el estudio densitométrico y un descenso del marcador de resorción ósea NTx. Meses más tarde reapareció el dolor y aumentó el NTx, por lo que se inició tratamiento con alendronato vo (10mg/día). A los 17 meses de tratamiento el dolor había desaparecido, los valores de NTx disminuyeron, la DMO en fémur total aumentó un 158% y la lesión radiológica mejoró. Posteriormente, Lane et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">21</a>, en una serie de 6 pacientes con DF (4 tratados con pamidronato iv seguido de alendronato vo y 2 solo con alendronato vo), observaron una mejoría del dolor en todos los pacientes tras 28 meses de seguimiento, y en 4 de ellos, una mejoría radiológica.Kitagawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">22</a> publicaron el caso de una paciente con DF poliostótica con dolor crónico asociado que mejoró tras realizar tratamiento con alendronato vo, tanto en la evolución del dolor como en la de los marcadores de remodelado óseo y en la radiológica.En el año 2014 se realizó el primer ensayo clínico en la DF. Se trataba de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado (alendronato frente a placebo) de 2 años de seguimiento, que incluyó 40 pacientes (24 adultos y 16 niños)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Se analizó la evolución del dolor, la fuerza muscular, la imagen radiológica, los marcadores de remodelado óseo (NTx y osteocalcina) y de la DMO (tanto en columna lumbar como en áreas afectadas de DF). Si bien se observó una disminución significativa de los valores de NTx en el grupo tratado con alendronato, los autores no hallaron diferencias en la evolución del dolor ni de la imagen radiológica entre ambos grupos.Actualmente hay otro ensayo clínico en marcha en pacientes con DF que analiza el efecto de otro bisfosfonato, risedronato (estudio PROFIDYS), en la evolución del dolor y de la actividad de la enfermedad, que se encuentra en fase de selección de pacientes.Bisfosfonatos de administración parenteralLa administración parenteral de los bisfosfonatos mejora la biodisponibilidad de estos fármacos, pudiendo repercutir en su eficacia terapéutica.El tratamiento de la DF con bisfosfonatos iv se inició en la década de los 90<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">23</a>, en un estudio que incluía 9 pacientes con DF grave que fueron tratados con pamidronato iv (60mg/día, 3 días consecutivos, cada 6 meses) con un seguimiento de 18-48 meses. Los autores observaron una disminución del dolor y de los marcadores de remodelado óseo, y en 4 de los 9 pacientes evidenciaron una mejoría radiológica. Posteriormente, Chapurlat et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">15,24</a> realizaron varias publicaciones relacionadas con una serie de 58 pacientes con DF tratados con pamidronato iv con un seguimiento medio de 50 meses (entre uno y 11 años). El tratamiento estándar con pamidronato era de 60mg iv durante 3 días consecutivos cada 6 meses, durante 2 años, y en caso de presentar una buena respuesta al tratamiento (definida por disminución del dolor y mejoría radiológica) se mantenían bolos anuales. En niños, la dosis utilizada fue de 1mg/kg/día durante 3 días consecutivos cada 6 meses. Todos los pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D, y en aquellos que además tenían una pérdida renal de fosfato asociada a la DF, se añadían fosfato oral y calcitriol. Los autores describieron una disminución significativa del dolor en todos los pacientes, que fue evidente tras el primer bolo de pamidronato y que alcanzó una disminución media del 69% al final del seguimiento. El 54% de los pacientes presentaron una mejoría de las lesiones óseas. También observaron un aumento de la DMO, del orden del 15% tras una media de 6 ciclos de tratamiento en aquellos pacientes afectados de DF en cadera. En dicho estudio, los autores concluyen que este tipo de terapia parece útil en el tratamiento del dolor y de la actividad de la enfermedad asociados a la DF. No hallaron ningún predictor de respuesta al tratamiento y los resultados fueron similares tanto en adultos como en niños o adolescentes.Parisi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">16</a>, en una serie de 7 pacientes con DF tratados con dosis similares de pamidronato, también observaron una disminución del dolor y de los marcadores óseos con el tratamiento y un aumento de la DMO en áreas afectadas de DF. Sin embargo, no evidenciaron una mejoría radiológica en las lesiones óseas, un hecho que atribuyeron al menor tiempo de tratamiento de estos pacientes, que fue de un año. Ese mismo año, Plotkin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">25</a> describieron el efecto del tratamiento con pamidronato en un grupo de 18 niños y adolescentes con DF poliostótica. Los pacientes fueron tratados durante un tiempo medio de 3,8 años, con dosis de 1-1,5mg/kg/día durante 3 días consecutivos, y cada ciclo se repetía a los 4 meses. Se realizaron un total de 16 biopsias óseas de hueso iliaco afectado de DF, 9 antes del inicio del tratamiento y 7 tras una media de 2,2 años de tratamiento. Si bien observaron una mejoría del dolor en los pacientes tratados con pamidronato, los cambios histológicos y radiológicos no fueron significativos. Los resultados poco concluyentes de este estudio, tal y como indican los autores, podrían estar relacionados con varios factores, como el reducido número de pacientes incluidos, la gravedad de la enfermedad o un distinto comportamiento de las lesiones óseas en individuos más jóvenes. Así, los autores plantean que en este grupo de población podría existir una progresión más rápida de la lesión que dificultaría el control de la enfermedad con el tratamiento.Siguiendo en la línea de la serie de pacientes comentada previamente de Chapurlat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">26</a>, en 2006 publicaron un nuevo estudio que incluía 9 pacientes con DF poliostótica que habían presentado una respuesta deficiente al tratamiento previo con pamidronato, por lo que iniciaron tratamiento con un bisfosfonato con mayor potencia antirresortiva: zoledronato. La dosis utilizada fue de 4mg iv cada 6 meses, recibiendo en total unos 2,8 bolos de media (de 1 a 5). Los autores describieron una disminución del dolor y de los marcadores de remodelado óseo tras el tratamiento, aunque esta no fue significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">26</a>. Nuevamente, el reducido número de pacientes y la gravedad de la enfermedad fueron factores que se relacionaron con estos resultados.Posteriormente, se han publicado varios casos aislados de pacientes con DF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">27,28</a> en los que se administró zoledronato iv, presentando una buena respuesta con este tipo de tratamiento tanto en la evolución del dolor como de los marcadores de remodelado óseo.En los últimos años, Thomsen y Rejnmark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">29</a> publicaron una serie de 26 pacientes con DF (17 poliostóticos y 4 con SMA), en la que revisaron los tratamientos con bisfosfonatos recibidos, analizando el preparado, la dosis y la duración de estos. Los autores indicaron que al finalizar el estudio, la mayoría de los pacientes seguía tratamiento con bisfosfonatos iv, especialmente con zoledronato, pero que solo una minoría (2 casos) mostraron una regresión de las lesiones óseas. Asimismo, observaron que los valores del marcador de formación ósea, la fosfatasa alcalina ósea, permanecían elevados en la mitad de los pacientes a pesar del tratamiento, evidenciando que este tipo de régimen, ya sea por la dosis utilizada y/o por la periodicidad de su administración, podría ser insuficiente en algunos pacientes. Aunque los autores reconocen que el tratamiento con bisfosfonatos se asocia a una mejoría del dolor en algunos pacientes, indican que la respuesta al tratamiento es ambigua, remarcando la necesidad de realizar ensayos clínicos controlados. Sin embargo, la baja incidencia de esta entidad y lo heterogéneo de sus manifestaciones clínicas dificultan la realización de este tipo de estudios, ya que es posible que la respuesta al tratamiento con estos preparados difiera en función de la actividad y la gravedad de la enfermedad y dependa, a su vez, de la posología en su administración. En este sentido, recientemente Wu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">30</a> publicaron el caso de una paciente con DF poliostótica con afectación ósea grave que recibió tratamiento con zoledronato, 4 bolos anuales de 5mg. Tras un seguimiento de 48 meses, los autores indicaron una mejoría del dolor óseo tras la segunda infusión de zoledronato y una disminución de los marcadores de remodelado (CTx y PINP) y de las lesiones óseas a partir de la tercera y la cuarta infusión, respectivamente.DenosumabDenosumab es un anticuerpo monoclonal que actúa inhibiendo el RANKL, uno de los principales mecanismos reguladores de la osteoclastogénesis. Se trata de un potente agente antirresortivo indicado para el tratamiento de la osteoporosis y de los episodios relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas. Recientemente, también se ha aprobado su uso para el tratamiento del tumor de células gigantes no resecable, si bien, y al igual que ocurre en la afección metastásica, la dosis y la periodicidad de su administración son más altas y frecuentes que las aprobadas para el tratamiento de la osteoporosis. Denosumab, teóricamente, podría ser de utilidad en el tratamiento de la DF, ya que se ha descrito un aumento de la expresión de RANKL en las lesiones displásicas de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">31</a>. Sin embargo, es importante recordar que su uso actualmente no está aprobado para el tratamiento de la DF.Recientemente, se han publicado casos aislados de pacientes con formas graves de DF tratados con denosumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">31-33</a>. Así, Boyce et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">31</a> describen el caso de un niño afectado de DF en el contexto de un SMA con una lesión expansiva en fémur sin respuesta al tratamiento previo con pamidronato. Debido a la mala evolución del paciente, y tras evidenciar la expresión de RANKL en el estudio histológico de las lesiones óseas, se inició tratamiento con denosumab (dosis mensual, escalada cada 3 meses de 1-1,25-1,5-1,75mg/kg). Los autores observaron una disminución del dolor, del ritmo de crecimiento de la lesión y de los marcadores de remodelado óseo tras la primera administración del fármaco. Sin embargo, tras la primera dosis administrada, se evidenció hipofosfatemia y aumento de FGF-23 y de los valores de PTH, por lo que se administraron suplementos de calcio, fósforo y calcitriol. Asimismo, el paciente tuvo una fractura de fémur tras una caída accidental y abandonó el tratamiento, presentando a los 2 meses del abandono del fármaco una hipercalcemia grave (18mg/dl) y un acusado aumento de los marcadores de remodelado óseo. Las concentraciones de calcio se normalizaron a los 5 meses, tras varias infusiones de pamidronato y zoledronato iv.Los autores concluyen que denosumab puede ser un tratamiento eficaz en el control del dolor y de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, recuerdan los efectos secundarios relacionados con este fármaco de este caso concreto con DF grave, como son: la hipofosfatemia, atribuida al aumento secundario de PTH por denosumab, y la marcada hipercalcemia, atribuida al efecto «rebote» del aumento del remodelado óseo tras el abandono de dicho fármaco; por ello recomiendan un estrecho seguimiento en los pacientes con DF en los que se realice este tipo de tratamiento.Del mismo modo, Ganda y Seibel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">33</a> publicaron 2 casos de pacientes adultos con DF grave que tras haber realizado tratamiento previo con zoledronato durante varios años, sin evidencia de mejoría, iniciaron tratamiento con denosumab. Ambos realizaron tratamiento con dosis de 60mg, pero la cadencia en la administración fue distinta, uno de ellos recibió la segunda dosis a los 9 meses y el otro a los 4 meses. Los 2 pacientes mostraron una rápida reducción de los marcadores de remodelado óseo y mejoría del dolor. Sin embargo, y de forma similar al caso descrito previamente, aunque ninguno de ellos presentó hipercalcemia, se observó un efecto «rebote» en los marcadores de remodelado óseo de forma más precoz y pronunciada que el que suele observarse en pacientes tratados para una osteoporosis al suspender el tratamiento.Aunque se trata de casos aislados con DF grave, estos resultados preliminares evidencian que si bien denosumab puede ser un tratamiento útil en el abordaje de esta enfermedad, este fármaco debe utilizarse con cautela, realizando una monitorización estrecha del paciente, siendo necesarios estudios que analicen su eficacia y seguridad a largo plazo de forma controlada.Otros tratamientosComo se ha indicado previamente, en la DF existe un aumento en la expresión de IL-6 que favorece la activación la osteoclastogénesis y, por tanto, de lesiones osteolíticas. Por ello, se ha planteado que tocilizumab, un anticuerpo antirreceptor de IL-6, utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, podría ser útil en esta entidad. Así, recientemente se ha descrito el caso de una paciente con una DF esfenoidal sintomática, sin respuesta al tratamiento con bisfosfonatos iv, que presentó una marcada mejoría del dolor y de las pruebas de imagen tras tratamiento con tocilizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">34</a>. Actualmente está en marcha un ensayo clínico, en fase ii, con este fármaco (estudio Tocidys), que incluye pacientes con DF que no han respondido a tratamiento previo con bisfosfonatos y que se halla todavía en fase de selección de pacientes.Otras dianas terapéuticas propuestas serían la terapia génica, o bien actuar directamente a nivel de la Gsα o a través de su cascada de efectos.ConclusionesLa DF puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que incluyen desde formas localizadas asintomáticas a formas graves con deformidades óseas importantes, e incluso alteraciones endocrinológicas asociadas. Si bien todavía no se dispone de un tratamiento eficaz, actualmente existe una mayor experiencia sobre el abordaje médico y quirúrgico de estos pacientes, que varía dependiendo de la edad, la localización, la actividad de la enfermedad y las complicaciones asociadas. Aunque el tratamiento médico de elección lo constituyen los bisfosfonatos, especialmente cuando existe dolor asociado, su eficacia en el control de la actividad de la enfermedad continúa siendo incierta. Esta revisión indica la necesidad de analizar la estrategia terapéutica en la DF y de realizar ensayos clínicos controlados que analicen la actividad de la enfermedad de forma estandarizada.FinanciaciónNo ha existido financiación.Conflicto de interesesLas autoras no presentan ningún conflicto de intereses." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Liens et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">23</a>, 1994 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:8 (8 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4:5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 [13-59] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/día×3días/6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Weinstein<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">13</a>, 1997 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 (1 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">90mg/3-4 semanas×4 bolos (360mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ALD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO, DMO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO, DMO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lane et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">21</a>, 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD+ALD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60-90mg/3 mes+10mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor y seguridad APD+ALD: Rx y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, prevención de fracturas, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ALD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kitagawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">22</a>, 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ALD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, Rx y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, Rx y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Boyce et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">14</a>, 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:40 (26 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11:9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,5 [8-52] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ALD frente a placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40mg/día si>50kg 20mg/día si 30-50kg 10mg/día si 20-30kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD: dolor, MRO, DMO, GMO, test funcional y seguridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría de los MRO y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chapurlat et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">15</a>, 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22:36 (7 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28:30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28 [5-63] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/día×3días/6 meses×2 años. Si buena respuesta, bolos anuales Niños: 1mg/kg/día×3 días/6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO, Rx y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO, Rx (en 50% de los pacientes) y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Parisi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">6</a>, 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:7 (4 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 [15-43] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/día×3 días/6 meses (2 pacientes solo 180mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO, Rx y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO y DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Plotkin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">25</a>, 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:18 (4 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10:8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">[6,2-17,5] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Primer bolo: día 1 0,5mg/kg, y día 2 y 3 1mg/kg/día Siguientes bolos: 1-1,5mg/kg/día×3 días/4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">120 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor y seguridad, MRO, histomorfometría y crecimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y de MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chapurlat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">26</a>, 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:9 (3 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3:6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 [22-63] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD → ZOL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">180mg/6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4mg/6 meses (de 1 a 5 bolos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría no significativa del dolor, MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mansoori et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">27</a>, 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD → ZOL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/5 meses×2 bolos (120mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5mg (un bolo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 meses tras bolo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ozdemir Kutbay et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">28</a>, 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3:2 (1 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2:3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39,6 [30-53] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">APD (4 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/día×3 días/6 meses (un paciente 360mg, 3 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">De 3 a 24 meses posterior al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ZOL (un paciente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5mg (un bolo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Thomsen y Rejnmark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">29</a>, 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9:17 (4 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10:16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 [4-70] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bisfosfonatos (23/26 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO, Rx y fracturas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor (en 3 pacientes), MRO y Rx (en 2 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">30</a>, 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ZOL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5mg/año (20mg en 4 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor, MRO y Rx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Boyce et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">31</a>, 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:1 (1 SMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caso clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DMAB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1mg/kg/mes del primer-tercer mes, 1,25mg/kg/mes del cuarto-sexto mes, 1,5mg/kg el séptimo mes (825mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Volumen de la lesión. MRO, dolor, desarrollo dental, crecimiento, histomorfometría, inmunohistoquímica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución del volumen de la lesión. Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ganda y Seibel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">33</a>, 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0:2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 y 44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Casos clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ZOL → DMAB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4mg/6 meses×5 bolos (20mg) (paciente 1) 4mg/6 meses×10 bolos+5mg en un bolo (45mg) (paciente 2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60mg/9meses×2 dosis+tercera dosis a los 6 meses (180mg) (paciente 1) 60mg/4 meses×2 dosis (120mg) (paciente 2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Benhamou et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">32</a>, 2014</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">1</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">0:1</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">1:0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">46</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Caso clínico</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">APD → ZOL → DMAB</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(3.600mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">10 años con APD+36 meses tras ZOL</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5mg×1 bolo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">60mg/6 meses×2 dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor, MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejoría del dolor y MRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="11" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">De Boysson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">34</a>, 2015</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">1</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">0:1</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">0:1</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">35</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Caso clínico</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Bisfosfonato iv → TCZ</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bisfosfonato mensual×6 bolos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">22 meses</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Dolor, GMO</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Mejoría del dolor y en GMO</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">600mg/mes×4 → 400mg/2 meses×3 → 200mg/3 meses×2 → 80mg/3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1276382.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tratamientos y características de los estudios previos realizados en pacientes con displasia fibrosa" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:34 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fibrous dysplasia of bone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.D. 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Revisión

Displasia fibrosa. Revisión clínica y abordaje terapéutico

Fibrous dysplasia. Clinical review and therapeutic management

Helena Florez, Pilar Peris

Autor para correspondencia

pperis@clinic.ub.es

Autor para correspondencia.

, Núria Guañabens

Servicio de Reumatología, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Barcelona, España

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el <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor 23</span> &#40;FGF-23&#44; &#171;factor de crecimiento fibrobl&#225;stico 23&#187;&#41;&#44; producido por el tejido &#243;seo displ&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4</span></a>&#46; Se trata de una entidad rara que afecta a una de cada 30&#46;000 personas y representa el 2&#44;5&#37; de las lesiones &#243;seas en general y el 1&#37; de los tumores primarios &#243;seos&#46; La forma monost&#243;tica es la m&#225;s frecuente y la prevalencia es similar en ambos sexos&#46; Solo en un 2-3&#37; de los casos la DF se asocia con alteraciones endocrinas &#40;SMA&#41;&#59; en este caso existe un claro predominio en el sexo femenino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la DF existe una alteraci&#243;n de la maduraci&#243;n del mes&#233;nquima&#44; en el que el tejido de la cavidad medular es remplazado por un tejido fibroso an&#243;malo de hueso plexiforme&#46; Su causa se debe a una mutaci&#243;n poscig&#243;tica activadora del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS1</span> &#40;codifica la subunidad &#945; de la prote&#237;na G estimuladora &#91;G<span class="elsevierStyleInf">s</span>&#945;&#93; que inhibe la actividad GTP&#41;&#44; que puede transmitirse a las 3 capas germinales &#40;ecto&#44; endo y mesodermo&#41;&#44; dando lugar a un mosaicismo som&#225;tico en el que el tejido afectado codificado por el gen mutado coexiste con tejido normal sin alteraciones gen&#233;ticas&#46; La variabilidad fenot&#237;pica de la DF viene determinada por el momento del desarrollo en el que se produce la mutaci&#243;n y las diferencias en el tama&#241;o y la viabilidad del clon que se origina de la c&#233;lula mutada&#46; En el SMA se afectan m&#250;ltiples tejidos originados desde las 3 capas germinales&#44; por lo que&#44; en este caso&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas depender&#225;n de los tejidos afectados&#44; pudiendo presentar una hiperfunci&#243;n en piel&#44; ovarios&#44; tiroides&#44; suprarrenal y&#47;o hip&#243;fisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de la mutaci&#243;n se produce una activaci&#243;n de la adenilciclasa &#40;por la G<span class="elsevierStyleInf">s</span>&#945;&#41; que&#44; en el caso concreto del hueso&#44; repercute en las c&#233;lulas osteoprogenitoras y osteoblastos diferenciados&#44; provocando una diferenciaci&#243;n anormal de estos hacia tejido fibroso y la consecuente formaci&#243;n de hueso an&#243;malo&#46; Asimismo&#44; se trata de un tejido muy vascularizado y propenso a sangrar&#44; que puede dar lugar a quistes hemorr&#225;gicos&#46; Tambi&#233;n se ha descrito una alteraci&#243;n en las fibras sensitivas y simp&#225;ticas en el hueso displ&#225;sico que podr&#237;a explicar&#44; en parte&#44; el aumento de dolor en los huesos afectados de DF que con frecuencia presentan estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otro aspecto interesante es que en esta entidad&#44; los osteoblastos mutados presentan un aumento de la secreci&#243;n de IL-6 que induce una activaci&#243;n de los osteoclastos y la osteoclastog&#233;nesis&#44; favoreciendo la aparici&#243;n de lesiones osteol&#237;ticas y la expansi&#243;n del tejido &#243;seo displ&#225;sico&#46; Hay otros factores que tambi&#233;n contribuyen a la activaci&#243;n osteocl&#225;stica en la DF&#44; como el factor &#946; de crecimiento derivado de plaquetas&#44; los receptores esteroideos osteobl&#225;sticos y el aumento de la expresi&#243;n del ligando del RANK &#40;RANKL&#41; en el tejido displ&#225;sico&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien cualquier hueso puede verse afectado por la DF&#44; en las formas monost&#243;ticas los que se afectan con m&#225;s frecuencia son&#44; por orden decreciente&#44; maxilares&#44; f&#233;mur proximal&#44; tibia&#44; h&#250;mero&#44; costillas&#44; calota craneal&#44; radio e il&#237;aco&#46; En las formas poliost&#243;ticas &#40;normalmente homolaterales&#41; la distribuci&#243;n var&#237;a ampliamente y el f&#233;mur proximal es el hueso m&#225;s frecuentemente comprometido&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas relacionadas con la afectaci&#243;n &#243;sea suelen aparecer en la infancia y&#47;o adolescencia&#44; inici&#225;ndose en el 80&#37; de los casos antes de los 15 a&#241;os&#46; Habitualmente&#44; cuanto menor es la edad de inicio de los s&#237;ntomas&#44; mayor suele ser la gravedad de la enfermedad&#46; Uno de los s&#237;ntomas m&#225;s habituales es el dolor&#44; que puede asociarse a fracturas&#44; deformidades y&#47;o quistes &#243;seos&#44; y de forma muy infrecuente&#44; al desarrollo de un sarcoma &#243;seo &#40;0&#44;4-1&#37; de los casos&#41;&#59; este &#250;ltimo es m&#225;s frecuente en las formas poliost&#243;ticas y&#47;o cuando se ha realizado radioterapia previamente&#44; por lo que este tratamiento est&#225; especialmente contraindicado en la DF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas monost&#243;ticas pueden ser asintom&#225;ticas y detectarse de forma casual&#46; Las lesiones craneofaciales suelen comenzar en la infancia por la aparici&#243;n de una tumoraci&#243;n y&#47;o una asimetr&#237;a facial&#44; y ocasionar quistes hemorr&#225;gicos y&#47;o hernias a trav&#233;s de orificios craneales&#44; y seg&#250;n su localizaci&#243;n&#44; conducir a una p&#233;rdida de visi&#243;n por afectaci&#243;n del nervio &#243;ptico&#44; o a una p&#233;rdida auditiva&#46; Otro tipo de manifestaci&#243;n esquel&#233;tica asociada a la DF es el raquitismo u osteomalacia hipofosfat&#233;micos&#46; Aunque se trata de una complicaci&#243;n infrecuente&#44; este hecho debe recordarse en aquellos pacientes que presentan dolor esquel&#233;tico generalizado y fracturas asociados a una hipofosfatemia con aumento de los nieveles s&#233;ricos de FGF-23 y p&#233;rdida renal de fosfatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las manifestaciones extraesquel&#233;ticas&#44; la m&#225;s frecuente es la presencia de lesiones hiperpigmentadas &#40;manchas &#171;caf&#233; con leche&#187;&#41;&#44; que pueden preceder a las alteraciones &#243;seas o endocrinas&#44; formando parte del SMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagn&#243;stico y monitorizaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la DF suele realizarse con un estudio radiol&#243;gico &#40;Rx simple&#44; tomograf&#237;a axial computarizada &#91;TC&#93; y&#47;o RM&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; debe efectuarse una gammagraf&#237;a &#243;sea &#40;GMO&#41; para determinar la extensi&#243;n y la actividad de la enfermedad&#44; y realizar un estudio minucioso que descarte otros procesos asociados&#44; especialmente un SMA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando existan dudas en el diagn&#243;stico&#44; puede realizarse una biopsia &#243;sea con estudio mutacional&#46; La TC puede resultar &#250;til para el seguimiento de las lesiones &#243;seas&#44; ya que define mejor su extensi&#243;n&#44; cuantifica el di&#225;metro del canal &#243;ptico en casos de afectaci&#243;n craneal y valora la existencia de quistes &#243;seos aneurism&#225;ticos y de fisuras&#46; De forma similar&#44; la RM permite valorar la composici&#243;n de los tejidos blandos intralesionales y es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para el seguimiento en ni&#241;os por su ausencia de radiaci&#243;n&#46; Merece la pena comentar la utilidad te&#243;rica de la densitometr&#237;a &#243;sea&#46; Si bien su uso no est&#225; claramente indicado en la valoraci&#243;n y&#47;o monitorizaci&#243;n de esta entidad&#44; algunos autores valoran la respuesta al tratamiento antirresortivo &#40;especialmente con bisfosfonatos&#41; analizando la evoluci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; del hueso afectado de DF&#44; especialmente cuando se trata del f&#233;mur proximal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n de estos pacientes incluye la valoraci&#243;n y el control del dolor&#44; con especial atenci&#243;n a las causas de este &#40;fracturas&#44; deformidades &#243;seas o aumento de tama&#241;o de las lesiones ya conocidas&#41;&#46; En general&#44; las lesiones &#243;seas de la DF tienden a empeorar durante el crecimiento y a estabilizarse en la edad adulta&#46; En algunos casos se ha observado un aumento de la actividad coincidiendo con el embarazo y el tratamiento estrog&#233;nico&#46; Este hecho&#44; unido al hallazgo de receptores estrog&#233;nicos en tejido &#243;seo displ&#225;sico&#44; evidencian un probable efecto hormonal en la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los ex&#225;menes de laboratorio es recomendable realizar unas pruebas b&#225;sicas que incluyan valores de calcio y de fosfato s&#233;rico y urinario&#44; con determinaci&#243;n de la fosfatasa alcalina total&#44; 25-hidroxivitamina D y de marcadores de formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;sea&#44; ya que resultan &#250;tiles para monitorizar la respuesta al tratamiento&#46; En caso de observarse una hipofosfatemia&#44; es recomendable determinar los valores de FGF-23&#46; En aquellos pacientes con un SMA se valorar&#225;n y controlar&#225;n las alteraciones hormonales asociadas &#40;exceso de hormona del crecimiento&#44; prolactina&#44; hormonas tiroideas&#44; eje gonadal y&#47;o adrenocorticoesteroides&#41;&#46; Ello es especialmente importante en aquellos pacientes con aumento de hormona del crecimiento&#44; ya que esta puede influir en la evoluci&#243;n de las lesiones &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2-4&#44;7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien todav&#237;a no se dispone de un tratamiento eficaz en la DF&#44; actualmente existe una mayor experiencia sobre el abordaje m&#233;dico y quir&#250;rgico de estos pacientes&#44; que var&#237;a dependiendo de la localizaci&#243;n&#44; la edad y la actividad de la enfermedad&#46; Asimismo&#44; existen resultados preliminares sobre el posible efecto terap&#233;utico de nuevos f&#225;rmacos que podr&#237;an ser &#250;tiles en esta entidad&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el abordaje quir&#250;rgico&#44; este puede estar indicado en aquellos casos con dolor que no responde a tratamiento conservador&#44; especialmente si existe un aumento del riesgo de desarrollo de fracturas y&#47;o si presentan una extensi&#243;n de la lesi&#243;n &#243;sea con afectaci&#243;n de estructuras de vecindad &#40;fundamentalmente el nervio &#243;ptico en la afectaci&#243;n craneal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Entre las distintas opciones quir&#250;rgicas destacan&#58; la colocaci&#243;n de clavos intramedulares &#40;t&#233;cnica utilizada en las fracturas de f&#233;mur y tibia o si existe riesgo de fractura inminente en estas localizaciones&#41;&#59; resecciones &#243;seas &#40;en determinadas localizaciones&#44; como las costillas&#41;&#59; osteotom&#237;as &#40;especialmente en ni&#241;os con deformidades &#243;seas&#41;&#59; cirug&#237;a craneofacial &#40;cuando existe p&#233;rdida auditiva y&#47;o visual&#59; si hay compresi&#243;n del nervio &#243;ptico requiere cirug&#237;a urgente asociada a tratamiento con glucocorticoides &#91;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#93; hasta la intervenci&#243;n&#44; pero no se recomienda de forma profil&#225;ctica&#41;&#59; legrado con injerto &#243;seo &#40;t&#233;cnica en desuso&#44; &#250;nicamente se indica en algunas formas circunscritas&#44; recordando que si se trata de un autoinjerto puede contener c&#233;lulas mutadas&#41;&#46; Otro punto a tener en cuenta es que los ni&#241;os pueden presentar hasta un 50&#37; de recidivas&#44; al menos&#44; hasta finalizar el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el abordaje m&#233;dico&#44; este va dirigido al tratamiento analg&#233;sico y a intentar disminuir la actividad de la enfermedad y sus complicaciones&#46; As&#237;&#44; para el tratamiento del dolor puede requerirse desde paracetamol o AINE hasta narc&#243;ticos&#46; Se ha indicado&#44; con base en estudios observacionales y estudios controlados&#44; la eficacia analg&#233;sica del tratamiento con bisfosfonatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se recomienda una serie de normas generales&#44; como el uso de suplementos de calcio y vitamina D&#44; el control y tratamiento de la enfermedad hormonal asociada en el caso de un SMA &#40;especialmente si existe un aumento de hormona del crecimiento&#41;&#44; y el control y tratamiento de la hipofosfatemia en aquellos pacientes que presenten esta complicaci&#243;n &#40;administrando fosfato y calcitriol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">F&#225;rmacos antirresortivos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente y de forma aislada&#44; se hab&#237;a indicado tratamiento con calcitonina&#44; mitramicina y etidronato&#44; con resultados poco alentadores&#46; Posteriormente&#44; se utilizaron bisfosfonatos de segunda y tercera generaci&#243;n &#40;alendronato&#44; risedronato&#44; pamidronato y zoledronato&#41; con mayor actividad antirresortiva y retenci&#243;n &#243;sea&#46; Si bien la mayor&#237;a de los estudios cl&#237;nicos iniciales con estos f&#225;rmacos indicaban una buena respuesta terap&#233;utica&#44; se trataba de estudios observacionales con un reducido n&#250;mero de pacientes&#46; Recientemente&#44; se ha realizado el primer ensayo cl&#237;nico controlado en esta entidad&#44; comparando alendronato frente a placebo&#44; sin evidenciar un claro efecto de este f&#225;rmaco en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; lo que indica la necesidad de analizar la utilidad de estos medicamentos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se exponen los resultados de los estudios realizados con distintos tipos de f&#225;rmacos antirresortivos hasta la fecha &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Alendronato</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1997&#44; Weinstein<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> public&#243; un caso de SMA con una lesi&#243;n expansiva en el f&#233;mur asociada a coxalgia intensa&#46; Inicialmente fue tratada con pamidronato iv &#40;4 infusiones de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#46; La paciente present&#243; remisi&#243;n del dolor tras el tratamiento&#44; aumento de la DMO en el estudio densitom&#233;trico y un descenso del marcador de resorci&#243;n &#243;sea NTx&#46; Meses m&#225;s tarde reapareci&#243; el dolor y aument&#243; el NTx&#44; por lo que se inici&#243; tratamiento con alendronato vo &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; A los 17 meses de tratamiento el dolor hab&#237;a desaparecido&#44; los valores de NTx disminuyeron&#44; la DMO en f&#233;mur total aument&#243; un 158&#37; y la lesi&#243;n radiol&#243;gica mejor&#243;&#46; Posteriormente&#44; Lane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; en una serie de 6 pacientes con DF &#40;4 tratados con pamidronato iv seguido de alendronato vo y 2 solo con alendronato vo&#41;&#44; observaron una mejor&#237;a del dolor en todos los pacientes tras 28 meses de seguimiento&#44; y en 4 de ellos&#44; una mejor&#237;a radiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kitagawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> publicaron el caso de una paciente con DF poliost&#243;tica con dolor cr&#243;nico asociado que mejor&#243; tras realizar tratamiento con alendronato vo&#44; tanto en la evoluci&#243;n del dolor como en la de los marcadores de remodelado &#243;seo y en la radiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2014 se realiz&#243; el primer ensayo cl&#237;nico en la DF&#46; Se trataba de un estudio aleatorizado&#44; doble ciego y controlado &#40;alendronato frente a placebo&#41; de 2 a&#241;os de seguimiento&#44; que incluy&#243; 40 pacientes &#40;24 adultos y 16 ni&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Se analiz&#243; la evoluci&#243;n del dolor&#44; la fuerza muscular&#44; la imagen radiol&#243;gica&#44; los marcadores de remodelado &#243;seo &#40;NTx y osteocalcina&#41; y de la DMO &#40;tanto en columna lumbar como en &#225;reas afectadas de DF&#41;&#46; Si bien se observ&#243; una disminuci&#243;n significativa de los valores de NTx en el grupo tratado con alendronato&#44; los autores no hallaron diferencias en la evoluci&#243;n del dolor ni de la imagen radiol&#243;gica entre ambos grupos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay otro ensayo cl&#237;nico en marcha en pacientes con DF que analiza el efecto de otro bisfosfonato&#44; risedronato &#40;estudio PROFIDYS&#41;&#44; en la evoluci&#243;n del dolor y de la actividad de la enfermedad&#44; que se encuentra en fase de selecci&#243;n de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Bisfosfonatos de administraci&#243;n parenteral</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n parenteral de los bisfosfonatos mejora la biodisponibilidad de estos f&#225;rmacos&#44; pudiendo repercutir en su eficacia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la DF con bisfosfonatos iv se inici&#243; en la d&#233;cada de los 90<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; en un estudio que inclu&#237;a 9 pacientes con DF grave que fueron tratados con pamidronato iv &#40;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as consecutivos&#44; cada 6 meses&#41; con un seguimiento de 18-48 meses&#46; Los autores observaron una disminuci&#243;n del dolor y de los marcadores de remodelado &#243;seo&#44; y en 4 de los 9 pacientes evidenciaron una mejor&#237;a radiol&#243;gica&#46; Posteriormente&#44; Chapurlat et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;24</span></a> realizaron varias publicaciones relacionadas con una serie de 58 pacientes con DF tratados con pamidronato iv con un seguimiento medio de 50 meses &#40;entre uno y 11 a&#241;os&#41;&#46; El tratamiento est&#225;ndar con pamidronato era de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv durante 3 d&#237;as consecutivos cada 6 meses&#44; durante 2 a&#241;os&#44; y en caso de presentar una buena respuesta al tratamiento &#40;definida por disminuci&#243;n del dolor y mejor&#237;a radiol&#243;gica&#41; se manten&#237;an bolos anuales&#46; En ni&#241;os&#44; la dosis utilizada fue de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 3 d&#237;as consecutivos cada 6 meses&#46; Todos los pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D&#44; y en aquellos que adem&#225;s ten&#237;an una p&#233;rdida renal de fosfato asociada a la DF&#44; se a&#241;ad&#237;an fosfato oral y calcitriol&#46; Los autores describieron una disminuci&#243;n significativa del dolor en todos los pacientes&#44; que fue evidente tras el primer bolo de pamidronato y que alcanz&#243; una disminuci&#243;n media del 69&#37; al final del seguimiento&#46; El 54&#37; de los pacientes presentaron una mejor&#237;a de las lesiones &#243;seas&#46; Tambi&#233;n observaron un aumento de la DMO&#44; del orden del 15&#37; tras una media de 6 ciclos de tratamiento en aquellos pacientes afectados de DF en cadera&#46; En dicho estudio&#44; los autores concluyen que este tipo de terapia parece &#250;til en el tratamiento del dolor y de la actividad de la enfermedad asociados a la DF&#46; No hallaron ning&#250;n predictor de respuesta al tratamiento y los resultados fueron similares tanto en adultos como en ni&#241;os o adolescentes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parisi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; en una serie de 7 pacientes con DF tratados con dosis similares de pamidronato&#44; tambi&#233;n observaron una disminuci&#243;n del dolor y de los marcadores &#243;seos con el tratamiento y un aumento de la DMO en &#225;reas afectadas de DF&#46; Sin embargo&#44; no evidenciaron una mejor&#237;a radiol&#243;gica en las lesiones &#243;seas&#44; un hecho que atribuyeron al menor tiempo de tratamiento de estos pacientes&#44; que fue de un a&#241;o&#46; Ese mismo a&#241;o&#44; Plotkin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> describieron el efecto del tratamiento con pamidronato en un grupo de 18 ni&#241;os y adolescentes con DF poliost&#243;tica&#46; Los pacientes fueron tratados durante un tiempo medio de 3&#44;8 a&#241;os&#44; con dosis de 1-1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 3 d&#237;as consecutivos&#44; y cada ciclo se repet&#237;a a los 4 meses&#46; Se realizaron un total de 16 biopsias &#243;seas de hueso iliaco afectado de DF&#44; 9 antes del inicio del tratamiento y 7 tras una media de 2&#44;2 a&#241;os de tratamiento&#46; Si bien observaron una mejor&#237;a del dolor en los pacientes tratados con pamidronato&#44; los cambios histol&#243;gicos y radiol&#243;gicos no fueron significativos&#46; Los resultados poco concluyentes de este estudio&#44; tal y como indican los autores&#44; podr&#237;an estar relacionados con varios factores&#44; como el reducido n&#250;mero de pacientes incluidos&#44; la gravedad de la enfermedad o un distinto comportamiento de las lesiones &#243;seas en individuos m&#225;s j&#243;venes&#46; As&#237;&#44; los autores plantean que en este grupo de poblaci&#243;n podr&#237;a existir una progresi&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la lesi&#243;n que dificultar&#237;a el control de la enfermedad con el tratamiento&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo en la l&#237;nea de la serie de pacientes comentada previamente de Chapurlat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; en 2006 publicaron un nuevo estudio que inclu&#237;a 9 pacientes con DF poliost&#243;tica que hab&#237;an presentado una respuesta deficiente al tratamiento previo con pamidronato&#44; por lo que iniciaron tratamiento con un bisfosfonato con mayor potencia antirresortiva&#58; zoledronato&#46; La dosis utilizada fue de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv cada 6 meses&#44; recibiendo en total unos 2&#44;8 bolos de media &#40;de 1 a 5&#41;&#46; Los autores describieron una disminuci&#243;n del dolor y de los marcadores de remodelado &#243;seo tras el tratamiento&#44; aunque esta no fue significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Nuevamente&#44; el reducido n&#250;mero de pacientes y la gravedad de la enfermedad fueron factores que se relacionaron con estos resultados&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se han publicado varios casos aislados de pacientes con DF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> en los que se administr&#243; zoledronato iv&#44; presentando una buena respuesta con este tipo de tratamiento tanto en la evoluci&#243;n del dolor como de los marcadores de remodelado &#243;seo&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; Thomsen y Rejnmark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> publicaron una serie de 26 pacientes con DF &#40;17 poliost&#243;ticos y 4 con SMA&#41;&#44; en la que revisaron los tratamientos con bisfosfonatos recibidos&#44; analizando el preparado&#44; la dosis y la duraci&#243;n de estos&#46; Los autores indicaron que al finalizar el estudio&#44; la mayor&#237;a de los pacientes segu&#237;a tratamiento con bisfosfonatos iv&#44; especialmente con zoledronato&#44; pero que solo una minor&#237;a &#40;2 casos&#41; mostraron una regresi&#243;n de las lesiones &#243;seas&#46; Asimismo&#44; observaron que los valores del marcador de formaci&#243;n &#243;sea&#44; la fosfatasa alcalina &#243;sea&#44; permanec&#237;an elevados en la mitad de los pacientes a pesar del tratamiento&#44; evidenciando que este tipo de r&#233;gimen&#44; ya sea por la dosis utilizada y&#47;o por la periodicidad de su administraci&#243;n&#44; podr&#237;a ser insuficiente en algunos pacientes&#46; Aunque los autores reconocen que el tratamiento con bisfosfonatos se asocia a una mejor&#237;a del dolor en algunos pacientes&#44; indican que la respuesta al tratamiento es ambigua&#44; remarcando la necesidad de realizar ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Sin embargo&#44; la baja incidencia de esta entidad y lo heterog&#233;neo de sus manifestaciones cl&#237;nicas dificultan la realizaci&#243;n de este tipo de estudios&#44; ya que es posible que la respuesta al tratamiento con estos preparados difiera en funci&#243;n de la actividad y la gravedad de la enfermedad y dependa&#44; a su vez&#44; de la posolog&#237;a en su administraci&#243;n&#46; En este sentido&#44; recientemente Wu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> publicaron el caso de una paciente con DF poliost&#243;tica con afectaci&#243;n &#243;sea grave que recibi&#243; tratamiento con zoledronato&#44; 4 bolos anuales de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Tras un seguimiento de 48 meses&#44; los autores indicaron una mejor&#237;a del dolor &#243;seo tras la segunda infusi&#243;n de zoledronato y una disminuci&#243;n de los marcadores de remodelado &#40;CTx y PINP&#41; y de las lesiones &#243;seas a partir de la tercera y la cuarta infusi&#243;n&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Denosumab</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denosumab es un anticuerpo monoclonal que act&#250;a inhibiendo el RANKL&#44; uno de los principales mecanismos reguladores de la osteoclastog&#233;nesis&#46; Se trata de un potente agente antirresortivo indicado para el tratamiento de la osteoporosis y de los episodios relacionados con el esqueleto en pacientes con met&#225;stasis &#243;seas&#46; Recientemente&#44; tambi&#233;n se ha aprobado su uso para el tratamiento del tumor de c&#233;lulas gigantes no resecable&#44; si bien&#44; y al igual que ocurre en la afecci&#243;n metast&#225;sica&#44; la dosis y la periodicidad de su administraci&#243;n son m&#225;s altas y frecuentes que las aprobadas para el tratamiento de la osteoporosis&#46; Denosumab&#44; te&#243;ricamente&#44; podr&#237;a ser de utilidad en el tratamiento de la DF&#44; ya que se ha descrito un aumento de la expresi&#243;n de RANKL en las lesiones displ&#225;sicas de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es importante recordar que su uso actualmente no est&#225; aprobado para el tratamiento de la DF&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado casos aislados de pacientes con formas graves de DF tratados con denosumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31-33</span></a>&#46; As&#237;&#44; Boyce et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> describen el caso de un ni&#241;o afectado de DF en el contexto de un SMA con una lesi&#243;n expansiva en f&#233;mur sin respuesta al tratamiento previo con pamidronato&#46; Debido a la mala evoluci&#243;n del paciente&#44; y tras evidenciar la expresi&#243;n de RANKL en el estudio histol&#243;gico de las lesiones &#243;seas&#44; se inici&#243; tratamiento con denosumab &#40;dosis mensual&#44; escalada cada 3 meses de 1-1&#44;25-1&#44;5-1&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#46; Los autores observaron una disminuci&#243;n del dolor&#44; del ritmo de crecimiento de la lesi&#243;n y de los marcadores de remodelado &#243;seo tras la primera administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Sin embargo&#44; tras la primera dosis administrada&#44; se evidenci&#243; hipofosfatemia y aumento de FGF-23 y de los valores de PTH&#44; por lo que se administraron suplementos de calcio&#44; f&#243;sforo y calcitriol&#46; Asimismo&#44; el paciente tuvo una fractura de f&#233;mur tras una ca&#237;da accidental y abandon&#243; el tratamiento&#44; presentando a los 2 meses del abandono del f&#225;rmaco una hipercalcemia grave &#40;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; y un acusado aumento de los marcadores de remodelado &#243;seo&#46; Las concentraciones de calcio se normalizaron a los 5 meses&#44; tras varias infusiones de pamidronato y zoledronato iv&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores concluyen que denosumab puede ser un tratamiento eficaz en el control del dolor y de la actividad de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; recuerdan los efectos secundarios relacionados con este f&#225;rmaco de este caso concreto con DF grave&#44; como son&#58; la hipofosfatemia&#44; atribuida al aumento secundario de PTH por denosumab&#44; y la marcada hipercalcemia&#44; atribuida al efecto &#171;rebote&#187; del aumento del remodelado &#243;seo tras el abandono de dicho f&#225;rmaco&#59; por ello recomiendan un estrecho seguimiento en los pacientes con DF en los que se realice este tipo de tratamiento&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; Ganda y Seibel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> publicaron 2 casos de pacientes adultos con DF grave que tras haber realizado tratamiento previo con zoledronato durante varios a&#241;os&#44; sin evidencia de mejor&#237;a&#44; iniciaron tratamiento con denosumab&#46; Ambos realizaron tratamiento con dosis de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; pero la cadencia en la administraci&#243;n fue distinta&#44; uno de ellos recibi&#243; la segunda dosis a los 9 meses y el otro a los 4 meses&#46; Los 2 pacientes mostraron una r&#225;pida reducci&#243;n de los marcadores de remodelado &#243;seo y mejor&#237;a del dolor&#46; Sin embargo&#44; y de forma similar al caso descrito previamente&#44; aunque ninguno de ellos present&#243; hipercalcemia&#44; se observ&#243; un efecto &#171;rebote&#187; en los marcadores de remodelado &#243;seo de forma m&#225;s precoz y pronunciada que el que suele observarse en pacientes tratados para una osteoporosis al suspender el tratamiento&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se trata de casos aislados con DF grave&#44; estos resultados preliminares evidencian que si bien denosumab puede ser un tratamiento &#250;til en el abordaje de esta enfermedad&#44; este f&#225;rmaco debe utilizarse con cautela&#44; realizando una monitorizaci&#243;n estrecha del paciente&#44; siendo necesarios estudios que analicen su eficacia y seguridad a largo plazo de forma controlada&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Otros tratamientos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha indicado previamente&#44; en la DF existe un aumento en la expresi&#243;n de IL-6 que favorece la activaci&#243;n la osteoclastog&#233;nesis y&#44; por tanto&#44; de lesiones osteol&#237;ticas&#46; Por ello&#44; se ha planteado que tocilizumab&#44; un anticuerpo antirreceptor de IL-6&#44; utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide&#44; podr&#237;a ser &#250;til en esta entidad&#46; As&#237;&#44; recientemente se ha descrito el caso de una paciente con una DF esfenoidal sintom&#225;tica&#44; sin respuesta al tratamiento con bisfosfonatos iv&#44; que present&#243; una marcada mejor&#237;a del dolor y de las pruebas de imagen tras tratamiento con tocilizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Actualmente est&#225; en marcha un ensayo cl&#237;nico&#44; en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; con este f&#225;rmaco &#40;estudio Tocidys&#41;&#44; que incluye pacientes con DF que no han respondido a tratamiento previo con bisfosfonatos y que se halla todav&#237;a en fase de selecci&#243;n de pacientes&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras dianas terap&#233;uticas propuestas ser&#237;an la terapia g&#233;nica&#44; o bien actuar directamente a nivel de la G<span class="elsevierStyleInf">s</span>&#945; o a trav&#233;s de su cascada de efectos&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DF puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones cl&#237;nicas&#44; que incluyen desde formas localizadas asintom&#225;ticas a formas graves con deformidades &#243;seas importantes&#44; e incluso alteraciones endocrinol&#243;gicas asociadas&#46; Si bien todav&#237;a no se dispone de un tratamiento eficaz&#44; actualmente existe una mayor experiencia sobre el abordaje m&#233;dico y quir&#250;rgico de estos pacientes&#44; que var&#237;a dependiendo de la edad&#44; la localizaci&#243;n&#44; la actividad de la enfermedad y las complicaciones asociadas&#46; Aunque el tratamiento m&#233;dico de elecci&#243;n lo constituyen los bisfosfonatos&#44; especialmente cuando existe dolor asociado&#44; su eficacia en el control de la actividad de la enfermedad contin&#250;a siendo incierta&#46; Esta revisi&#243;n indica la necesidad de analizar la estrategia terap&#233;utica en la DF y de realizar ensayos cl&#237;nicos controlados que analicen la actividad de la enfermedad de forma estandarizada&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No ha existido financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras no presentan ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fibrous dysplasia is a skeletal disorder that is associated with a wide spectrum of clinical manifestations&#44; including localized asymptomatic forms and extensive severe forms with severe bone deformities and endocrinological alterations&#44; depending on age&#44; location&#44; extent and associated processes&#46; Although the treatment of choice is based on bisphosphonates&#44; the therapeutic efficacy of these agents in the control of disease activity remains uncertain&#46; This article reviews the current data available on the treatment of this disease as well as the preliminary data on new therapeutic approaches&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#44; a&#241;o &#40;referencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DFm&#58;DFp &#40;SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo&#44; H&#58;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad&#44; a&#241;os &#91;rango&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&#47;cadencia &#40;dosis acumulada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo medio de seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metros analizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Liens et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; 1994&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;8 &#40;8 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#58;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33 &#91;13-59&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3d&#237;as&#47;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Weinstein<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1 &#40;1 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3-4 semanas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 bolos &#40;360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&#44; DMO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO&#44; DMO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ALD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60-90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 mes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor y seguridad<br>APD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ALD&#58; Rx y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; prevenci&#243;n de fracturas&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kitagawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; Rx y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; Rx y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Boyce et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;40 &#40;26 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#58;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;5 &#91;8-52&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; placebo-control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ALD frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a si<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg<br>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a si 30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg<br>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a si 20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&#58; dolor&#44; MRO&#44; DMO&#44; GMO&#44; test funcional y seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a de los MRO y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chapurlat et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#58;36 &#40;7 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#58;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28 &#91;5-63&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3d&#237;as&#47;6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os&#46; Si buena respuesta&#44; bolos anuales<br>Ni&#241;os&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 d&#237;as&#47;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&#44; Rx y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO&#44; Rx &#40;en 50&#37; de los pacientes&#41; y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Parisi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;7 &#40;4 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#91;15-43&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 d&#237;as&#47;6 meses &#40;2 pacientes solo 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&#44; Rx y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO y DMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Plotkin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;18 &#40;4 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#58;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#91;6&#44;2-17&#44;5&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Primer bolo&#58; d&#237;a 1 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; y d&#237;a 2 y 3 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<br>Siguientes bolos&#58; 1-1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 d&#237;as&#47;4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">120 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor y seguridad&#44; MRO&#44; histomorfometr&#237;a y crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y de MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chapurlat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;9 &#40;3 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#58;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#91;22-63&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD &#8594; ZOL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses &#40;de 1 a 5 bolos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a no significativa del dolor&#44; MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mansoori et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD &#8594; ZOL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;5 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 bolos &#40;120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;un bolo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 meses tras bolo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ozdemir Kutbay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#58;2 &#40;1 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#58;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#44;6 &#91;30-53&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">APD &#40;4 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 d&#237;as&#47;6 meses &#40;un paciente 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 3 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 3 a 24 meses posterior al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ZOL &#40;un paciente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;un bolo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Thomsen y Rejnmark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#58;17 &#40;4 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#58;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#91;4-70&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bisfosfonatos &#40;23&#47;26 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&#44; Rx y fracturas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor &#40;en 3 pacientes&#41;&#44; MRO y Rx &#40;en 2 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ZOL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;a&#241;o &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en 4 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor&#44; MRO y Rx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Boyce et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;1 &#40;1 SMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DMAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;mes del primer-tercer mes&#44; 1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;mes del cuarto-sexto mes&#44; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg el s&#233;ptimo mes &#40;825<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Volumen de la lesi&#243;n&#46; MRO&#44; dolor&#44; desarrollo dental&#44; crecimiento&#44; histomorfometr&#237;a&#44; inmunohistoqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del volumen de la lesi&#243;n&#46; Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ganda y Seibel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#58;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#58;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48 y 44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Casos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ZOL &#8594; DMAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 bolos &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; &#40;paciente 1&#41;<br>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 bolos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en un bolo &#40;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; &#40;paciente 2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;9meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 dosis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tercera dosis a los 6 meses &#40;180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; &#40;paciente 1&#41;<br>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;4 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 dosis &#40;120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; &#40;paciente 2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Benhamou et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; 2014</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">1</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">0&#58;1</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">1&#58;0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">46</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">APD &#8594; ZOL &#8594; DMAB</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;3&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">10 a&#241;os con APD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36 meses tras ZOL</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 bolo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor&#44; MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y MRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="11" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">De Boysson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; 2015</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">1</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0&#58;1</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0&#58;1</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">35</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Caso cl&#237;nico</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Bisfosfonato iv &#8594; TCZ</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bisfosfonato mensual<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 bolos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">22 meses</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Dolor&#44; GMO</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Mejor&#237;a del dolor y en GMO</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#8594; 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#8594; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 meses<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#8594; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2016.07.030

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