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Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y terapéuticas
Current status of iron metabolism: Clinical and therapeutic implications
Susana Conde Dieza, Ricardo de las Cuevas Allendeb, Eulogio Conde Garcíac,
Autor para correspondencia
euconde@humv.es
condee@unican.es

Autor para correspondencia.
a Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Santander (Cantabria), España
b Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Bajo Asón, Ampuero (Cantabria), España
c Servicio de Hematología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander (Cantabria), España
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y el 10&#37; restante en la mioglobina&#44; citocromos&#44; peroxidasa y catalasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Cada d&#237;a se absorben 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d de hierro de la dieta&#44; que es la misma cantidad que se pierde a diario&#44; pero se debe destacar que el organismo no dispone de un mecanismo activo de excreci&#243;n de hierro&#44; por lo que el control de la absorci&#243;n duodenal juega un papel cr&#237;tico en la homeostasis del hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El hierro plasm&#225;tico circula unido a la transferrina y es el resultado del hierro que se absorbe y del que proviene de los &#243;rganos de dep&#243;sito&#44; que lo liberan al plasma a trav&#233;s de la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Su acumulaci&#243;n da lugar a una sobrecarga f&#233;rrica que es t&#243;xica y puede da&#241;ar los tejidos y ocasionar la muerte celular por formaci&#243;n de radicales libres y peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#46; Por esta raz&#243;n&#44; el hierro circulante nunca se encuentra en forma libre&#44; siempre est&#225; unido a otras mol&#233;culas&#44; principalmente la transferrina&#44; pero cuando las concentraciones de hierro plasm&#225;tico son elevadas y la transferrina est&#225; saturada&#44; el exceso de hierro se une a otras mol&#233;culas plasm&#225;ticas de bajo peso molecular tales como el citrato&#44; el acetato y la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro del organismo sigue un ciclo que consiste en la absorci&#243;n duodenal&#44; distribuci&#243;n a trav&#233;s del plasma unido a la transferrina y transferencia a las c&#233;lulas a trav&#233;s del receptor de la transferrina&#44; localizado en la membrana citoplasm&#225;tica&#44; para usarlo en los diferentes procesos metab&#243;licos o almacenarlo en los &#243;rganos de dep&#243;sito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Cuando los hemat&#237;es envejecen son destruidos en los macr&#243;fagos&#44; principalmente en el del bazo&#44; y el hierro es reutilizado tras su paso por el plasma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los alimentos contienen hierro en forma f&#233;rrica que&#44; tras ser reducido a la forma ferrosa&#44; es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente liberado al plasma a trav&#233;s de la ferroportina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Regulaci&#243;n de la homeostasis del hierro&#46; El eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hepcidina</span> es la hormona principal que regula el metabolismo del hierro&#46; Se sintetiza en el h&#237;gado y su misi&#243;n principal es controlar la llegada del hierro al plasma desde los alimentos&#44; a trav&#233;s de los enterocitos&#44; de los macr&#243;fagos&#44; que contienen el hierro proveniente del reciclaje de los hemat&#237;es senescentes&#44; y el que se libera de los dep&#243;sitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">ferroportina</span> es la responsable de la salida del hierro desde los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos al plasma&#46; La hepcidina se une a la ferroportina para su destrucci&#243;n por endocitosis en los lisosomas de la c&#233;lula dando lugar&#44; por una parte&#44; a una hiposideremia por disminuci&#243;n del hierro transferido al plasma y&#44; por otra&#44; a la acumulaci&#243;n del hierro en forma de ferritina en los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; El control de la homeostasis del hierro por la hepcidina representa un sistema cl&#225;sico de regulaci&#243;n endocrina&#59; en palabras de Ganz&#44; la relaci&#243;n de la hepcidina con el hierro es similar a la de la insulina con la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La hepcidina es&#44; por tanto&#44; el principal regulador del hierro y juega un papel fundamental en todas sus alteraciones&#44; tanto por defecto como por exceso&#46; El d&#233;ficit de hepcidina causa sobrecarga de hierro&#44; mientras que su exceso favorece el secuestro de hierro en el h&#237;gado y en los macr&#243;fagos y contribuye al desarrollo de las anemias por d&#233;ficit de hierro o por su mala utilizaci&#243;n en la anemia de las enfermedades cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En estos casos se produce una anemia ferrop&#233;nica funcional&#44; ya que las reservas de hierro no est&#225;n disponibles para la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de hepcidina tambi&#233;n tiene lugar en los procesos inflamatorios cr&#243;nicos por el aumento de IL6&#44; lo que representa&#44; adem&#225;s&#44; un mecanismo de defensa del hu&#233;sped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro extracelular a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La producci&#243;n de hepcidina est&#225; regulada negativamente por la eritropoyesis a trav&#233;s de mediadores que impiden su producci&#243;n cuando se necesita hierro para la s&#237;ntesis de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La hepcidina es un reactante de fase aguda que responde a una gran variedad de mediadores y se&#241;ales inflamatorias que activan su transcripci&#243;n a trav&#233;s de distintas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de hepcidina</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina&#44; codificada por el gen HAMP&#44; es la hormona que regula el metabolismo del hierro&#46; Es un p&#233;ptido de 25 amino&#225;cidos producido por los hepatocitos que interact&#250;an con la ferroportina presente en la membrana celular de los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La regulaci&#243;n de la hepcidina es un proceso multifactorial en el que intervienen diferentes se&#241;ales estimuladoras e inhibidoras que&#44; por distintas v&#237;as&#44; controlan su transcripci&#243;n final<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; La hepcidina est&#225; regulada por el hierro plasm&#225;tico mediante un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> a trav&#233;s de unos sensores de hierro intra- y extracelular acoplados a una o m&#225;s v&#237;as de transducci&#243;n&#46; La transferrina unida al hierro &#40;Tf-Fe2&#41; &#40;holotransferrina&#41; es un sensor de los hepatocitos que converge en una compleja se&#241;alizaci&#243;n heterotetram&#233;rica&#44; asociada a la membrana del hepatocito&#44; compuesta de receptores de la transferrina &#40;TfR1 y TfR2&#41;&#44; la prote&#237;na de la hemocromatosis humana &#40;HFE&#41;&#44; ligandos BMP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein&#41;</span>&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>receptores cinasa de BMP &#40;BMPR1 y BMPR2&#41;&#44; un correceptor de BMP &#40;hemojuvelina &#91;HJV&#93;&#41; y un facilitador &#40;neoginina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay un aumento de hepcidina en los procesos inflamatorios mediados por la IL6&#46; Por el contrario&#44; la eritropoyesis efectiva en la m&#233;dula &#243;sea disminuye los niveles de hepcidina con el fin de asegurar el suministro de hierro para la producci&#243;n de eritrocitos&#46; Por tanto&#44; los niveles de hepcidina reflejan la integraci&#243;n de m&#250;ltiples se&#241;ales activadoras e inhibidoras que participan en la regulaci&#243;n del hierro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Se&#241;ales activadoras</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje principal que controla la s&#237;ntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD&#46; En las situaciones de d&#233;ficit de hierro&#44; el complejo Tf-Fe2 se une al receptor TfR1&#44; que no es capaz de activar la v&#237;a BMP-SMAD y&#44; en consecuencia&#44; no se sintetiza hepcidina lo que facilita la llegada de hierro al plasma&#46; Cuando el d&#233;ficit de hierro est&#225; subsanado&#44; la holotransferrina se une al receptor TfR2 que forma un complejo con HFE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#8211;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La funci&#243;n de HFE es favorecer la asociaci&#243;n y estabilizaci&#243;n con el TfR2&#44; activar la HJV y el BMP para unirse a sus receptores &#40;BMPR1 y BMPR2&#41;&#44; en presencia de neoginina&#44; promoviendo la fosforilizaci&#243;n de SMAD1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n de HAMP y&#44; finalmente&#44; la s&#237;ntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Otro mediador importante en la s&#237;ntesis de hepcidina es la inflamaci&#243;n a trav&#233;s de la IL6 y otras citocinas &#40;IL1&#44; IL22&#41; y activina B &#40;Act-B&#41; que activan la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK-STAT3 y BMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Se&#241;ales inhibidoras</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal se&#241;al inhibidora de hepcidina proviene de la eritropoyesis y est&#225; relacionada con distintas prote&#237;nas como la eritroferrona&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor 15</span> &#40;GDF15&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> &#40;TWSG1&#41; que inhibe la v&#237;a SMAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n tiene un efecto inhibidor de hepcidina la matriptasa-2&#44; codificada por el gen TMPRSS6&#44; porque bloquea la HJV e impide la activaci&#243;n del complejo BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Otras se&#241;ales inhibidoras de la s&#237;ntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y los factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina &#40;EPO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Enfermedades relacionadas con la alteraci&#243;n de la hepcidina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones de la hepcidina y ferroportina&#44; ya sean por interacci&#243;n o por expresi&#243;n aberrante&#44; causan o contribuyen al desencadenamiento de un gran n&#250;mero de enfermedades relacionadas con alteraciones del hierro que van desde las anemias por d&#233;ficit de hierro hasta las enfermedades por su sobrecarga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina elevada genera una hiposideremia con la consiguiente disminuci&#243;n de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro&#44; lo que da lugar al desarrollo de anemia en las enfermedades cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades cr&#243;nicas</span> cursan con anemia normoc&#237;tica y normocr&#243;mica moderada aunque&#44; a veces&#44; puede ser microc&#237;tica e hipocr&#243;mica&#46; La anemia no es solo el resultado de la elevaci&#243;n de la hepcidina&#44; hay tambi&#233;n un efecto directo de las citocinas sobre la producci&#243;n y vida media de los hemat&#237;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; la elevaci&#243;n de la hepcidina es el resultado de una combinaci&#243;n de la inflamaci&#243;n y su inadecuado aclaramiento por el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;17</span></a>&#46; En las neoplasias&#44; la anemia est&#225; relacionada con la enfermedad y los tratamientos&#44; pero tambi&#233;n juega un importante papel la elevaci&#243;n de la hepcidina y de las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el 10&#37; de los ancianos presentan anemia relacionada con defectos nutricionales&#44; sangrados&#44; inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; insuficiencia renal&#44; SMD y aumento de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Finalmente&#44; debemos incluir en este apartado a la <span class="elsevierStyleItalic">iron-refractory iron deficiency anemia</span>&#44; una anemia de base gen&#233;tica que se caracteriza por una mutaci&#243;n en el gen TMPRR6&#44; que codifica la matriptasa-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El defecto gen&#233;tico es autos&#243;mico recesivo y cursa con elevaci&#243;n de los niveles de hepcidina por ausencia de matriptasa-2&#44; lo que origina una acumulaci&#243;n de HJV y activaci&#243;n de la ruta BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Enfermedades relacionadas con una disminuci&#243;n o resistencia a la hepcidina</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de producci&#243;n de hepcidina da lugar a una sobrecarga f&#233;rrica que suele ser de origen gen&#233;tico y se debe a mutaciones en los genes HFE o TfR2 &#40;hemocromatosis del adulto&#41; o en los genes HJV o HAMP &#40;hemocromatosis juvenil&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Esta disminuci&#243;n de la hepcidina facilita el funcionamiento normal de la ferroportina&#44; que da lugar a una absorci&#243;n del hierro en los enterocitos y a una liberaci&#243;n aumentada del hierro de los macr&#243;fagos&#44; lo que origina una hipersideremia con el consiguiente aumento de la saturaci&#243;n de la transferrina&#44; y la aparici&#243;n de hierro unido a otras prote&#237;nas distintas de la transferrina&#44; denominadas <span class="elsevierStyleItalic">non-transferrin-bound iron</span> &#40;NTBI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15</span></a>&#46; Como en los humanos no hay un mecanismo regulador de la excreci&#243;n de hierro&#44; el exceso de hierro se deposita en los tejidos que expresan transportadores para NTBI&#44; principalmente el h&#237;gado&#44; coraz&#243;n&#44; p&#225;ncreas y otras gl&#225;ndulas endocrinas&#44; lo que origina el fallo de la funci&#243;n del &#243;rgano afectado&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hemocromatosis</span> es la causa m&#225;s frecuente de sobrecarga de hierro de origen gen&#233;tico<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Son muchas las mutaciones que dan lugar al s&#237;ndrome cl&#237;nico relacionado&#44; pero la m&#225;s frecuente se hereda con car&#225;cter autos&#243;mico recesivo y afecta al gen HFE&#44; que codifica la prote&#237;na HFE &#40;hemocromatosis de tipo 1&#41;&#46; El subtipo m&#225;s frecuente afecta a pacientes homocigotos que tienen la mutaci&#243;n Cys282Tyr &#40;tipo 1A&#41;&#46; Los pacientes heterocigotos pueden tener mutaciones mixtas Cys282Tyr&#47;His63Asp &#40;tipo 1B&#41;&#46; Tambi&#233;n hay casos que presentan mutaciones en otros genotipos distintos de HFE&#44; por ejemplo&#44; Ser65Cys &#40;tipo 1C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;18&#44;19</span></a>&#46; Otras formas m&#225;s penetrantes y graves de hemocromatosis hereditaria son raras y se originan por mutaciones en los genes de la HJV &#40;tipo 2A&#41;&#44; de la hepcidina &#40;tipo 2B&#41;&#44; o del TfR2 &#40;tipo 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;18</span></a>&#46; Las mutaciones en el gen que controla al TfR2 impiden que este se una a la HFE y&#44; en consecuencia&#44; no se activa el complejo BMP-HJV-SMAD y no se sintetiza hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Otra forma rara de hemocromatosis se debe a mutaciones en el gen de la ferroportina &#40;tipo 4&#41;&#46; Estas mutaciones&#44; la C326S y la SLC11A3&#44; llevan a una resistencia de la ferroportina a la hepcidina&#44; por lo que el hierro se exporta a la circulaci&#243;n&#44; incluso en presencia de niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span></a>&#46; La flebotom&#237;a es el tratamiento de elecci&#243;n en las sobrecargas de hierro y se estima que con cada mililitro de hemat&#237;es eliminado se pierde 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hierro y&#44; as&#237;&#44; se promueve la movilizaci&#243;n del hierro acumulado en exceso en los tejidos para restaurar la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">&#946;-talasemia</span> es otra enfermedad que cursa con anemia&#44; sobrecarga de hierro y niveles bajos de hepcidina&#46; La sobrecarga de hierro es la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes&#44; tanto en la talasemia no dependiente de transfusiones como en la dependiente&#46; La producci&#243;n defectuosa de cadenas de globina-&#946; durante la eritropoyesis hace que las cadenas-&#945;&#44; producidas en exceso&#44; precipiten y muchos precursores eritroides mueran precozmente&#44; lo que da lugar a una eritropoyesis ineficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Para minimizar la anemia&#44; se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores tales como un aumento de eritropoyetina que origina una hiperplasia eritrobl&#225;stica&#44; una hematopoyesis extramedular&#44; la esplenomegalia y el incremento de la absorci&#243;n intestinal de hierro que&#44; en ausencia de transfusiones&#44; es la causa de la sobrecarga f&#233;rrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de los niveles de hepcidina es el resultado del aumento de factores supresores&#44; eritroferrona y GDF15 durante el desarrollo de los eritroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las transfusiones corrigen parcialmente la anemia y la supresi&#243;n de la hepcidina&#44; pero suministran cantidades muy elevadas del hierro con los hemat&#237;es transfundidos&#46; La sobrecarga de hierro en la &#946;-talasemia se trata con quelantes del hierro&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">La hepcidina en el diagn&#243;stico de las alteraciones del hierro</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la hepcidina tiene un papel central en la patogenia de muchos trastornos del hierro&#44; parece l&#243;gico que su cuantificaci&#243;n deber&#237;a convertirse en una herramienta &#250;til para el diagn&#243;stico y control cl&#237;nico de las enfermedades asociadas&#46; La forma bioactiva circulante de hepcidina tiene un tama&#241;o de 25 amino&#225;cidos y la degradaci&#243;n del extremo N-terminal o el almacenamiento de las muestras a temperatura ambiente da lugar a isoformas m&#225;s peque&#241;as &#40;hepcidina-24&#44; -23&#44; -22 y -20 amino&#225;cidos&#41; cuyo significado no se conoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La hepcidina circulante se une a una alfa-2-macroglobulina y a la alb&#250;mina&#44; se excreta por el ri&#241;&#243;n y se reabsorbe en los t&#250;bulos proximales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de pruebas para cuantificar los niveles de hepcidina en muestras biol&#243;gicas es un desaf&#237;o todav&#237;a no resuelto&#46; Los niveles absolutos de hepcidina difieren ampliamente&#44; hasta 10 veces&#44; en la poblaci&#243;n general y entre los diferentes ensayos cl&#237;nicos&#44; por lo que cada laboratorio debe establecer sus valores de referencia&#46; Estas diferencias pueden ser debidas a que la hepcidina est&#225; influida por muchos est&#237;mulos fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos que favorecen o inhiben su s&#237;ntesis y porque se adhiere a los pl&#225;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de hepcidina se puede realizar en suero&#44; plasma o en orina por inmunoan&#225;lisis o por espectrometr&#237;a de masas&#46; La cuantificaci&#243;n de la hepcidina por inmunoan&#225;lisis puede ser m&#225;s apropiada para estudios a gran escala debido a su alto rendimiento y relativo bajo coste&#46; Sin embargo&#44; en los inmunoan&#225;lisis se cuantifica la hepcidina total&#44; sin distinguir la hepcidina completa &#40;hepcidina-25&#41; de las isoformas m&#225;s peque&#241;as &#40;hepcidina-20&#44; -22&#44; -23 y -24&#41; y&#44; adem&#225;s&#44; sus concentraciones suelen ser m&#225;s elevadas en la ERC por alteraci&#243;n del aclaramiento de la hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La medida de la hepcidina urinaria se correlaciona con la hepcidina plasm&#225;tica&#44; pero la detecci&#243;n urinaria puede estar falseada por la alta concentraci&#243;n de las isoformas peque&#241;as y en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">La hepcidina como diana terap&#233;utica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es la diana principal de las enfermedades relacionadas con alteraciones del metabolismo del hierro y&#44; por tanto&#44; se est&#225;n buscando nuevos tratamientos farmacol&#243;gicos agonistas o antagonistas de la hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; El inter&#233;s de estos estudios es muy grande&#44; como lo demuestra el hecho de que en julio de 2016&#44; en el <span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials&#46;gov</span> hubiera 120 ensayos cl&#237;nicos registrados sobre la hepcidina&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Agonistas de la hepcidina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar los niveles de hepcidina circulante puede ser beneficioso en los pacientes con procesos que cursan con sobrecarga de hierro&#44; tales como la hemocromatosis y la talasemia&#46; Esto se podr&#237;a conseguir con f&#225;rmacos que tengan una actividad similar a la de la hepcidina o estimulando su producci&#243;n end&#243;gena&#44; pero el dise&#241;o de una hepcidina similar a la propia no parece que sea la soluci&#243;n&#44; debido a que su vida media es muy corta y a los costes ligados a su producci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Minihepcidinas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tienen una acci&#243;n similar a la hepcidina con una mejor biodisponibilidad y una vida media circulante m&#225;s larga&#46; Su acci&#243;n la ejercen al unirse con la ferroportina y bloquear la salida de hierro desde los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos&#44; lo que lleva a una disminuci&#243;n del hierro plasm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;25&#8211;27</span></a>&#46; Su eficacia se ha demostrado en ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout HAMP-&#47;-</span>&#44; un modelo de hemocromatosis grave que carece de hepcidina&#44; en los que se consigue una reducci&#243;n del hierro plasm&#225;tico y una normalizaci&#243;n de la sobrecarga f&#233;rrica tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En ratones talas&#233;micos&#44; el tratamiento con las minihepcidinas disminuye la sobrecarga de hierro y mejora todos los par&#225;metros hematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46; Esto es la consecuencia de la restricci&#243;n de hierro&#44; que lleva a una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n de agregados y cuerpos de inclusi&#243;n intracelulares y evita el estr&#233;s oxidativo del eritroblasto&#44; el da&#241;o del ADN&#44; de las organelas y de la membrana celular&#44; con mejor&#237;a de la eritropoyesis y correcci&#243;n de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estimuladores de la producci&#243;n de hepcidina end&#243;gena</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de aumentar la producci&#243;n de hepcidina se basa en el dise&#241;o de antagonistas del TMPRSS6&#46; Se utilizan tecnolog&#237;as de ARN&#44; principalmente los oligonucle&#243;tidos antisentido que podr&#237;an silenciar el ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">TMPRSS6</span> con lo que se estabiliza la HJV&#44; se estimula la ruta BMP-HJV-SMAD y se aumenta la s&#237;ntesis de hepcidina end&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;28</span></a>&#46; Estos f&#225;rmacos tambi&#233;n han sido efectivos en el tratamiento de la sobrecarga f&#233;rrica en ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> y en el tratamiento de la anemia y de la sobrecarga de hierro en modelo de ratones con talasemia &#40;th3&#47;&#43;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s de aumentar los niveles de hepcidina&#44; mejoran la sobrecarga f&#233;rrica&#44; reducen la esplenomegalia y&#44; sorprendentemente&#44; corrigen la eritropoyesis ineficaz en los ratones talas&#233;micos con inactivaci&#243;n homocigota de TMPRSS6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Antagonistas de la hepcidina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n elevada de hepcidina genera el atrapamiento de hierro en las c&#233;lulas del sistema ret&#237;culo endotelial y es la principal causa de deficiencia de hierro efectivo en la anemia de las enfermedades cr&#243;nicas&#44; por tanto&#44; la supresi&#243;n farmacol&#243;gica de la hepcidina facilitar&#237;a la movilizaci&#243;n del hierro&#44; favoreciendo la eritropoyesis y la correcci&#243;n de la anemia&#46; Las estrategias que se est&#225;n estudiando con este fin van dirigidas a modificar los ejes BMP-SMAD o IL6&#47;STAT3&#44; interferir en la uni&#243;n hepcidina-ferroportina y potenciar sus mecanismos supresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;16&#44;31&#44;32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inhibici&#243;n de la ruta <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a BMP-HJV-SMAD es el eje principal que controla la s&#237;ntesis de hepcidina y&#44; por tanto&#44; la inhibici&#243;n de la v&#237;a BMP disminuir&#237;a la expresi&#243;n de HAMP y las concentraciones sangu&#237;neas de hepcidina&#46; La HJV es una diana sobre la que se han dirigido varias mol&#233;culas&#46; Por una lado&#44; se han investigado varios anticuerpos monoclonales &#40;AcMo&#41; dirigidos contra la prote&#237;na HJV &#40;ABT-207&#44; h5F9-AM8 y h5F9-23&#41; que impiden la uni&#243;n de BMP con los BMPR&#44; bloquean la v&#237;a SMAD y corrigen la anemia en ratas con procesos inflamatorios cr&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Un efecto similar se consigue con una prote&#237;na de fusi&#243;n entre la HJV soluble &#40;HJVs&#41; y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas &#40;HJVs-Fc&#41; que se une a BMP e impide la activaci&#243;n de BMPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;35</span></a>&#46; Lo mismo sucede con un inhibidor del receptor 1 de BMP &#40;BMPR1&#41;&#44; el LDN-193189&#44; en ratas y c&#233;lulas de hepatoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y con un AcMo anti-MBP6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Otra forma de inhibir la v&#237;a BMP es bloqueando o silenciando los genes que regulan la s&#237;ntesis de hepcidina con oligonucle&#243;tidos antisentido que interfieren con el ARN y silencian el ARNm &#40;ARNsi&#41; de los genes que codifican la hepcidina&#44; el TfR2 y la HJV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; La administraci&#243;n de estos ARNsi disminuye las concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de rat&#243;n de anemia inflamatoria cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;39</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se sabe que las mutaciones humanas en los genes que codifican la hepcidina&#44; la HJV y el TfR2 est&#225;n asociadas con enfermedades por sobrecarga de hierro&#44; por lo que&#44; en estos casos&#44; los efectos sobre las dianas correspondientes de estos oligonucle&#243;tidos y ARNsi podr&#237;an no ser efectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heparina es otro inhibidor conocido de la hepcidina a trav&#233;s del secuestro de BMP6 y el consiguiente bloqueo de v&#237;a SMAD&#44; pero su actividad anticoagulante limita el uso terap&#233;utico como inhibidor de la hepcidina&#46; Esta acci&#243;n de la heparina se ha demostrado en ratones y en pacientes que est&#225;n recibiendo heparina para prevenir una trombosis venosa profunda en los que se ha conseguido un aumento del hierro s&#233;rico y de la saturaci&#243;n de la transferrina y una reducci&#243;n de la prote&#237;na-C reactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Se han dise&#241;ado varios an&#225;logos de la heparina modificados para minimizar su efecto anticoagulante&#44; manteniendo su efecto inhibidor sobre la expresi&#243;n de hepcidina para tratar la anemia de los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Supresi&#243;n de la v&#237;a inflamatoria</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la IL6 con xiltuximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> y del receptor de la IL6 con tociluzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> impiden la fosforilizaci&#243;n de STAT3 y la disminuci&#243;n de las concentraciones de hepcidina y normalizaci&#243;n de la sideremia en monos con artritis y en pacientes con enfermedad de Castleman&#46; Efectos similares se han conseguido con un inhibidor qu&#237;mico de JAK2&#44; el AG490&#44; que bloquea la v&#237;a IL6-STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El principal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que generan una inmunosupresi&#243;n&#44; con deterioro de las defensas del hu&#233;sped y un aumento del riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Potenciaci&#243;n de la eritropoyesis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la eritropoyesis se acompa&#241;a de una supresi&#243;n de la hepcidina&#44; lo que podr&#237;a representar otra nueva estrategia para el tratamiento de la anemia de las enfermedades cr&#243;nicas&#46; Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resistencia a la EPO observada en estas enfermedades&#44; probablemente por supresi&#243;n parcial de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Igualmente&#44; los inhibidores de prolil-hidroxilasa&#44; que estabilizan los factores&#44; inducen hipoxia y aumentan la s&#237;ntesis de EPO&#44; disminuyen los niveles de hepcidina y aumentan la hemoglobina en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Neutralizaci&#243;n de la hepcidina circulante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neutralizaci&#243;n bioactiva de la hepcidina puede conseguirse por uni&#243;n directa o secuestro de la hormona circulante con AcMo&#44; con anticalinas o con apt&#225;meros de L-ARN &#40;denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>&#44; en alem&#225;n&#44; &#8216;espejo&#8217;&#41;&#46; La principal ventaja de estos neutralizantes de la hepcidina es su alta especificidad y afinidad picomolar para unirse a sus dianas&#44; pero el principal reto que tienen que superar para demostrar su eficacia es la alta tasa de producci&#243;n de hepcidina que hay en los humanos&#44; por lo que ser&#237;an necesarias dosis masivas de agentes terap&#233;uticos para conseguir su objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; No obstante&#44; se ha demostrado que la neutralizaci&#243;n parcial o intermitente de la actividad de la hepcidina puede ser suficiente para alcanzar los efectos terap&#233;uticos deseados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;47</span></a>&#46; Un anticuerpo antihepcidina humana&#44; el 12B9m&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido evaluado en ratones transg&#233;nicos con anemia inflamatoria causada por <span class="elsevierStyleItalic">Brucella abortus</span> y en monos<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La neutralizaci&#243;n de la hepcidina por el AcMo increment&#243; la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En la actualidad se est&#225;n realizando ensayos cl&#237;nicos con otro anticuerpo antihepcidina&#44; el LY2787106&#44; en pacientes con anemia relacionada con el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">anticalinas</span> son prote&#237;nas peque&#241;as dise&#241;adas por ingenier&#237;a gen&#233;tica dirigidas contra diversos ligandos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Uno de estos compuestos es el PRS-080 que se une a la hepcidina humana con una afinidad subnanomolar y en los primates ocasiona una movilizaci&#243;n efectiva del hierro y una hipersideremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Los apt&#225;meros &#40;<span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>&#41; son L-oligonucle&#243;tidos de dise&#241;o contra la imagen especular de la diana&#44; a la que se unen con alta afinidad&#44; y son estables en la circulaci&#243;n e inmunol&#243;gicamente pasivos debido a que en su estructura contienen L-ribosa&#44; en vez de D-ribosa&#44; lo que les da una alta resistencia a la degradaci&#243;n por nucleasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; El NOX-H94 neutraliza la hepcidina humana y aumenta el hierro plasm&#225;tico y la saturaci&#243;n de la transferrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">La ferroportina como diana&#46; Bloqueo de la interacci&#243;n hepcidina-ferroportina</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una regi&#243;n extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sulfidrilo Cys326 rodeado de residuos hidrof&#243;bicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El bloqueo de esta interacci&#243;n impide la endocitosis y destrucci&#243;n de la ferroportina&#44; lo que favorece la salida de hierro de las c&#233;lulas al plasma&#46; Se est&#225; evaluando un AcMo humanizado antiferroportina&#44; el LY2928057&#44; que va dirigido contra esta regi&#243;n y evita que la hepcidina se una al transportador sin interferir con el flujo de salida de hierro a trav&#233;s de la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; lo que aumenta los niveles de hierro plasm&#225;tico en los macacos de Java&#46; La fursultiamina es un compuesto de tiol que impide la uni&#243;n de la hepcidina a la ferroportina <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otros inhibidores de la hepcidina</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n disminuyen la s&#237;ntesis de hepcidina y mejoran la anemia de las enfermedades cr&#243;nicas los inhibidores del TNF-&#945; &#40;golimumab o infliximab&#41;&#44; a trav&#233;s de un efecto indirecto sobre la IL653&#44;54 y la vitamina D&#44; la testosterona y el 17-estradiol&#44; que impiden la fosforilizaci&#243;n de SMAD55-57&#46; Por &#250;ltimo&#44; se debe destacar que algunos extractos de plantas medicinales chinas&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span>&#44; llamado jixueteng&#44; tienen un potente efecto inhibidor de la expresi&#243;n de HAMP a trav&#233;s de la supresi&#243;n de la fosforilizaci&#243;n de SMAD 1&#47;5&#47;858&#46;</p></span></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisamos los mecanismos que regulan la homeostasis del hierro y la expresi&#243;n de hepcidina&#44; as&#237; como las enfermedades relacionadas con su exceso o disminuci&#243;n y lo que aporta su cuantificaci&#243;n en el diagn&#243;stico de estas enfermedades&#46; Se analiza la importancia de la hepcidina como diana terap&#233;utica centr&#225;ndose en los diferentes compuestos encaminados a corregir la sobrecarga de hierro o a bloquear&#47;inhibir la hepcidina con el fin de curar las anemias de las enfermedades cr&#243;nicas&#46; Se est&#225;n realizando numerosos ensayos cl&#237;nicos y se espera que pronto puedan aplicarse a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pero todav&#237;a no se sabe cu&#225;l de los diferentes enfoques terap&#233;uticos tendr&#225; m&#225;s posibilidades de &#233;xito&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Autor&#237;a&#47;colaboraci&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SCD&#44; RCA y ECG han contribuido en la revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; en la escritura y en la discusi&#243;n del contenido del trabajo&#46; ECG ha hecho la revisi&#243;n final del texto&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflictos de inter&#233;s</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay conflictos de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El hierro de la dieta es absorbido en los enterocitos duodenales&#46; El hierro no hem&#237;nico se presenta fundamentalmente en el estado f&#233;rrico &#40;Fe 3&#43;&#41; en el intestino y es reducido a hierro ferroso &#40;Fe 2&#43;&#41; por la acci&#243;n de ferrirreductasas&#44; especialmente la citocromo b duodenal &#40;DCYTB&#41;&#46; El hierro ferroso pasa a trav&#233;s de los enterocitos duodenales del transportador de metales divalentes tipo 1 &#40;DMT1&#41;&#46; Una vez en el enterocito&#44; el hierro ferroso puede ser almacenado en &#233;l en forma de ferritina o puede ser liberado a la circulaci&#243;n sangu&#237;nea a trav&#233;s de la ferroportina &#40;FPN&#41;&#46; El hierro ferroso es oxidado por una ferrioxidasa identificada como hefaestina que&#44; pasado a hierro f&#233;rrico&#44; se une a la transferrina y as&#237; circula en el plasma&#46; Por otro lado&#44; los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macr&#243;fagos&#44; pricipalmente en el bazo&#44; pero tambi&#233;n en el h&#237;gado y en la m&#233;dula &#243;sea &#40;MO&#41;&#46; Durante la eritropoyesis&#44; los eritroblastos captan el hierro para la s&#237;ntesis de hemoglobina desde la transferrina a trav&#233;s de los receptores de la transferrina&#46; El hierro sobrante se almacena en el h&#237;gado y en los macr&#243;fagos como ferritina&#44; la cual es oxidada a hemosiderina&#46; La hepcidina juega un papel fundamental en la liberaci&#243;n de este hierro de los dep&#243;sitos en funci&#243;n de los requerimientos &#40;ej&#46;&#58; eritropoyesis incrementada&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">S&#237;ntesis de hepcidina&#46; El eje principal que controla la s&#237;ntesis de hepcidina es el <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic</span> &#40;BMP-HJV-SMAD&#41;&#46; La transferrina unida al hierro &#40;Tf-Fe2&#41; es un sensor de los hepatocitos para el control de la transcripci&#243;n de hepcidina&#46; La uni&#243;n de Tf-Fe2 con los receptores de la transferrina &#40;TfR1 y TfR2&#41; y con la prote&#237;na de la hemocromatosis humana &#40;HFE&#41; se correlaciona inversamente con los niveles de saturaci&#243;n de la transferrina por el hierro&#44; de tal manera que&#44; si los niveles aumentan&#44; la HFE es desplazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP&#46; Esta activaci&#243;n facilita la uni&#243;n de BMP6 con sus receptores 1 y 2 &#40;BMPR1 y BMPR2&#41;&#44; en presencia de hemojuvelina &#40;HJV&#41; y de neoginina &#40;NEO&#41;&#44; y pone en marcha la fosforilizaci&#243;n de SMAD 1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">hepcidin antimicrobial peptide</span> &#40;HAMP&#41; y la s&#237;ntesis de hepcidina&#46; Otro mediador importante en la s&#237;ntesis de hepcidina es la inflamaci&#243;n a trav&#233;s de la IL6 y activina B &#40;Act-B&#41; por v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">janus kinasa- signal transducer and activator of transcription</span> &#40;JAK-STAT3&#41; y BMP&#46; La principal se&#241;al inhibidora de hepcidina proviene de la m&#233;dula &#243;sea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a trav&#233;s de distintas prote&#237;nas entre las que sobresalen la eritroferrona &#40;ERFE&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> &#40;GDF15&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> &#40;TWSG1&#41;&#44; que inhiben la v&#237;a SMAD&#46; La matriptasa-2 &#40;MT-2&#41;&#44; codificada por el gen TMPRSS6&#44; tambi&#233;n tiene un efecto inhibitorio sobre la transcripci&#243;n de hepcidina por escisi&#243;n de la HJV&#44; impidiendo la activaci&#243;n del complejo BMP&#46; Otras se&#241;ales inhibidoras de la s&#237;ntesis de hepcidina provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administraci&#243;n de factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina &#40;EPO&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acci&#243;n y diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Complejo BMPs&#47;BMPR&#47;HJV</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AcMo anti-HJV &#40;ABT-207&#44; h5F9-AM8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la ruta BMPs&#47;SMAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; HJVs-Fc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la ruta BMPs&#47;SMAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; LDN-193189&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la fosforilizaci&#243;n del BMPR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AcMo anti-MBP6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestraci&#243;n de BMP6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; siHep&#44; siHJV&#44; siTfR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Degradaci&#243;n del ARNm de hepcidina&#44; HJV o TfR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Heparina modificada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidores de la v&#237;a BMPs&#47;SMAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">V&#237;a IL6&#47;SATAT3</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Anti-IL6 &#40;xiltuximab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro de IL6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Anti-IL6r &#40;tociluzumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro del receptor de IL6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AG490&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la fosforilizaci&#243;n de STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes antihepcidina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AcMo antihepcidina &#40;12B9m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro de la prote&#237;na Hepcidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Anticalinas &#40;PRS-080&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro de la prote&#237;na Hepcidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Apt&#225;meros <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spiegelmers&#58;</span> NOX-H94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro de la prote&#237;na Hepcidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Interacci&#243;n hepcidina-ferroportina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AcMo antiferroportina &#40;LY2928057&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfiere la uni&#243;n hepcidina-ferroportina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Fursultiamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuestro de Cys326-HS &#40;uni&#243;n FPN-hepcidina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Otros inhibidores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; AcMo TNF-&#945; &#40;infliximab&#44; golimumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto indirecto de supresi&#243;n de IL6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Vitamina D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprimen fosforilizaci&#243;n SMAD 1&#47;5&#47;8&#46; Recep vitamina D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprimen fosforilizaci&#243;n SMAD 1&#47;5&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Testosterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprimen fosforilizaci&#243;n SMAD 1&#47;5&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Extracto de planta medicinal china&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span> &#40;jixueteng&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprimen fosforilizaci&#243;n SMAD 1&#47;5&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medcli.2016.10.047
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