Efecto placebo y contexto terapéutico: un reto en investigación clínica

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Placebo significa un tratamiento inerte, sin propiedades terapéuticas. Efecto placebo es la respuesta producida por la administración de un placebo. Efecto placebo y respuesta placebo son equivalentes. Estas definiciones contienen una gran paradoja: ¿cómo es posible que algo inerte genere una respuesta? Si algo es inerte, por definición, es incapaz de producir respuestas.La palabra placebo es una conjugación del verbo latino placere, que significa complacer, agradar, satisfacer. El efecto placebo irrumpió con fuerza en la comunidad científica después de la Segunda Guerra Mundial, a partir del artículo de Henry Beecher «The powerful placebo», publicado en la revista JAMA en el año 1955. Beecher atendía soldados heridos durante la guerra. Observó que en algunos de ellos, el dolor podía mitigarse con una solución salina y que esta producía efectos similares a la morfina. El 35% de los pacientes respondían positivamente al tratamiento con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">1</a>.Los trabajos de Beecher sobre el placebo son el inicio de la era moderna de la medicina, donde el ensayo clínico aleatorizado representa el patrón oro para evaluar la eficacia de una intervención. No obstante, Beecher sobrestimó el efecto placebo porque no lo diferenció de otros factores de sesgo o confusión, como, por ejemplo, la evolución natural de la enfermedad o la regresión a la media. Desde entonces ha habido un creciente interés en la investigación del efecto placebo, sobre todo en los últimos 15 años.En un amplio sentido, el efecto placebo son mejoras en los síntomas de los pacientes que son atribuibles a su participación en el encuentro terapéutico, con sus rituales, símbolos e interacciones.La relación paciente-terapeuta implica un ritual terapéutico compuesto por multitud de señales y símbolos que son percibidos de forma consciente e inconsciente. Estos mensajes percibidos son interpretados por los pacientes, generando expectativas y condicionamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">2</a>. Destacamos la comunicación verbal y no verbal, la empatía, el tacto, la mirada, el entusiasmo, la predisposición para escuchar y responder, la confianza, los instrumentos diagnósticos y terapéuticos, el uso de tecnología, la apariencia del despacho o habitación de hospital, la apariencia de la sala de espera, la bata blanca, el fonendo y el tipo de intervención (una píldora o un agente físico)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">3</a>. Este contexto está siempre presente cuando un paciente recibe una intervención, tanto si administramos un comprimido que contiene azúcar como si suministramos un comprimido que contiene un potente analgésico. El comprimido puede ser inerte pero nunca lo es el contexto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">4</a>.El efecto placebo se basa en complejos mecanismos neurobiológicos que implican neurotransmisores (por ejemplo, las endorfinas, los cannabinoides y la dopamina) y la activación de áreas específicas y cuantificables del encéfalo: la corteza prefrontal, la ínsula anterior, la corteza cingulada anterior rostral y la amígdala, áreas relacionadas con la anticipación y la recompensa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">5,6</a>. Muchos fármacos también actúan a través de estas vías.Recientemente se están identificando genes que predisponen a una mayor respuesta placebo.La evidencia actual muestra que los beneficios terapéuticos asociados con el efecto placebo existen, pero no alteran la fisiopatología de las enfermedades, tan solo sus manifestaciones sintomáticas. Por ejemplo, no hay evidencia de que los placebos puedan reducir el tamaño de un tumor. Sin embargo, los ensayos clínicos demuestran eficacia de los placebos para aliviar los síntomas más frecuentes del cáncer y para disminuir los efectos secundarios producidos por la quimioterapia, como son la fatiga, las náuseas, los sofocos y el dolor.Efecto placebo y sesgosCuando administramos un fármaco o intervención, existen muchas variables que pueden influir en la mejoría clínica de un paciente. Hemos hablado del efecto placebo, pero debemos valorar otros fenómenos que también actúan como sesgos. Estos fenómenos pueden confundirnos y atribuir al efecto placebo respuestas que no le son propias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">7</a>.Efecto HawthorneEl acto de participar en un ensayo clínico puede producir una mejora de los síntomas debido a las observaciones que el paciente recibe de los investigadores. El efecto Hawthorne fue descrito en los años 20 del siglo pasado. Tras años de trabajo, los investigadores de una fábrica de Chicago (EE. UU.) concluyeron que una parte del beneficio observado en la producción de los trabajadores se debía al hecho de sentirse estudiados, y no al efecto propio relacionado con el proceso productivo implementado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">8</a>.Regresión a la mediaEn estadística, la regresión hacia la media es el fenómeno en el que si una variable es extrema en su primera medición, tenderá a estar más cerca de la media en su segunda medición. La regresión a la media está muy relacionada con la historia natural de algunas enfermedades que cursan con oscilaciones o brotes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a>. Los pacientes afectados por dolor crónico debido a trastornos musculoesqueléticos son un buen ejemplo. Estos pacientes suelen pedir ayuda cuando están en un brote agudo. Por tanto, en observaciones posteriores a la inicial, el paciente tiene más probabilidades de encontrarse mejor, de abandonar uno de los extremos y regresar a la media.Evolución natural de la enfermedadTodas las enfermedades tienen un curso natural que incluye las remisiones espontáneas y las fluctuaciones en la sintomatología. Es un importante sesgo atribuir estos cambios al tratamiento o al efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">10</a>.Efecto RosenthalTambién conocido como efecto Pigmalión, fue descrito por R. Rosenthal en 1963. Las creencias y expectativas de una persona respecto a otro individuo afectan de tal manera a su conducta que el segundo tiende a confirmarlas. Se genera una relación muy estrecha entre los investigadores y los sujetos de un estudio. Existe un gran compromiso por parte de los pacientes con los resultados que se espera de ellos. Esta es la base del efecto Pigmalión, que la psicología encuadra como un principio de actuación a partir de las expectativas ajenas.Otros sesgosExisten otros sesgos que pueden afectar a la validez interna de los estudios y generar dudas sobre la autenticidad de las respuestas placebo. En epidemiología clínica el sesgo constituye una desviación de la verdad. A diferencia de los errores ocasionados por azar, el sesgo representa una distorsión sistemática que puede minimizarse mediante diseños rigurosos y creativos. En los estudios sobre el efecto placebo, destacamos a) los sesgos por la selección de participantes; b) los sesgos por las cointervenciones: los pacientes que no reciben tratamiento suelen buscar procedimientos fuera del protocolo del estudio con mayor frecuencia que los pacientes del grupo placebo. Este sesgo puede subestimar la respuesta placebo; c) los sesgos por el abandono de los pacientes: suelen abandonar más los pacientes que pertenecen al grupo sin intervención; d) los sesgos producidos por el consentimiento informado: se diseñó un ensayo clínico cruzado (crossover) para determinar si el consentimiento informado puede modificar el efecto analgésico del naproxeno y del placebo. La diferencia en la actividad terapéutica entre naproxeno y placebo fue moderadamente más alta en los pacientes desinformados. La información puede aumentar tanto la eficacia aparente del fármaco como la del placebo, y disminuir la diferencia percibida entre ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">11</a>, y e) los sesgos de publicación: se publican con mayor frecuencia los estudios con resultados significativos que los estudios sin diferencias entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">12</a>. Los ensayos clínicos con resultados positivos se publican más a menudo y más rápidamente que los ensayos clínicos con resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">13</a>.En la actualidad, el efecto placebo tiene acérrimos defensores, otorgándole en muchas enfermedades o afecciones una fuerza similar al efecto de los principios activos. Pero algunos autores, capitaneados por el danés Hróbjartsson, consideran que el efecto placebo está sobrestimado y que son necesarios ensayos clínicos creativos y rigurosos para reducir sesgos. Los estudios deben comparar un grupo de intervención placebo con un grupo sin intervención. Estos estudios permitirían demostrar el verdadero efecto de las intervenciones placebo e investigar los elementos que intervienen en la respuesta placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">1</a>. En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1–3</a> podemos observar como el diseño de un ensayo clínico puede sobrestimar el efecto placebo o los resultados debidos al tratamiento.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Contexto y efecto placeboLas investigaciones en neurociencia han demostrado que el efecto placebo es un fenómeno biológico real, debido al contexto psicosocial presente en todo encuentro terapéutico.La magnitud cuantitativa del efecto placebo fue demostrada en estudios de dolor dental posquirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">14,15</a>. Se informó a los pacientes de que se les estaba administrando un analgésico, cuando en realidad solo recibían una solución salina. El estudio demostró que ese placebo era tan eficaz como una dosis intravenosa de 6-8mg de morfina administrada de forma oculta. Para el paciente, la vista y la presencia de un médico inyectando un supuesto analgésico era un potente analgésico en sí mismo. Estos estudios fueron pioneros en el diseño experimental oculto-abierto, que desde entonces ha sido utilizado ampliamente para estudiar el efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">16–18</a>.En la opción abierta, el paciente que lleva colocada una vía de medicación parenteral, observa claramente como se le administra un analgésico real. En la opción cerrada, el mismo analgésico real es administrado también por la misma vía, pero a través de una bomba de infusión, sin la presencia del médico y sin que el paciente sepa el momento de administración. Si la mejora del paciente es debida únicamente al principio activo, no debería haber ninguna diferencia entre la opción abierta y la cerrada. Es una forma creativa de aislar los efectos producidos únicamente por el fármaco de los efectos producidos al sumar el fármaco y las variables del contexto. Los estudios al respecto muestran que el efecto global de la administración de un fármaco de forma abierta para tratar la ansiedad, el dolor, la depresión y la enfermedad de Parkinson es siempre superior a la administración del fármaco de forma oculta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">19</a>.En la práctica clínica diaria, el efecto terapéutico producido por muchos tratamientos es inseparable del contexto en el que se administra. Por tanto, además de los principios activos existe el efecto placebo. Se trata de utilizar los componentes que desencadenan las respuestas placebo en beneficio del paciente. El efecto placebo puede potenciar el efecto del principio activo.La interacción entre el paciente y el terapeuta es posiblemente el factor psicosocial más importante en la generación de la respuesta placebo.En un ensayo clínico sobre la eficacia de la acupuntura placebo en pacientes afectados de colon irritable, se investigaron distintos tipos de relación médico-paciente. El grupo con una buena interacción médico-paciente obtuvo tan buenos resultados como cualquier medicamento aprobado para esta enfermedad por la Food and Drug Administration (Agencia del Gobierno de los EE. UU., responsable de la regulación de fármacos y alimentos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">20</a>.Tipo de intervención y efecto placeboEl tipo de intervención puede influir en la respuesta placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">21</a>. Cuando se comparan 2 comprimidos placebo, si uno lleva grabada la marca de unos conocidos laboratorios farmacéuticos y el otro se administra sin marca, los resultados en la reducción del dolor son superiores en el comprimido placebo con marca. También se han encontrado diferencias en los resultados cuando en los estudios se comparan comprimidos placebo con distinto color, forma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">22,23</a> o precio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,24</a>.En un ensayo clínico aleatorizado cruzado con pacientes afectados de párkinson grave o moderado, se compararon 2 placebos iguales (inyección de solución salina). Se valoró la función motora y la activación de áreas corticales mediante resonancia magnética funcional. El placebo etiquetado como novedoso y caro fue más eficaz para mejorar la función motora que el placebo etiquetado como novedoso y barato.Algunas intervenciones placebo producen mayores efectos placebo que otras. Cuando se compara una píldora placebo con una máquina placebo que simula acupuntura, los resultados analgésicos son superiores a favor de la máquina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">25</a>.En la prevención de la migraña, una revisión sistemática demuestra que la cirugía simulada y la acupuntura simulada tienen mayor respuesta placebo que un placebo administrado por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">26</a>.En un ensayo clínico cruzado, se demostró que una misma persona responde de forma distinta a diferentes tipos de placebo (comprimido placebo o acupuntura simulada). La respuesta al placebo es un fenómeno complejo que tiene multitud de variables y va más allá de los rasgos característicos del paciente. Esto podría explicar la dificultad de detectar un patrón para personas «respondedoras a placebo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">27</a>.Expectativas y condicionamientoDesde el punto de vista psicológico, el efecto placebo puede explicarse mediante 2 mecanismos: las expectativas y el condicionamiento clásico. Definimos expectativa como la posibilidad razonable de que algo suceda, la esperanza de conseguir algo. Es un proceso cognitivo consciente que implica un deseo de alivio y una anticipación positiva al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">28,29</a>. Pero también puede implicar la anticipación negativa en forma de ansiedad, miedo o repulsión. En este caso se le denomina «efecto nocebo».Existe evidencia de que una mejora en las expectativas de los pacientes influye positiva y significativamente en los resultados clínicos. Las palabras que usan los profesionales de la salud pueden tener repercusiones sobre las expectativas del paciente. Por ejemplo, acompañar un placebo con la frase «este es un potente analgésico» produce analgesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">30</a>.Añadir una información verbal a una condición placebo aumenta las expectativas del paciente y produce un incremento de la actividad neuronal en las áreas implicadas en la memoria y el procesamiento semántico. Estas áreas pueden influir en las zonas del cerebro involucradas en las emociones y la analgesia. Añadir una información verbal disminuye significativamente la actividad de las áreas del cerebro que procesan el dolor.El aprendizaje a partir de información que proviene de expertos tiene un gran impacto en nuestra toma de decisiones, creando prejuicios difíciles de cambiar. El condicionamiento es un tipo de aprendizaje mediante el cual se asocian 2 episodios. Es un proceso de predicción que puede ser consciente o inconsciente. El condicionamiento clásico, también llamado condicionamiento pavloviano o modelo estímulo-respuesta, es un tipo de aprendizaje asociativo que fue demostrado por primera vez por I. Pavlov (1849-1936), y desarrollado por J. Watson (1878-1958).Un ejemplo lo encontramos en la quimioterapia en pacientes afectados de cáncer; las náuseas y los vómitos anticipados son efectos secundarios experimentados con frecuencia como resultado de la quimioterapia. La prevalencia oscila entre el 10 y el 63%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">31</a>. Incluso administrando tratamientos antieméticos, la prevalencia puede llegar al 59%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">32</a>. Estos efectos pueden ser, en parte, atribuidos a un efecto nocebo condicionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">33</a>. El condicionamiento se construye al emparejar diferentes estímulos contextuales (por ejemplo, un olor presente en el entorno clínico) con las náuseas y los vómitos resultantes de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">34</a>.Es posible que esta respuesta nocebo sea un fenómeno de aprendizaje mediado por mecanismos de condicionamiento, y que pueda volver a reconstruirse a través de una técnica llamada overshadowing (eclipsando)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>. Esta técnica consiste en generar una nueva relación condicionante positiva a través de una bebida dulce. Los pacientes que recibieron esta técnica mostraron menos náuseas y vómitos anticipatorios que los del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">36</a>.Este tipo de condicionamiento, basado en componentes del contexto psicosocial, puede ser una herramienta muy útil desde el punto de vista terapéutico. Cuando un placebo se administra por primera vez como un sustituto de un fármaco, el efecto placebo puede aparecer. Pero el efecto placebo es superior cuando el placebo se administra a un paciente que ya ha experimentado previamente los beneficios del fármaco real. Si un placebo se da después de 2 experiencias previamente eficaces con un fármaco analgésico real, el efecto placebo es mucho mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">37</a>.Anatomía y fisiología del efecto placeboLos 3 principales neurotransmisores analgésicos que se han relacionado con los mecanismos neurobiológicos involucrados en la generación del efecto placebo son: los opiáceos endógenos, la dopamina y los cannabinoides.Los opiáceos endógenos y los cannabinoides intervienen en las expectativas y en el condicionamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">38</a>. La dopamina está presente en los mecanismos de motivación, expectativas y recompensa. Los cannabinoides intervienen en la analgesia placebo que no está mediada por opioides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">39</a>. Cuanto mayor sean las expectativas de analgesia, mayor será la liberación de estos neurotransmisores y mayor será la analgesia experimentada. La mayoría de los modelos neurobiológicos para el estudio de la respuesta al placebo se han construido a partir de estudios sobre el dolor y sobre la enfermedad de Parkinson<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">40–42</a>.Dos metaanálisis sobre ensayos clínicos con antidepresivos mostraron que los pacientes con respuestas placebo liberan opiáceos endógenos, dopamina y cannabinoides, y activan las vías serotoninérgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">43,44</a>. La oxitocina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">45,46</a> y el óxido nítrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">47</a> también se han postulado como posibles mediadores de la respuesta al placebo. En los primeros estudios, la relación entre opioides y expectativas se comprobó farmacológicamente. El efecto placebo podía ser completa o parcialmente anulado por la naloxona, un antagonista opiáceo. Este hecho demostró la participación de los opioides endógenos en la analgesia placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">48,49</a>.Las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética funcional y la tomografía por emisión de positrones, han permitido conocer las áreas involucradas en la analgesia placebo. Un metaanálisis, a partir de 25 estudios de neuroimagen, analizó la analgesia placebo mediada por las expectativas. Demostró que se produce una reducción de la actividad en regiones relacionadas con la gestión del dolor, como el tálamo, la ínsula y la amígdala. En otras regiones, existe un aumento de la actividad cuando se producen expectativas positivas de disminución de dolor, como, por ejemplo, la corteza prefrontal, el cerebro medio que rodea la sustancia gris periacueductal, y la corteza cingulada anterior rostral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">50</a>.Un placebo puede influir en la activación de regiones cerebrales implicadas en el procesamiento afectivo y en el control cognitivo de las emociones. Se ha demostrado que un placebo puede modular la actividad de la corteza visual primaria, disminuyendo su interacción con la amígdala y la ínsula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">51</a>. La amígdala interviene en el efecto placebo y en la regulación de las emociones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">52</a>, por tanto, las redes corticales involucradas en la analgesia placebo se superponen en gran medida a las redes que participan en la regulación de los procesos emocionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">53</a>. Las técnicas de neuroimagen también han permitido confirmar, por un lado, la relación entre las expectativas y la liberación de opioides endógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">54</a>, y por otro, que las vías seleccionadas son las mismas que utilizan los opioides farmacológicos (exógenos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">55</a>.La motivación y la recompensa utilizan vías dopaminérgicas. Su relación con la expectativa se describió a partir de un estudio intracraneal, donde se liberó dopamina en el núcleo accumbens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">56</a>. La dopamina es el principal neurotransmisor en los mecanismos de recompensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">57</a>. Los placebos que prometen una recompensa esperada de alivio del dolor producen, en primer lugar, una liberación de dopamina en el núcleo accumbens, y posteriormente, una liberación de opioides en el propio núcleo accumbens, en el putamen ventral (responsable del aprendizaje asociativo), la corteza dorsolateral prefrontal, la amígdala y las ínsulas posterior y anterior. Estas 3 últimas estructuras están relacionadas con el sistema límbico y participan en el control de las emociones básicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">40</a>.En el efecto placebo también intervienen los endocannabinoides. Se trata de vías distintas a las de los opioides y, por tanto, el beneficio analgésico no es revertido por la administración de naloxona. Se ha demostrado el papel de los receptores cannabinoides tipo 1. Su activación es responsable también de los efectos psicoactivos del consumo de tetrahidrocannabinol, principio activo de la planta de la marihuana y la resina de hachís<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">39</a>.Recientemente, se ha confirmado que la analgesia placebo está mediada por la modulación cortical y no por la inhibición de las entradas sensoriales nociceptivas a nivel espinal, como se creía inicialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">58</a>.Una mayor comprensión de los mecanismos neurobiológicos y genéticos que influyen en el efecto placebo es fundamental para la evaluación de las intervenciones sanitarias.Efecto noceboNocebo, al igual que placebo, se define como un tratamiento inerte, sin propiedades terapéuticas. Y efecto nocebo es la respuesta negativa producida por la administración de un nocebo. Al igual que el efecto placebo, el efecto nocebo es producido por el contexto. El término nocebo fue introducido por W. Kennedy en 1961.Las expectativas negativas en forma de miedo y ansiedad pueden producir un efecto nocebo. Hay datos que muestran que informar sobre las intervenciones dolorosas aumenta la intensidad del dolor percibido. Existe una delicada línea que separa la información adecuada de la excesiva.Mediante un diseño abierto-oculto, se demostró que cuando un paciente ve abiertamente la interrupción de la infusión analgésica de morfina o diacepam, el dolor aparece más rápidamente y es de mayor intensidad que cuando se interrumpe de forma oculta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">59</a>.El efecto nocebo debe tenerse en cuenta en la interpretación de los efectos adversos que aparecen en los ensayos clínicos.Otros elementos que pueden influir en la respuesta placeboLa magnitud del efecto placebo depende de las variables propias del ensayo clínico y su diseño; por ejemplo, la razón o ratio de aleatorización. La ratio 4:1 (por cada 4 pacientes asignados al fármaco activo uno será asignado al grupo placebo) tiene mayor efecto placebo que las ratios 3:1 y 2:1. La menor respuesta placebo la obtiene la ratio 1:1. Cuando el fármaco que se utiliza en el ensayo clínico es un opioide se obtienen mayores respuestas placebo que cuando se usa un fármaco no opioide. A mayor número de visitas de control programadas, mayor es la magnitud del efecto placebo; por ejemplo, 8 visitas de seguimiento frente a 5. No obstante, el tipo de fármaco activo, la ratio de asignación al azar y las visitas de control programadas solo representan el 10% de la variabilidad en las respuestas placebo. Por tanto, se puede concluir que la mayor parte del efecto placebo se debe a factores individuales todavía no identificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">60</a>. Existe un creciente interés en determinar los factores individuales que pueden predecir la respuesta placebo.Futuras líneas de investigaciónLa investigación del efecto placebo se ha centrado en 2 áreas principales: el conocimiento de los mecanismos neurobiológicos activados después de la administración de un placebo y el análisis de las situaciones en las que se produce la respuesta placebo.La mayor parte del conocimiento acerca de las respuestas placebo y nocebo se ha conseguido a través de estudios con voluntarios sanos y con diseños que se alejan de la práctica clínica habitual. Aunque la neurociencia que sustenta el efecto placebo es extensa, existe un déficit en investigación clínica que explore, en entornos asistenciales, el contexto y las respuestas placebo que acompañan a toda intervención terapéutica.Pensamiento creativo e investigación deben ir de la mano para diseñar estudios que identifiquen de forma rigurosa los elementos que intervienen en el efecto placebo y determinen su papel en los resultados clínicos.La relación entre el paciente y el terapeuta es posiblemente el factor más importante en la generación de las respuestas placebo y nocebo. Y es posible que las habilidades comunicativas del terapeuta actúen reforzando las propiedades del fármaco o la intervención aplicada.Los futuros ensayos clínicos que estudien el contexto de las relaciones paciente-terapeuta deben diseñarse para diferenciar las respuestas placebo y nocebo de otros fenómenos de confusión, como son la regresión a la media, el curso natural de las enfermedades o los beneficios no específicos de la participación de los pacientes en un estudio. No tener en cuenta estos factores produciría una sobrestimación de las respuestas placebo y nocebo.ConclusionesEn definitiva, es necesaria una mayor investigación sobre los elementos contextuales que influyen en los efectos placebo y nocebo. Se trata de fenómenos biológicos reales con importantes implicaciones para la práctica clínica, cuyo contexto incluye numerosos símbolos y señales que son interpretados por el paciente y pueden alterar la eficacia de los tratamientos. Sin embargo, el potencial que puede significar esta superposición aún no ha sido suficientemente estudiado. El reto es apasionante; aumentar el conocimiento en este campo permitirá mejorar las interacciones entre los profesionales de la salud y los pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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El principio activo del fármaco o el agente físico aplicado son importantes, pero también hay que sumarle otros elementos presentes en el contexto de la relación paciente-terapeuta. La evidencia científica ha demostrado que el efecto placebo existe. Se trata de un auténtico fenómeno biopsicosocial producido por el contexto en el cual se lleva a cabo una intervención. Sesgos al margen, las respuestas placebo y nocebo son cambios en los síntomas de los pacientes atribuibles a su participación en el encuentro terapéutico, con sus rituales, símbolos e interacciones. Esta multitud de señales inherentes a toda intervención son percibidas e interpretadas por los pacientes, generando expectativas positivas o negativas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "When we apply a physical or pharmacological treatment, there are many things that may explain the clinical improvement experienced by a patient. The drugs or physical agents applied are important, but we must also add other elements in the context of the patient-therapist relationship. Scientific evidence has proven that the placebo effect exists. This is a true biopsychosocial phenomenon produced by the context in which an intervention is carried out. Biases aside, placebo and nocebo responses are changes in patients’ symptoms, due to their participation at the therapeutic meeting, with its rituals, symbols and interactions. 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Revisión

Efecto placebo y contexto terapéutico: un reto en investigación clínica

Placebo effect and therapeutic context: A challenge in clinical research

Antoni Morrala,

Autor para correspondencia

antonimf@blanquerna.url.edu
antonifm@blanquerna.url.edu

Autor para correspondencia.

, Gerard Urrutiab, Xavier Bonfillb

a Facultat de Ciències de la Salut Blanquerna, Universitat Ramon Llull, Barcelona, España

b Centro Cochrane Iberoamericano, Institut d’Investigació Biomèdica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Definici&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La palabra <span class="elsevierStyleItalic">placebo</span> y la expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">efecto placebo</span> tienen significados distintos&#46; Placebo significa un tratamiento inerte&#44; sin propiedades terap&#233;uticas&#46; Efecto placebo es la respuesta producida por la administraci&#243;n de un placebo&#46; Efecto placebo y respuesta placebo son equivalentes&#46; Estas definiciones contienen una gran paradoja&#58; &#191;c&#243;mo es posible que algo inerte genere una respuesta&#63; Si algo es inerte&#44; por definici&#243;n&#44; es incapaz de producir respuestas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La palabra <span class="elsevierStyleItalic">placebo</span> es una conjugaci&#243;n del verbo latino <span class="elsevierStyleItalic">placere</span>&#44; que significa complacer&#44; agradar&#44; satisfacer&#46; El efecto placebo irrumpi&#243; con fuerza en la comunidad cient&#237;fica despu&#233;s de la Segunda Guerra Mundial&#44; a partir del art&#237;culo de Henry Beecher &#171;The powerful placebo&#187;&#44; publicado en la revista <span class="elsevierStyleItalic">JAMA</span> en el a&#241;o 1955&#46; Beecher atend&#237;a soldados heridos durante la guerra&#46; Observ&#243; que en algunos de ellos&#44; el dolor pod&#237;a mitigarse con una soluci&#243;n salina y que esta produc&#237;a efectos similares a la morfina&#46; El 35&#37; de los pacientes respond&#237;an positivamente al tratamiento con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos de Beecher sobre el placebo son el inicio de la era moderna de la medicina&#44; donde el ensayo cl&#237;nico aleatorizado representa el patr&#243;n oro para evaluar la eficacia de una intervenci&#243;n&#46; No obstante&#44; Beecher sobrestim&#243; el efecto placebo porque no lo diferenci&#243; de otros factores de sesgo o confusi&#243;n&#44; como&#44; por ejemplo&#44; la evoluci&#243;n natural de la enfermedad o la regresi&#243;n a la media&#46; Desde entonces ha habido un creciente inter&#233;s en la investigaci&#243;n del efecto placebo&#44; sobre todo en los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un amplio sentido&#44; el efecto placebo son mejoras en los s&#237;ntomas de los pacientes que son atribuibles a su participaci&#243;n en el encuentro terap&#233;utico&#44; con sus rituales&#44; s&#237;mbolos e interacciones&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n paciente-terapeuta implica un ritual terap&#233;utico compuesto por multitud de se&#241;ales y s&#237;mbolos que son percibidos de forma consciente e inconsciente&#46; Estos mensajes percibidos son interpretados por los pacientes&#44; generando expectativas y condicionamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Destacamos la comunicaci&#243;n verbal y no verbal&#44; la empat&#237;a&#44; el tacto&#44; la mirada&#44; el entusiasmo&#44; la predisposici&#243;n para escuchar y responder&#44; la confianza&#44; los instrumentos diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#44; el uso de tecnolog&#237;a&#44; la apariencia del despacho o habitaci&#243;n de hospital&#44; la apariencia de la sala de espera&#44; la bata blanca&#44; el fonendo y el tipo de intervenci&#243;n &#40;una p&#237;ldora o un agente f&#237;sico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este contexto est&#225; siempre presente cuando un paciente recibe una intervenci&#243;n&#44; tanto si administramos un comprimido que contiene az&#250;car como si suministramos un comprimido que contiene un potente analg&#233;sico&#46; El comprimido puede ser inerte pero nunca lo es el contexto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto placebo se basa en complejos mecanismos neurobiol&#243;gicos que implican neurotransmisores &#40;por ejemplo&#44; las endorfinas&#44; los cannabinoides y la dopamina&#41; y la activaci&#243;n de &#225;reas espec&#237;ficas y cuantificables del enc&#233;falo&#58; la corteza prefrontal&#44; la &#237;nsula anterior&#44; la corteza cingulada anterior rostral y la am&#237;gdala&#44; &#225;reas relacionadas con la anticipaci&#243;n y la recompensa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Muchos f&#225;rmacos tambi&#233;n act&#250;an a trav&#233;s de estas v&#237;as&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se est&#225;n identificando genes que predisponen a una mayor respuesta placebo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual muestra que los beneficios terap&#233;uticos asociados con el efecto placebo existen&#44; pero no alteran la fisiopatolog&#237;a de las enfermedades&#44; tan solo sus manifestaciones sintom&#225;ticas&#46; Por ejemplo&#44; no hay evidencia de que los placebos puedan reducir el tama&#241;o de un tumor&#46; Sin embargo&#44; los ensayos cl&#237;nicos demuestran eficacia de los placebos para aliviar los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes del c&#225;ncer y para disminuir los efectos secundarios producidos por la quimioterapia&#44; como son la fatiga&#44; las n&#225;useas&#44; los sofocos y el dolor&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Efecto placebo y sesgos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando administramos un f&#225;rmaco o intervenci&#243;n&#44; existen muchas variables que pueden influir en la mejor&#237;a cl&#237;nica de un paciente&#46; Hemos hablado del efecto placebo&#44; pero debemos valorar otros fen&#243;menos que tambi&#233;n act&#250;an como sesgos&#46; Estos fen&#243;menos pueden confundirnos y atribuir al efecto placebo respuestas que no le son propias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Efecto Hawthorne</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acto de participar en un ensayo cl&#237;nico puede producir una mejora de los s&#237;ntomas debido a las observaciones que el paciente recibe de los investigadores&#46; El efecto Hawthorne fue descrito en los a&#241;os 20 del siglo pasado&#46; Tras a&#241;os de trabajo&#44; los investigadores de una f&#225;brica de Chicago &#40;EE&#46; UU&#46;&#41; concluyeron que una parte del beneficio observado en la producci&#243;n de los trabajadores se deb&#237;a al hecho de sentirse estudiados&#44; y no al efecto propio relacionado con el proceso productivo implementado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Regresi&#243;n a la media</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En&#160;estad&#237;stica&#44; la&#160;regresi&#243;n hacia la media&#160;es el fen&#243;meno en el que si una variable es extrema en su primera medici&#243;n&#44; tender&#225; a estar m&#225;s cerca de la media en su segunda medici&#243;n&#46; La regresi&#243;n a la media est&#225; muy relacionada con la historia natural de algunas enfermedades que cursan con oscilaciones o brotes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los pacientes afectados por dolor cr&#243;nico debido a trastornos musculoesquel&#233;ticos son un buen ejemplo&#46; Estos pacientes suelen pedir ayuda cuando est&#225;n en un brote agudo&#46; Por tanto&#44; en observaciones posteriores a la inicial&#44; el paciente tiene m&#225;s probabilidades de encontrarse mejor&#44; de abandonar uno de los extremos y regresar a la media&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Evoluci&#243;n natural de la enfermedad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las enfermedades tienen un curso natural que incluye las remisiones espont&#225;neas y las fluctuaciones en la sintomatolog&#237;a&#46; Es un importante sesgo atribuir estos cambios al tratamiento o al efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Efecto Rosenthal</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n conocido como efecto Pigmali&#243;n&#44; fue descrito por R&#46; Rosenthal en 1963&#46; Las creencias y expectativas de una persona respecto a otro individuo afectan de tal manera a su conducta que el segundo tiende a confirmarlas&#46; Se genera una relaci&#243;n muy estrecha entre los investigadores y los sujetos de un estudio&#46; Existe un gran compromiso por parte de los pacientes con los resultados que se espera de ellos&#46; Esta es la base del efecto Pigmali&#243;n&#44; que la psicolog&#237;a encuadra como un principio de actuaci&#243;n a partir de las expectativas ajenas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Otros sesgos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros sesgos que pueden afectar a la validez interna de los estudios y generar dudas sobre la autenticidad de las respuestas placebo&#46; En epidemiolog&#237;a cl&#237;nica el sesgo constituye una desviaci&#243;n de la verdad&#46; A diferencia de los errores ocasionados por azar&#44; el sesgo representa una distorsi&#243;n sistem&#225;tica que puede minimizarse mediante dise&#241;os rigurosos y creativos&#46; En los estudios sobre el efecto placebo&#44; destacamos a&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">sesgos por la selecci&#243;n de participantes</span>&#59; b&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">sesgos por las cointervenciones&#58;</span> los pacientes que no reciben tratamiento suelen buscar procedimientos fuera del protocolo del estudio con mayor frecuencia que los pacientes del grupo placebo&#46; Este sesgo puede subestimar la respuesta placebo&#59; c&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">sesgos por el abandono de los pacientes&#58;</span> suelen abandonar m&#225;s los pacientes que pertenecen al grupo sin intervenci&#243;n&#59; d&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">sesgos producidos por el consentimiento informado&#58;</span> se dise&#241;&#243; un ensayo cl&#237;nico cruzado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;crossover&#41;</span> para determinar si el consentimiento informado puede modificar el efecto analg&#233;sico del naproxeno y del placebo&#46; La diferencia en la actividad terap&#233;utica entre naproxeno y placebo fue moderadamente m&#225;s alta en los pacientes desinformados&#46; La informaci&#243;n puede aumentar tanto la eficacia aparente del f&#225;rmaco como la del placebo&#44; y disminuir la diferencia percibida entre ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; y e&#41; los <span class="elsevierStyleItalic">sesgos de publicaci&#243;n&#58;</span> se publican con mayor frecuencia los estudios con resultados significativos que los estudios sin diferencias entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los ensayos cl&#237;nicos con resultados positivos se publican m&#225;s a menudo y m&#225;s r&#225;pidamente que los ensayos cl&#237;nicos con resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; el efecto placebo tiene ac&#233;rrimos defensores&#44; otorg&#225;ndole en muchas enfermedades o afecciones una fuerza similar al efecto de los principios activos&#46; Pero algunos autores&#44; capitaneados por el dan&#233;s Hr&#243;bjartsson&#44; consideran que el efecto placebo est&#225; sobrestimado y que son necesarios ensayos cl&#237;nicos creativos y rigurosos para reducir sesgos&#46; Los estudios deben comparar un grupo de intervenci&#243;n placebo con un grupo sin intervenci&#243;n&#46; Estos estudios permitir&#237;an demostrar el verdadero efecto de las intervenciones placebo e investigar los elementos que intervienen en la respuesta placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1&#8211;3</a> podemos observar como el dise&#241;o de un ensayo cl&#237;nico puede sobrestimar el efecto placebo o los resultados debidos al tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Contexto y efecto placebo</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las investigaciones en neurociencia han demostrado que el efecto placebo es un fen&#243;meno biol&#243;gico real&#44; debido al contexto psicosocial presente en todo encuentro terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La magnitud cuantitativa del efecto placebo fue demostrada en estudios de dolor dental posquir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Se inform&#243; a los pacientes de que se les estaba administrando un analg&#233;sico&#44; cuando en realidad solo recib&#237;an una soluci&#243;n salina&#46; El estudio demostr&#243; que ese placebo era tan eficaz como una dosis intravenosa de 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de morfina administrada de forma oculta&#46; Para el paciente&#44; la vista y la presencia de un m&#233;dico inyectando un supuesto analg&#233;sico era un potente analg&#233;sico en s&#237; mismo&#46; Estos estudios fueron pioneros en el dise&#241;o experimental oculto-abierto&#44; que desde entonces ha sido utilizado ampliamente para estudiar el efecto placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la opci&#243;n abierta&#44; el paciente que lleva colocada una v&#237;a de medicaci&#243;n parenteral&#44; observa claramente como se le administra un analg&#233;sico real&#46; En la opci&#243;n cerrada&#44; el mismo analg&#233;sico real es administrado tambi&#233;n por la misma v&#237;a&#44; pero a trav&#233;s de una bomba de infusi&#243;n&#44; sin la presencia del m&#233;dico y sin que el paciente sepa el momento de administraci&#243;n&#46; Si la mejora del paciente es debida &#250;nicamente al principio activo&#44; no deber&#237;a haber ninguna diferencia entre la opci&#243;n abierta y la cerrada&#46; Es una forma creativa de aislar los efectos producidos &#250;nicamente por el f&#225;rmaco de los efectos producidos al sumar el f&#225;rmaco y las variables del contexto&#46; Los estudios al respecto muestran que el efecto global de la administraci&#243;n de un f&#225;rmaco de forma abierta para tratar la ansiedad&#44; el dolor&#44; la depresi&#243;n y la enfermedad de Parkinson es siempre superior a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco de forma oculta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; el efecto terap&#233;utico producido por muchos tratamientos es inseparable del contexto en el que se administra&#46; Por tanto&#44; adem&#225;s de los principios activos existe el efecto placebo&#46; Se trata de utilizar los componentes que desencadenan las respuestas placebo en beneficio del paciente&#46; El efecto placebo puede potenciar el efecto del principio activo&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacci&#243;n entre el paciente y el terapeuta es posiblemente el factor psicosocial m&#225;s importante en la generaci&#243;n de la respuesta placebo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico sobre la eficacia de la acupuntura placebo en pacientes afectados de colon irritable&#44; se investigaron distintos tipos de relaci&#243;n m&#233;dico-paciente&#46; El grupo con una buena interacci&#243;n m&#233;dico-paciente obtuvo tan buenos resultados como cualquier medicamento aprobado para esta enfermedad por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;Agencia del Gobierno de los EE&#46; UU&#46;&#44; responsable de la regulaci&#243;n de f&#225;rmacos y alimentos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tipo de intervenci&#243;n y efecto placebo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tipo de intervenci&#243;n puede influir en la respuesta placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Cuando se comparan 2 comprimidos placebo&#44; si uno lleva grabada la marca de unos conocidos laboratorios farmac&#233;uticos y el otro se administra sin marca&#44; los resultados en la reducci&#243;n del dolor son superiores en el comprimido placebo con marca&#46; Tambi&#233;n se han encontrado diferencias en los resultados cuando en los estudios se comparan comprimidos placebo con distinto color&#44; forma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> o precio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado cruzado con pacientes afectados de p&#225;rkinson grave o moderado&#44; se compararon 2 placebos iguales &#40;inyecci&#243;n de soluci&#243;n salina&#41;&#46; Se valor&#243; la funci&#243;n motora y la activaci&#243;n de &#225;reas corticales mediante resonancia magn&#233;tica funcional&#46; El placebo etiquetado como novedoso y caro fue m&#225;s eficaz para mejorar la funci&#243;n motora que el placebo etiquetado como novedoso y barato&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas intervenciones placebo producen mayores efectos placebo que otras&#46; Cuando se compara una p&#237;ldora placebo con una m&#225;quina placebo que simula acupuntura&#44; los resultados analg&#233;sicos son superiores a favor de la m&#225;quina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la prevenci&#243;n de la migra&#241;a&#44; una revisi&#243;n sistem&#225;tica demuestra que la cirug&#237;a simulada y la acupuntura simulada tienen mayor respuesta placebo que un placebo administrado por v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico cruzado&#44; se demostr&#243; que una misma persona responde de forma distinta a diferentes tipos de placebo &#40;comprimido placebo o acupuntura simulada&#41;&#46; La respuesta al placebo es un fen&#243;meno complejo que tiene multitud de variables y va m&#225;s all&#225; de los rasgos caracter&#237;sticos del paciente&#46;&#160;Esto podr&#237;a explicar la dificultad de detectar un patr&#243;n para personas &#171;respondedoras a placebo&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Expectativas y condicionamiento</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista psicol&#243;gico&#44; el efecto placebo puede explicarse mediante 2 mecanismos&#58; las expectativas y el condicionamiento cl&#225;sico&#46; Definimos expectativa como la posibilidad razonable de que algo suceda&#44; la esperanza de conseguir algo&#46; Es un proceso cognitivo consciente que implica un deseo de alivio y una anticipaci&#243;n positiva al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Pero tambi&#233;n puede implicar la anticipaci&#243;n negativa en forma de ansiedad&#44; miedo o repulsi&#243;n&#46; En este caso se le denomina &#171;efecto nocebo&#187;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia de que una mejora en las expectativas de los pacientes influye positiva y significativamente en los resultados cl&#237;nicos&#46; Las palabras que usan los profesionales de la salud pueden tener repercusiones sobre las expectativas del paciente&#46; Por ejemplo&#44; acompa&#241;ar un placebo con la frase &#171;este es un potente analg&#233;sico&#187; produce analgesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#241;adir una informaci&#243;n verbal a una condici&#243;n placebo aumenta las expectativas del paciente y produce un incremento de la actividad neuronal en las &#225;reas implicadas en la memoria y el procesamiento sem&#225;ntico&#46; Estas &#225;reas pueden influir en las zonas del cerebro involucradas en las emociones y la analgesia&#46;&#160;A&#241;adir una informaci&#243;n verbal disminuye significativamente la actividad de las &#225;reas del cerebro que procesan el dolor&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aprendizaje a partir de informaci&#243;n que proviene de expertos tiene un gran impacto en nuestra toma de decisiones&#44; creando prejuicios dif&#237;ciles de cambiar&#46; El condicionamiento es un tipo de aprendizaje mediante el cual se asocian 2 episodios&#46; Es un proceso de predicci&#243;n que puede ser consciente o inconsciente&#46; El&#160;condicionamiento cl&#225;sico&#44; tambi&#233;n llamado&#160;condicionamiento pavloviano o modelo est&#237;mulo-respuesta&#44; es un tipo de aprendizaje asociativo que fue demostrado por primera vez por&#160;<span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#46; Pavlov &#40;1849-1936&#41;&#44; y desarrollado por J&#46; Watson &#40;1878-1958&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo lo encontramos en la quimioterapia en pacientes afectados de c&#225;ncer&#59; las n&#225;useas y los v&#243;mitos anticipados son efectos secundarios experimentados con frecuencia como resultado de la quimioterapia&#46; La prevalencia oscila entre el 10 y el 63&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Incluso administrando tratamientos antiem&#233;ticos&#44; la prevalencia puede llegar al 59&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estos efectos pueden ser&#44; en parte&#44; atribuidos a un efecto nocebo condicionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El condicionamiento se construye al emparejar diferentes est&#237;mulos contextuales &#40;por ejemplo&#44; un olor presente en el entorno cl&#237;nico&#41; con las n&#225;useas y los v&#243;mitos resultantes de la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que esta respuesta nocebo sea un fen&#243;meno de aprendizaje mediado por mecanismos de condicionamiento&#44; y que pueda volver a reconstruirse a trav&#233;s de una t&#233;cnica llamada <span class="elsevierStyleItalic">overshadowing</span> &#40;eclipsando&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Esta t&#233;cnica consiste en generar una nueva relaci&#243;n condicionante positiva a trav&#233;s de una bebida dulce&#46; Los pacientes que recibieron esta t&#233;cnica mostraron menos n&#225;useas y v&#243;mitos anticipatorios que los del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de condicionamiento&#44; basado en componentes del contexto psicosocial&#44; puede ser una herramienta muy &#250;til desde el punto de vista terap&#233;utico&#46; Cuando un placebo se administra por primera vez como un sustituto de un f&#225;rmaco&#44; el efecto placebo puede aparecer&#46; Pero el efecto placebo es superior cuando el placebo se administra a un paciente que ya ha experimentado previamente los beneficios del f&#225;rmaco real&#46; Si un placebo se da despu&#233;s de 2 experiencias previamente eficaces con un f&#225;rmaco analg&#233;sico real&#44; el efecto placebo es mucho mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Anatom&#237;a y fisiolog&#237;a del efecto placebo</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 3 principales neurotransmisores analg&#233;sicos que se han relacionado con los mecanismos neurobiol&#243;gicos involucrados en la generaci&#243;n del efecto placebo son&#58; los opi&#225;ceos end&#243;genos&#44; la dopamina y los cannabinoides&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los opi&#225;ceos end&#243;genos y los cannabinoides intervienen en las expectativas y en el condicionamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La dopamina est&#225; presente en los mecanismos de motivaci&#243;n&#44; expectativas y recompensa&#46; Los cannabinoides intervienen en la analgesia placebo que no est&#225; mediada por opioides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Cuanto mayor sean las expectativas de analgesia&#44; mayor ser&#225; la liberaci&#243;n de estos neurotransmisores y mayor ser&#225; la analgesia experimentada&#46; La mayor&#237;a de los modelos neurobiol&#243;gicos para el estudio de la respuesta al placebo se han construido a partir de estudios sobre el dolor y sobre la enfermedad de Parkinson<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;42</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos metaan&#225;lisis sobre ensayos cl&#237;nicos con antidepresivos mostraron que los pacientes con respuestas placebo liberan opi&#225;ceos end&#243;genos&#44; dopamina y cannabinoides&#44; y activan las v&#237;as serotonin&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; La oxitocina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a> y el &#243;xido n&#237;trico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> tambi&#233;n se han postulado como posibles mediadores de la respuesta al placebo&#46; En los primeros estudios&#44; la relaci&#243;n entre opioides y expectativas se comprob&#243; farmacol&#243;gicamente&#46; El efecto placebo pod&#237;a ser completa o parcialmente anulado por la naloxona&#44; un antagonista opi&#225;ceo&#46; Este hecho demostr&#243; la participaci&#243;n de los opioides end&#243;genos en la analgesia placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas de neuroimagen&#44; como la resonancia magn&#233;tica funcional y la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#44; han permitido conocer las &#225;reas involucradas en la analgesia placebo&#46; Un metaan&#225;lisis&#44; a partir de 25 estudios de neuroimagen&#44; analiz&#243; la analgesia placebo mediada por las expectativas&#46; Demostr&#243; que se produce una reducci&#243;n de la actividad en regiones relacionadas con la gesti&#243;n del dolor&#44; como el t&#225;lamo&#44; la &#237;nsula y la am&#237;gdala&#46; En otras regiones&#44; existe un aumento de la actividad cuando se producen expectativas positivas de disminuci&#243;n de dolor&#44; como&#44; por ejemplo&#44; la corteza prefrontal&#44; el cerebro medio que rodea la sustancia gris periacueductal&#44; y la corteza cingulada anterior rostral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un placebo puede influir en la activaci&#243;n de regiones cerebrales implicadas en el procesamiento afectivo y en el control cognitivo de las emociones&#46; Se ha demostrado que un placebo puede modular la actividad de la corteza visual primaria&#44; disminuyendo su interacci&#243;n con la am&#237;gdala y la &#237;nsula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La am&#237;gdala interviene en el efecto placebo y en la regulaci&#243;n de las emociones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; por tanto&#44; las redes corticales involucradas en la analgesia placebo se superponen en gran medida a las redes que participan en la regulaci&#243;n de los procesos emocionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas de neuroimagen tambi&#233;n han permitido confirmar&#44; por un lado&#44; la relaci&#243;n entre las expectativas y la liberaci&#243;n de opioides end&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; y por otro&#44; que las v&#237;as seleccionadas son las mismas que utilizan los opioides farmacol&#243;gicos &#40;ex&#243;genos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La motivaci&#243;n y la recompensa utilizan v&#237;as dopamin&#233;rgicas&#46; Su relaci&#243;n con la expectativa se describi&#243; a partir de un estudio intracraneal&#44; donde se liber&#243; dopamina en el n&#250;cleo accumbens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La dopamina es el principal neurotransmisor en los mecanismos de recompensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Los placebos que prometen una recompensa esperada de alivio del dolor producen&#44; en primer lugar&#44; una liberaci&#243;n de dopamina en el n&#250;cleo accumbens&#44; y posteriormente&#44; una liberaci&#243;n de opioides en el propio n&#250;cleo accumbens&#44; en el putamen ventral &#40;responsable del aprendizaje asociativo&#41;&#44; la corteza dorsolateral prefrontal&#44; la am&#237;gdala y las &#237;nsulas posterior y anterior&#46; Estas 3 &#250;ltimas estructuras est&#225;n relacionadas con el sistema l&#237;mbico y participan en el control de las emociones b&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el efecto placebo tambi&#233;n intervienen los endocannabinoides&#46; Se trata de v&#237;as distintas a las de los opioides y&#44; por tanto&#44; el beneficio analg&#233;sico no es revertido por la administraci&#243;n de naloxona&#46; Se ha demostrado el papel de los receptores cannabinoides tipo 1&#46; Su activaci&#243;n es responsable tambi&#233;n de los efectos psicoactivos del consumo de tetrahidrocannabinol&#44; principio activo de la planta de la&#160;marihuana&#160;y la resina de hach&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha confirmado que la analgesia placebo est&#225; mediada por la modulaci&#243;n cortical y no por la inhibici&#243;n de las entradas sensoriales nociceptivas a nivel espinal&#44; como se cre&#237;a inicialmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mayor comprensi&#243;n de los mecanismos neurobiol&#243;gicos y gen&#233;ticos que influyen en el efecto placebo es fundamental para la evaluaci&#243;n de las intervenciones sanitarias&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Efecto nocebo</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nocebo&#44; al igual que placebo&#44; se define como un tratamiento inerte&#44; sin propiedades terap&#233;uticas&#46; Y efecto nocebo es la respuesta negativa producida por la administraci&#243;n de un nocebo&#46; Al igual que el efecto placebo&#44; el efecto nocebo es producido por el contexto&#46; El t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">nocebo</span> fue introducido por W&#46; Kennedy en 1961&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las expectativas negativas en forma de miedo y ansiedad pueden producir un efecto nocebo&#46; Hay datos que muestran que informar sobre las intervenciones dolorosas aumenta la intensidad del dolor percibido&#46; Existe una delicada l&#237;nea que separa la informaci&#243;n adecuada de la excesiva&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante un dise&#241;o abierto-oculto&#44; se demostr&#243; que cuando un paciente ve abiertamente la interrupci&#243;n de la infusi&#243;n analg&#233;sica de morfina o diacepam&#44; el dolor aparece m&#225;s r&#225;pidamente y es de mayor intensidad que cuando se interrumpe de forma oculta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto nocebo debe tenerse en cuenta en la interpretaci&#243;n de los efectos adversos que aparecen en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Otros elementos que pueden influir en la respuesta placebo</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La magnitud del efecto placebo depende de las variables propias del ensayo cl&#237;nico y su dise&#241;o&#59; por ejemplo&#44; la raz&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> de aleatorizaci&#243;n&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> 4&#58;1 &#40;por cada 4 pacientes asignados al f&#225;rmaco activo uno ser&#225; asignado al grupo placebo&#41; tiene mayor efecto placebo que las <span class="elsevierStyleItalic">ratios</span> 3&#58;1 y 2&#58;1&#46; La menor respuesta placebo la obtiene la <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> 1&#58;1&#46; Cuando el f&#225;rmaco que se utiliza en el ensayo cl&#237;nico es un opioide se obtienen mayores respuestas placebo que cuando se usa un f&#225;rmaco no opioide&#46; A mayor n&#250;mero de visitas de control programadas&#44; mayor es la magnitud del efecto placebo&#59; por ejemplo&#44; 8 visitas de seguimiento frente a 5&#46; No obstante&#44; el tipo de f&#225;rmaco activo&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> de asignaci&#243;n al azar y las visitas de control programadas solo representan el 10&#37; de la variabilidad en las respuestas placebo&#46; Por tanto&#44; se puede concluir que la mayor parte del efecto placebo se debe a factores individuales todav&#237;a no identificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Existe un creciente inter&#233;s en determinar los factores individuales que pueden predecir la respuesta placebo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Futuras l&#237;neas de investigaci&#243;n</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n del efecto placebo se ha centrado en 2 &#225;reas principales&#58; el conocimiento de los mecanismos neurobiol&#243;gicos activados despu&#233;s de la administraci&#243;n de un placebo y el an&#225;lisis de las situaciones en las que se produce la respuesta placebo&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte del conocimiento acerca de las respuestas placebo y nocebo se ha conseguido a trav&#233;s de estudios con voluntarios sanos y con dise&#241;os que se alejan de la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Aunque la neurociencia que sustenta el efecto placebo es extensa&#44; existe un d&#233;ficit en investigaci&#243;n cl&#237;nica que explore&#44; en entornos asistenciales&#44; el contexto y las respuestas placebo que acompa&#241;an a toda intervenci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pensamiento creativo e investigaci&#243;n deben ir de la mano para dise&#241;ar estudios que identifiquen de forma rigurosa los elementos que intervienen en el efecto placebo y determinen su papel en los resultados cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre el paciente y el terapeuta es posiblemente el factor m&#225;s importante en la generaci&#243;n de las respuestas placebo y nocebo&#46; Y es posible que las habilidades comunicativas del terapeuta act&#250;en reforzando las propiedades del f&#225;rmaco o la intervenci&#243;n aplicada&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los futuros ensayos cl&#237;nicos que estudien el contexto de las relaciones paciente-terapeuta deben dise&#241;arse para diferenciar las respuestas placebo y nocebo de otros fen&#243;menos de confusi&#243;n&#44; como son la regresi&#243;n a la media&#44; el curso natural de las enfermedades o los beneficios no espec&#237;ficos de la participaci&#243;n de los pacientes en un estudio&#46; No tener en cuenta estos factores producir&#237;a una sobrestimaci&#243;n de las respuestas placebo y nocebo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; es necesaria una mayor investigaci&#243;n sobre los elementos contextuales que influyen en los efectos placebo y nocebo&#46; Se trata de fen&#243;menos biol&#243;gicos reales con importantes implicaciones para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; cuyo contexto incluye numerosos s&#237;mbolos y se&#241;ales que son interpretados por el paciente y pueden alterar la eficacia de los tratamientos&#46; Sin embargo&#44; el potencial que puede significar esta superposici&#243;n a&#250;n no ha sido suficientemente estudiado&#46; El reto es apasionante&#59; aumentar el conocimiento en este campo permitir&#225; mejorar las interacciones entre los profesionales de la salud y los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2017.03.034

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