Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA

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La gráfica muestra la forma de presentación habitual y el curso clínico multifásico y progresivo característico en una mujer joven con una encefalitis anti-NMDA en su forma de expresión completa. En la población pediátrica y en hombres jóvenes, los síntomas de presentación inicial suelen ser movimientos anormales, crisis epilépticas, alteración conductual o insomnio. No obstante, los síntomas suelen evolucionar de manera similar en la mayoría de los pacientes. Las formas clínicas más leves, sin trastornos que requieran medidas de soporte vital avanzado, son cada vez más frecuentes conforme la enfermedad va siendo mejor conocida y se logran un diagnóstico y un tratamiento precoces. Modificada de Kayser y Dalmau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">32</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl síndrome y los anticuerpos asociados a la encefalitis anti-receptor N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) fueron inicialmente descritos en el año 2005 en 4 mujeres jóvenes que presentaron de manera subaguda alteraciones de conducta y psicosis en el contexto de una encefalitis asociada a disminución del nivel de consciencia e hipoventilación central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">1</a>. Las 4 pacientes tenían un teratoma de ovario y 3 de ellas mejoraron con inmunoterapia, lo cual aumentó la sospecha de que se trataba de la misma enfermedad, iniciando estudios que culminaron en la identificación de anticuerpos contra un antígeno de superficie neuronal que en 2007 fue reconocido como el NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">2</a>. Desde entonces, esta enfermedad ha pasado a ser la encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos neuronales más frecuente y mejor estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">3-5</a>.El NMDAR se compone de 4 subunidades (2 GluN1 y 2 GluN2) y actúa como receptor ionotrópico excitatorio postsináptico. Tiene un papel crucial en los mecanismos de plasticidad sináptica necesarios para el aprendizaje, la memoria y la cognición. La subunidad GluN1 es obligatoria, mientras que las subunidades GluN2 (A, B, C, D) varían en función de la región cerebral, la localización sináptica o extrasináptica, y el desarrollo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">6</a>. Un aspecto importante de la encefalitis anti-NMDAR es que los anticuerpos van específicamente dirigidos contra una región extracelular de la subunidad GluN1, tienen efectos patogénicos demostrados en modelos in vitro e in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">7-10</a> y resultan en un síndrome altamente específico y reconocible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">11</a>. Estas características los diferencian de los anticuerpos descritos en una amplia variedad de procesos (lupus eritematoso sistémico, neurodegeneración, procesos víricos, entre otros), en los que la diana son las subunidades GluN2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">12,13</a>. Estos anticuerpos no se asocian a ningún síndrome específico y en la mayoría de los casos su valor clínico y patogénico es incierto.Esta revisión se centra en las manifestaciones clínicas, el diagnóstico diferencial y el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR.EpidemiologíaDebido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR es reciente, su incidencia es todavía poco conocida. Estudios en Holanda la estiman en 2-3 casos por millón de habitantes; sin embargo, nuestra experiencia en un estudio prospectivo que actualmente estamos realizando en España sugiere una incidencia superior. Un estudio sobre la etiología de las encefalitis en el Reino Unido mostró que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causa más frecuente de encefalitis autoinmune (detrás de la encefalomielitis aguda diseminada [ADEM]) y la primera causa de encefalitis mediada por anticuerpos antineuronales. En un centro de EE. UU. (California Encefalitis Project) dedicado al estudio de las causas y la epidemiología de las encefalitis, la encefalitis anti-NMDAR fue más frecuente que cualquier forma individual de encefalitis vírica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">14</a>.Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR suelen ser jóvenes (la edad media de presentación es de 23 años) y predomina en el sexo femenino (4:1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">5</a>. La enfermedad puede afectar también a hombres y el intervalo de edad puede variar entre pocos meses (el más joven de los pacientes hasta ahora estudiados tenía 2 meses) y más de 85 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">15</a>. Se estima que un 40% de los pacientes tienen menos de 18 años de edad; en cambio, solo un 5% de ellos son mayores de 45 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.EtiopatogeniaEl estudio histopatológico de biopsias cerebrales y necropsias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra leves infiltrados inflamatorios, ausencia o discreta pérdida neuronal, activación microglial y depósitos de inmunoglobulina G (IgG) sin complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">2,17</a>. Además, el patrón inmunohistoquímico de la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja a la inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebro de rata (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Estos hallazgos, junto a la resolución de la enfermedad con inmunoterapia, indicaron desde un principio que los anticuerpos producían una disfunción neuronal sin alteraciones irreversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">7,9,18</a>, lo cual contrastaba con la degeneración neuronal irreversible mediada por citotoxicidad dependiente de células T que se observa en los síndromes paraneoplásicos clásicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">19,20</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Los anticuerpos actúan de manera selectiva contra epítopos extracelulares conformacionales del NMDAR, lo cual explica que solo las técnicas que preserven la estructura nativa del antígeno (tejido cerebral, cultivos de neuronas, células transfectadas con el receptor) permitan la detección de los anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">3</a>. Estudios realizados en cultivos de neuronas evidencian que los anticuerpos causan la internalización de los NMDAR tanto en neuronas excitadoras como inhibidoras, lo cual se asocia a una reducción de las corrientes sinápticas dependientes del NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">7,8</a>. Dichos efectos in vitro se correlacionan intensa e inversamente con los títulos de anticuerpos en LCR, son reversibles tras su eliminación del medio de cultivo y no modifican la complejidad dendrítica ni afectan a la supervivencia neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">7,9</a>. En las sinapsis, los anticuerpos alteran la interacción entre el NMDAR y el receptor de efrina tipo B2 (EphB2, miembro de la superfamilia de receptores tirosina-cinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">10,21</a>), encargado de estabilizar el NMDAR en la membrana postsináptica y facilitar los mecanismos de potenciación a largo plazo (long-term potentiation o LTP) y de plasticidad sináptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">22,23</a>. Estas funciones son a su vez críticas en procesos de aprendizaje y memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">24</a>. Por otra parte, se dispone de un modelo animal en que la infusión de anticuerpos procedentes del LCR de pacientes en el sistema ventricular cerebral de ratones ha permitido replicar in vivo algunos síntomas de la enfermedad y establecer de forma definitiva el mecanismo patogénico de los anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">9</a>. El mismo modelo animal fue recientemente replicado utilizando un anticuerpo humano monoclonal recombinante generado a partir de células plasmáticas del LCR de un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">25</a>.Además de anticuerpos producidos sistémicamente, todos los pacientes tienen síntesis intratecal de anticuerpos producidos por infiltrados de células plasmáticas en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">17</a>. Los anticuerpos son detectables durante la enfermedad y pueden identificarse, si bien a niveles bajos, después de que el paciente se haya recuperado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">26,27</a>. Por lo tanto, la detección de anticuerpos, aunque muy importante para establecer el diagnóstico de la enfermedad, no debe utilizarse para decisiones relacionadas con el mantenimiento o la discontinuación del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">27</a>.Manifestaciones clínicasMuchos pacientes comienzan con un cuadro prodrómico seudoviral con cefalea o fiebre, que evoluciona en los días sucesivos hacia un síndrome multifásico y progresivo que recuerda de manera predecible al provocado por los fármacos antagonistas no competitivos del NMDAR (como la ketamina o la fenciclidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">28,29</a>), lo cual facilita su reconocimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Unos días después del cuadro prodrómico, la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos que incluyen ansiedad, insomnio, cambios de personalidad, alucinaciones, ideas paranoides, conducta aberrante, agitación extrema o psicosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">3,16,30</a>. El habla puede estar acelerada, pero más frecuentemente hay una reducción progresiva del lenguaje verbal hasta una situación de mutismo.Estas manifestaciones psiquiátricas pueden mostrarse aisladas durante días o semanas, pero en general pasan a asociarse a alteraciones del movimiento tales como discinesias (típicamente orofaciales, de tronco y extremidades), coreoatetosis, distonía, rigidez y, en ocasiones, opistótonos. En la mayoría de los pacientes, estos síntomas se acompañan de alteraciones autonómicas que pueden incluir hipertermia, taquicardia, sialorrea, fluctuaciones de la presión arterial y, menos frecuentemente, bradicardia (con pausas cardíacas que pueden requerir de un marcapasos transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">31</a>). Durante la enfermedad, los episodios de agitación suelen alternar con estados catatónicos y el cuadro clínico puede acabar en coma. El 50% de los pacientes necesitan soporte ventilatorio mecánico debido a hipoventilación central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">16,32</a>.Las alteraciones cognitivas y de memoria se manifiestan desde fases precoces de la enfermedad, pero pueden ser difíciles de explorar debido a los episodios de agitación y falta de colaboración de los pacientes. Las crisis epilépticas, parciales o generalizadas, pueden presentarse en cualquier momento de las fases iniciales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">30</a>.Durante la exploración neurológica es frecuente detectar respuestas disociadas a estímulos diversos; por ejemplo, el paciente en estado catatónico parece oponerse a la apertura ocular, pero no responde a estímulos dolorosos intensos. Estas respuestas son similares a las producidas por antagonistas farmacológicos del NMDAR.En los niños/as más jóvenes, los síntomas iniciales de la enfermedad suelen ser insomnio, irritabilidad, alteraciones del movimiento o crisis epilépticas, mientras que las alteraciones psiquiátricas son menos frecuentes o reconocibles. No obstante, la mayoría de los pacientes suelen evolucionar hacia el mismo grupo de síntomas, de manera que a las pocas semanas de comenzar la enfermedad, el cuadro clínico es muy parecido en niños y adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">16,33,34</a>.Pruebas complementarias y estudio de anticuerposSolo el 35% de los pacientes tienen alteraciones en la RM cerebral, las cuales son visibles en secuencias de atenuación de fluidos (FLAIR), afectan a regiones corticales (cerebrales, cerebelosas) o subcorticales, y pueden captar contraste de manera discreta o transitoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">3,16</a>. Aunque no se realizan de manera rutinaria, estudios mediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabolismo cerebral de la glucosa característicamente aumentado a nivel fronto-límbico y parietal, y reducido a nivel occipital, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">35</a>.El LCR muestra una pleocitosis moderada en el 80% de los pacientes, hiperproteinorraquia en el 30% y bandas oligoclonales en el 60%. En las fases iniciales de la enfermedad, los estudios de rutina del LCR pueden ser aparentemente normales; sin embargo, todos los pacientes tienen niveles altos de anticuerpos anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">3,16,27,36</a>.Los estudios electroencefalográficos (EEG) muestran una actividad enlentecida y desorganizada, que no se correlaciona con la mayoría de los movimientos anormales ni mejora con fármacos antiepilépticos. Además de esta actividad enlentecida (ondas theta o delta), los registros pueden mostrar actividad epiléptica. Debido a la complejidad de las manifestaciones de la enfermedad, se aconseja la monitorización con EEG. Aproximadamente, un tercio de los pacientes desarrollan un patrón conocido como extreme delta brush (actividad delta rítmica continua a 1-3Hz con actividad beta a 20-30Hz superimpuesta sobre cada onda delta, de forma simétrica, sincrónica y difusa), que se asocia a cuadros clínicos más prolongados y graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">37</a>.Todos los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tienen anticuerpos en el LCR; en cambio, el 10% no posee anticuerpos detectables en el suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">27</a>. Los anticuerpos son de clase IgG y van específicamente dirigidos contra la subunidad GluN1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Por otra parte, hay un número creciente de pacientes que son erróneamente diagnosticados de encefalitis anti-NMDAR debido a resultados falsamente positivos en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">38</a>. El error se debe a varios factores que han sido previamente descritos, incluyendo el análisis del suero (sin considerar el LCR) mediante un test comercializado (cell-based assay [CBA]) que incluye células que de forma recombinante expresan NMDAR, pero sin pruebas de confirmación adicionales. Estas pruebas de confirmación (inmunohistoquímica con tejido de cerebro o en cultivos de neuronas) son absolutamente imprescindibles si únicamente se utiliza suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">4</a>. En nuestra experiencia, dichos errores se evitan utilizando LCR, que es el test definitivo para esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">27</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las isoformas IgM e IgA de anticuerpos contra el NMDAR han sido descritas en algunos pacientes con trastornos psiquiátricos primarios crónicos, infartos cerebrales, procesos neurodegenerativos o incluso en controles sanos. Estos anticuerpos no aportan ningún valor adicional al diagnóstico de la encefalitis y carecen de significado clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">39</a>.Diagnóstico diferencialEl diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse en muchos pacientes, posiblemente porque la enfermedad todavía es poco conocida, o bien porque el diagnóstico diferencial es amplio y varía a lo largo del proceso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Considerando el cuadro clínico de los pacientes, el diagnóstico diferencial debe establecerse con trastornos psiquiátricos primarios (episodio psicótico agudo, primer brote de esquizofrenia), especialmente en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">40</a>. Otras entidades igualmente importantes son las causas infecciosas de encefalitis (de especial relevancia las víricas y, de entre ellas, la encefalitis herpética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">41</a>) y el uso de drogas psicótropas (fenciclidina, ketamina, sustancias anfetamínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">29</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Otros procesos a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial son el síndrome neuroléptico maligno y la catatonia letal, en los cuales también puede observarse la tríada sintomática de alteración del estado mental, rigidez y disautonomía, frecuentemente acompañada de hipertermia, acidosis metabólica, rabdomiólisis (con elevación de la enzima creatinfosfocinasa), insuficiencia renal aguda y crisis epilépticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">31</a>. La encefalitis anti-NMDAR puede simular estos cuadros sin el antecedente de la toma de fármacos antipsicóticos, pero la confusión diagnóstica aumenta por el hecho de que muchos de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR son tratados con dichos fármacos, de modo que es importante considerar globalmente el contexto clínico para diferenciar ambas entidades. Además, en un estudio reciente se evidenció una mayor intolerancia a los antipsicóticos en la población con encefalitis anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">42</a>.Debe tenerse en cuenta que en aproximadamente el 3% de pacientes la encefalitis anti-NMDAR coexiste con enfermedades desmielinizantes, como ADEM, mielitis o trastornos del espectro neuromielitis óptica (NMOSD) asociados a anticuerpos anti-AQP4 o anti-MOG. El solapamiento de síndromes, ya sea de forma concomitante o secuencial en el tiempo, puede ocurrir con expresión clínica o únicamente de neuroimagen del proceso desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">43</a>. La identificación de estos cuadros es importante porque puede suponer un cambio en el pronóstico y, por lo tanto, en el abordaje terapéutico.Actualmente se tiene constancia de que varios síndromes previamente definidos de manera parcial o puramente descriptiva en adultos y niños probablemente se trataran de casos de encefalitis anti-NMDAR. En este sentido, se recomienda la búsqueda de anticuerpos en aquellas formas idiopáticas descritas como «encefalitis letárgica» o «encefalitis idiopática con discinesias». Por ejemplo, en un estudio se identificaron retrospectivamente anticuerpos anti-NMDAR en muestras de LCR del 50% de los pacientes que habían sido clasificados como «encefalitis letárgica»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">44</a>.Asociación con tumoresLa asociación de la encefalitis anti-NMDAR con tumores depende de la edad y el sexo, siendo el teratoma de ovario el tumor más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">33</a>. El 56% de las pacientes mayores de 18 años tienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejido nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>. Sin embargo, menos de un 9% de las pacientes menores de 14 años tienen teratomas de ovario. En consecuencia, se recomienda el cribado sistemático de teratomas de ovario mediante estudios por RM o tomografía conmputarizada abdominopélvica o ecografía transvaginal en mujeres jóvenes con este tipo de encefalitis. Los cribados mediante PET de cuerpo entero suelen resultar negativos, puesto que un 70% de los teratomas son benignos.En pacientes varones o mayores de 45 años de edad, el hallazgo de un tumor es infrecuente y su histología es diferente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">15,45</a>. Se han descrito casos asociados a tumores de células germinales testiculares, teratomas mediastínicos, carcinoma de pulmón de célula pequeña, linfoma de Hodgkin y neuroblastoma.En caso de no detectarse ningún tumor, se recomienda el cribado tumoral anual durante un plazo de 2-3 años, particularmente en mujeres jóvenes. El pronóstico es similar en pacientes con o sin tumor, siempre que sean tratados con inmunoterapia y, cuando sea necesario, la extirpación del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.Asociación con encefalitis por virus herpes simpleAproximadamente, un 25% de los pacientes afectados de una encefalitis por el virus del herpes simple (EHS) desarrollan durante las semanas posteriores una encefalitis autoinmune (encefalitis inmunomediada post-EHS), que en la mayoría de los casos se asocia a anticuerpos contra varias proteínas sinápticas, especialmente el NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">46</a>. Algunas de estas proteínas son otros receptores sinápticos (anti-GABAaR, antirreceptor de dopamina) y otras siguen pendientes de descifrar.En este grupo de pacientes, los síntomas de la encefalitis autoinmune aparecen generalmente entre las 2-6 semanas tras el inicio de la EHS, aunque pueden manifestarse de manera contigua o tras un intervalo (generalmente menos de 2 meses) desde la recuperación de la EHS. En la población pediátrica predominan los síntomas motores, como coreoatetosis y discinesias orofaciales, asociados a alteraciones conductuales, configurando el cuadro que antes se conocía como «coreoatetosis post-EHS»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">47-49</a>. En cambio, en adolescentes y adultos jóvenes son más prevalentes las alteraciones psiquiátricas y cognitivas, que aunque llamativas y altamente disruptivas se infradiagnostican con frecuencia al suponer que son secuelas del proceso infeccioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">50</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La encefalitis autoinmune post-EHS suele responder menos satisfactoriamente a la inmunoterapia que la encefalitis anti-NMDAR clásica.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>TratamientoDada todavía la ausencia de estudios prospectivos y aleatorizados, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y considerar aspectos como la edad del paciente, la presencia de tumor y la gravedad de la enfermedad. Sobre la base de estudios observacionales y la experiencia clínica de grupos expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>, se recomienda iniciar el tratamiento cuanto más precozmente posible con metilprednisolona por vía intravenosa (1g diario durante 5 días en adultos) asociado a IgG por vía intravenosa (IGIV;400mg/kg de peso al día durante 5 días) o recambio plasmático, junto a la resección quirúrgica completa del tumor cuando se encuentra. Aunque se desconoce cuál de ambos, IGIV o recambio plasmático, posee mayor efectividad, se tiende a prescribir IGIV debido a su mayor comodidad de administración, preferentemente en edades pediátricas con cuadros de discinesias graves, estados de agitación o en pacientes críticos con inestabilidad autonómica.En caso de no obtener una respuesta favorable, se recomienda proceder a terapias inmunodepresoras de segunda línea, incluyendo rituximab (375mg/m2 semanales durante 4 semanas, o 1g 2 veces separadas por 2 semanas), ciclofosfamida (750mg/m2 mensuales durante 4 a 6 meses en función de la evolución), o ambos combinados.Una aproximación cada vez más defendida, no únicamente para los casos graves, sino de forma sistemática en todos los pacientes, consiste en la inclusión del rituximab en las terapias de primera línea (glucocorticoides, IGIV o recambio plasmático) a raíz del efecto beneficioso observado sobre las tasas de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.En los niños, también se utiliza una estrategia escalonada parecida, si bien las dosis no están tan claramente consensuadas y habitualmente se usan pautas adaptadas de otros trastornos autoinmunes, como las establecidas para el lupus eritematoso sistémico. De la misma manera, en la población pediátrica conviene enfatizar el uso del rituximab de forma precoz junto a las terapias de primera línea, dados los buenos resultados observados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">34,51</a>.En los casos de encefalitis autoinmune post-EHS, el diagnóstico precoz y el tratamiento inmunomodulador también mejoran el pronóstico, a pesar de la persistencia de déficits residuales a la encefalitis vírica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">50</a>. El tratamiento antivírico en esta fase no se ha demostrado útil.El mayor estudio publicado sobre tratamiento y evolución en pacientes con encefalitis anti-NMDAR se basa en el análisis descriptivo y retrospectivo de una cohorte de 501 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>. A modo de ilustración, la gran mayoría (94%) fueron tratados siguiendo la estrategia anteriormente planteada, mediante la intervención quirúrgica sobre el tumor junto a inmunoterapia de primera línea, incluyendo glucocorticoides, IGIV y/o recambio plasmático. El 50% de los pacientes mejoraron a lo largo de las 4 primeras semanas del tratamiento de primera línea y el 97% de estos presentaron un buen estado funcional (definido por una puntuación entre 0-2 en la escala de Rankin modificada [mRS]) a los 24 meses del seguimiento. De los 221 pacientes que no presentaron mejoría tras las terapias de primera línea, 125 (57%) fueron tratados con rituximab, ciclofosfamida o ambos. Los pacientes que recibieron estas terapias de segunda línea tuvieron mayor probabilidad de evolucionar favorablemente (mRS de 0-2) respecto a aquellos que no. Se observó que la recuperación clínica era lenta en muchos pacientes; a los 24 meses, el 80%, incluyendo adultos y niños/as, logró una buena recuperación funcional (mRS 0-2). Fallecieron 30 pacientes, la mayoría en la fase aguda de la enfermedad (durante su estancia en unidades de cuidados intensivos). El 12% de los pacientes presentó recidivas en los 2 primeros años del episodio inicial, siendo los de mayor riesgo los casos no asociados a tumor y los que no recibieron terapias de segunda línea.Evolución y pronósticoLa recuperación suele producirse en orden inverso a la presentación de los síntomas: primero, a medida que se estabilizan las funciones autonómicas, los pacientes despiertan del coma, recuperan la respiración espontánea y ceden las discinesias; progresivamente recuperan el nivel de consciencia, mejorando la interacción con el medio paralelamente a la recuperación de las funciones verbales. Durante este periodo, los pacientes pueden presentar agitación o episodios psiquiátricos aislados parecidos a los descritos en el comienzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">40</a>. Cuando se consigue una mejoría clínica notable, la mayoría de los pacientes continúan evolucionando favorablemente a lo largo de un tiempo variable hasta la recuperación completa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). No obstante, la conducta social y las funciones ejecutivas son normalmente las últimas en mejorar, su resolución puede ser incompleta o prolongarse en el tiempo, y son más habituales y graves conforme se retrasa el tratamiento de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">16,52</a>. Se han descrito casos de recuperación tras 10-14 meses de afectación grave de la enfermedad, incluso habiendo requerido ventilación mecánica y soporte hemodinámico prolongados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">53,54</a>.No se dispone actualmente de ningún marcador biológico inequívoco para monitorizar la evolución de la enfermedad. Tras el tratamiento y durante la fase de recuperación, los anticuerpos en el LCR suelen seguir detectándose durante meses, mientras que los anticuerpos en suero pueden estar presentes o ausentes, sin relación con la respuesta clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">26,27</a>. En algunos pacientes, los anticuerpos permanecen detectables en suero y en LCR (aunque a títulos bajos) durante varios meses o incluso años tras la recuperación clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">27</a>. Por consiguiente, los títulos de anticuerpos en LCR son los que mejor se correlacionan con la evolución clínica, pero no se pueden utilizar para decidir el manejo de la inmunoterapia a largo plazo.La mayoría de estudios describen como factores predictores de buen pronóstico el inicio precoz de la inmunoterapia y la ausencia de ingreso en unidades de cuidados intensivos (señalando las formas menos graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>). En el grupo de pacientes mayores de 45 años, la enfermedad es menos agresiva, pero el pronóstico no suele ser tan favorable como en los jóvenes, lo cual se ha atribuido a mayores retrasos diagnósticos y, posiblemente, a una menor reserva de recuperación cognitiva en pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.Los síntomas más persistentes o últimos en mejorar son los relacionados con funciones ejecutivas, como atención y planificación, memoria de trabajo, impulsividad, abulia y desinhibición conductual, que frecuentemente retrasan la incorporación del paciente en actividades sociales. Para el tratamiento sintomático, fármacos como la quetiapina, clorpromazina, ácido valproico o benzodiacepinas se toleran mejor que los neurolépticos clásicos como el haloperidol, el cual tiene un riesgo superior de inducir un síndrome neuroléptico maligno en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">42</a>.Un problema todavía no resuelto es la duración de la inmunoterapia. Por lo general, durante las últimas fases de recuperación no es necesario utilizar tratamiento inmunoterápico. En nuestra experiencia, no está claro que después de los tratamientos de segunda línea (rituximab o ciclofosfamida) la inmunoterapia prolongada (con fármacos como azatioprina o micofenolato) sea útil para acelerar la recuperación o evitar recidivas.Existe riesgo de recidiva de la encefalitis, estimado entre el 10-25%, a veces bastantes años tras la resolución del primer episodio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">16,55</a>. Las recidivas son más frecuentes en aquellos casos que no recibieron tratamiento del tumor o inmunoterapia precoz durante el primer episodio y su abordaje terapéutico es similar al de los episodios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.Perspectivas de futuroEl descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado a la identificación de una nueva categoría de enfermedades asociadas a anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal o receptores sinápticos. Actualmente se conocen 16 enfermedades asociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal, la mayoría de los cuales muestran efectos directos sobre el antígeno correspondiente, alterando la transmisión sináptica, modificando la integración de señales somatodendríticas, o interfiriendo en el desarrollo de las sinapsis, entre otros mecanismos patogénicos identificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">5</a>.El estudio de los mecanismos involucrados en la encefalitis anti-NMDAR, especialmente la internalización de los NMDAR resultando en una reducción de sus niveles sinápticos, así como los síntomas psiquiátricos (positivos y negativos) han revelado puntos de convergencia con una de las teorías más influyentes de la esquizofrenia, que asocia esta enfermedad a una reducción de los niveles de NMDAR en varios nodos y circuitos inhibidores cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">56</a>. Los modelos animales más frecuentemente utilizados para el estudio de psicosis se basan en antagonistas farmacológicos del NMDAR o en la ablación genética de este receptor en regiones fronto-límbicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">29</a>. La encefalitis anti-NMDAR proporciona un modelo natural humano que resulta de la inmunoablación de dicho receptor.En el ámbito de la investigación básica, queda un amplio número de preguntas por contestar. Estudios futuros deben mejorar nuestro conocimiento sobre cómo los anticuerpos alteran la función de circuitos cerebrales, provocando alteraciones de memoria, conducta, cognición o psicosis. A nivel inmunológico, es importante entender mejor los factores ambientales, sistémicos o genéticos que desencadenan la respuesta inmunológica. Por ejemplo, se ignoran los mecanismos mediante los cuales una encefalitis vírica da lugar a un proceso de autoinmunidad sináptica y, más concretamente, dónde y cómo los linfocitos B son activados, alcanzan el sistema nervioso central y se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos.Una mayor comprensión de los mecanismos sinápticos asociados a los síntomas favorecería un abordaje terapéutico combinando la inmunoterapia con fármacos que antagonizaran los efectos de los anticuerpos, de la misma manera que el conocimiento de la fisiopatología de la Miastenia gravis o del síndrome de Lambert-Eaton llevó a la utilización de anticolinesterásicos o 3-4 diaminoperidina, respectivamente. Dichos avances se esperan en un futuro cercano; por ejemplo, se ha observado que la estimulación del EphB2-R con una forma soluble de su ligando (moléculas efrina-like) antagoniza el efecto patogénico de los anticuerpos anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">10,21</a>.Por último, es imprescindible el desarrollo de estudios prospectivos multicéntricos que nos ayuden a comprender mejor cómo debemos tratar a los enfermos en las fases más lentas de la recuperación, a fin de acelerarlas y minimizar las secuelas, así como el papel que podría desempeñar la inmunoterapia continuada a largo plazo.FinanciaciónEl presente estudio fue subvencionado en parte por el Instituto Carlos III/FEDER (FIS PI14/00203) y la Fundación CELLEX (Josep Dalmau).Conflicto de interesesEl Dr. Dalmau recibe royalties de Athena Diagnostics por el uso de Ma2 como test diagnóstico y de Euroimmun por el uso de pruebas diagnósticas relacionadas con la detección de anticuerpos contra NMDAR, GABABR, GABAAR, DPPX, e IgLON5. También ha recibido una subvención de investigación sin restricciones por parte de Euroimmun." 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Al inicio de la enfermedad, la paciente presentaba amnesia anterógrada grave, desorientación, confusión y pensamiento desorganizado. Después del tratamiento, la paciente mejoró y se resolvieron la mayoría de los síntomas, excepto la amnesia y la desorientación temporal. Modificado de Armangue et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">50</a>." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnóstico probable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">El diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR se considera probable si se cumplen los tres siguientes criterios: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1. Instauración rápida (en menos de 3 meses) de un mínimo de 4 de los siguientes 6 grupos mayores de síntomas: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alteración cognitivo-conductual o síntomas psiquiátricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Trastorno del lenguaje (discurso verborreico, reducción verbal o mutismo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crisis epilépticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Movimientos anormales, discinesias, rigidez o posturas distónicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Disminución del nivel de consciencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Disfunción autonómica o hipoventilación central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2. Al menos uno de los siguientes resultados en las pruebas complementarias: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EEG anormal (enlentecimiento o actividad desorganizada focal o difusa, actividad epiléptica o extreme delta brush) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Líquido cefalorraquídeo con pleocitosis o bandas oligoclonales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3. Exclusión razonable de otros trastornos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnóstico definitivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">El diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR es definitivo en presencia de uno o más de los 6 grupos mayores de síntomas y anticuerpos IgG anti-GluN1 en líquido cefalorraquídeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>, tras la exclusión razonable de otros trastornos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1789228.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Alternativamente, el diagnóstico de probable también se puede realizar ante 3 de los grupos de síntomas mencionados, asociados a un teratoma." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "La determinación de anticuerpos debe realizarse en el líquido cefalorraquídeo. Si solo se dispone de suero, deben realizarse test confirmatorios (inmunohistoquímica de cerebro o sobre cultivos de neuronas, además de CBA). Adaptado de Graus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">4</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios diagnósticos de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; AMPAR: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico; AR: artritis reumatoide; CASPR2: contactin-associated protein-like 2; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein-6; EEG: electroencefalograma; EM: esclerosis múltiple; FIRES: febrile infection-related epilepsy syndrome (síndrome epiléptico relacionado con la infección febril); GABAaR: receptor tipo A del ácido gamma-aminobutírico; GABAbR: receptor tipo B del ácido gamma-aminobutírico; LCR: líquido cefalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; LGI-1: leucine-rich glioma inactivated-1; MDMA: 3,4-metilendioximetanfetamina; NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato; NMO: neuromielitis óptica; NORSE: new onset refractory status epilepticus (estatus epiléptico refractario de nuevo inicio); PCR: polymerase chain reaction (reacción en cadena de la polimerasa); SNM: síndrome neuroléptico maligno." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Trastorno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Claves para el diagnóstico diferencial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis víricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suele ser el primer diagnóstico presuntivo ante un síndrome neurológico agudo con fiebre y pleocitosis en LCR. La mayoría cursa con mayores niveles de pleocitosis e hiperproteinorraquia. La psicosis y las discinesias son menos frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Virus herpes simple (1 y 2), virus de la varicela-zóster, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, enterovirus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Virus herpes simple 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR. Suele afectar a inmunodeprimidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rabia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cursa con pleocitosis leve. Frotis de córnea para detección de antígeno; anticuerpos en suero y LCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Arbovirus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anticuerpos en LCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Trastornos psiquiátricos primarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pueden confundirse con los síntomas psiquiátricos aislados que ocurren al inicio de la encefalitis anti-NMDAR. Es habitual que los pacientes con esta encefalitis sean ingresados inicialmente en unidades de psiquiatría. A diferencia de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR los pacientes con trastornos psiquiátricos primarios tienen las exploraciones complementarias dentro de la normalidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Episodio psicótico agudo/comienzo de trastorno psicótico o afectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Trastorno conversivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Consumo de drogas de abuso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, con cambios agudos de personalidad y comportamiento asociados a síntomas de hiperactivación dopaminérgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ketamina, fenciclidina, cocaína, anfetamínicos (MDMA), cannabinoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cribado toxicológico en servicios de urgencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome neuroléptico maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El uso de neurolépticos en fases precoces de la encefalitis añade un factor de confusión. Puede aparecer desde la primera dosis de medicación, se relaciona más frecuentemente con la escalada rápida de las dosis, dosis altas y neurolépticos clásicos. La presencia de discinesias y rasgos catatónicos indica una encefalitis anti-NMDAR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome serotoninérgico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Además de la tríada de alteración del estado mental, rigidez y disautonomía, son típicas la midriasis, hiperreflexia, clonus, diaforesis y aumento de peristaltismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Catatonia letal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antecedente de esquizofrenia, depresión mayor o manía (puede ser indistinguible del SNM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis autoinmunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asociadas a otros anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis límbica (anti-LGI-1, anti-CASPR2, anti-AMPAR, anti-GABAbR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aunque la encefalitis anti-NMDAR es clínica y radiológicamente diferente de la encefalitis límbica, en ocasiones se plantea el diagnóstico diferencial. Los criterios de encefalitis límbica están bien definidos. Cada autoanticuerpo se asocia a un síndrome clínico característico. No suelen presentar discinesias ni hipoventilación central. La neuroimagen y el EEG muestran generalmente alteraciones restringidas a los lóbulos temporales mediales, lo cual es muy infrecuente en la encefalitis anti-NMDAR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis anti-GABAaR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede afectar a la edad pediátrica. Son típicas las crisis epilépticas refractarias; en ocasiones hay alteraciones del movimiento. Frecuentemente se asocia a extensas alteraciones multifocales corticales y subcorticales en la neuroimagen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis anti-DPPX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">También son frecuentes los trastornos del movimiento (mioclonías, temblor), la hiperkplexia, los déficits cognitivos y las crisis epilépticas. Habitualmente se asocia a síndrome diarreico y pérdida de peso. El curso suele ser más insidioso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome antifosfolípido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Es típica la presentación en forma de corea. Anticuerpos antifosfolípido. Frecuente asociación con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Encefalitis letárgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Entidad mal definida, probablemente incluya a múltiples trastornos. Sus criterios incluyen una encefalitis aguda o subaguda con al menos 3 de los siguientes: signos de afectación de ganglios de la base, crisis oculógiras, oftalmoplejía, comportamiento obsesivo-compulsivo, mutismo acinético, disfunción respiratoria central, somnolencia/inversión del ciclo de sueño. Un estudio mostró que el 50% de los pacientes catalogados de encefalitis letárgica hipercinética tenían en realidad una encefalitis anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">44</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome de solapamiento entre anti-NMDAR y NMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Las enfermedades desmielinizantes (ya sea episodios clínicos o radiológicos de EM, NMO, ADEM) pueden coexistir con encefalitis anti-NMDAR (overlap anti-NMDAR-NMO) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndromes epilépticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NORSE, FIRES. Principalmente en la edad pediátrica. Actividad epiléptica en EEG. No se asocian a cuadros psiquiátricos ni trastornos de movimiento. Responden poco al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome Kleine-Levin \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipersomnia, alteraciones de la cognición y del afecto, hiperfagia e hipersexualidad son síntomas que pueden aparecer transitoriamente durante la fase de recuperación de la encefalitis anti-NMDAR, o permanecer como secuelas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1789227.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagnóstico diferencial de la encefalitis anti-NMDAR" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:56 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R. 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Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA

Encephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor

Mar Guaspa, Josep Dalmaua,b,c,d,

Autor para correspondencia

Jdalmau@clinic.cat

Autor para correspondencia.

a Servei de Neurologia, Institut Clínic de Neurociències, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

b Laboratori d’Immunologia Clínica i Experimental, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España

c Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, EE. UU.

d Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, España

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Desde entonces&#44; esta enfermedad ha pasado a ser la encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos neuronales m&#225;s frecuente y mejor estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NMDAR se compone de 4 subunidades &#40;2 GluN1 y 2 GluN2&#41; y act&#250;a como receptor ionotr&#243;pico excitatorio postsin&#225;ptico&#46; Tiene un papel crucial en los mecanismos de plasticidad sin&#225;ptica necesarios para el aprendizaje&#44; la memoria y la cognici&#243;n&#46; La subunidad GluN1 es obligatoria&#44; mientras que las subunidades GluN2 &#40;A&#44; B&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#44; D&#41; var&#237;an en funci&#243;n de la regi&#243;n cerebral&#44; la localizaci&#243;n sin&#225;ptica o extrasin&#225;ptica&#44; y el desarrollo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Un aspecto importante de la encefalitis anti-NMDAR es que los anticuerpos van espec&#237;ficamente dirigidos contra una regi&#243;n extracelular de la subunidad GluN1&#44; tienen efectos patog&#233;nicos demostrados en modelos in vitro e in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7-10</span></a> y resultan en un s&#237;ndrome altamente espec&#237;fico y reconocible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estas caracter&#237;sticas los diferencian de los anticuerpos descritos en una amplia variedad de procesos &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; neurodegeneraci&#243;n&#44; procesos v&#237;ricos&#44; entre otros&#41;&#44; en los que la diana son las subunidades GluN2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Estos anticuerpos no se asocian a ning&#250;n s&#237;ndrome espec&#237;fico y en la mayor&#237;a de los casos su valor cl&#237;nico y patog&#233;nico es incierto&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n se centra en las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; el diagn&#243;stico diferencial y el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR es reciente&#44; su incidencia es todav&#237;a poco conocida&#46; Estudios en Holanda la estiman en 2-3 casos por mill&#243;n de habitantes&#59; sin embargo&#44; nuestra experiencia en un estudio prospectivo que actualmente estamos realizando en Espa&#241;a sugiere una incidencia superior&#46; Un estudio sobre la etiolog&#237;a de las encefalitis en el Reino Unido mostr&#243; que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causa m&#225;s frecuente de encefalitis autoinmune &#40;detr&#225;s de la encefalomielitis aguda diseminada &#91;ADEM&#93;&#41; y la primera causa de encefalitis mediada por anticuerpos antineuronales&#46; En un centro de EE&#46; UU&#46; &#40;California Encefalitis Project&#41; dedicado al estudio de las causas y la epidemiolog&#237;a de las encefalitis&#44; la encefalitis anti-NMDAR fue m&#225;s frecuente que cualquier forma individual de encefalitis v&#237;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR suelen ser j&#243;venes &#40;la edad media de presentaci&#243;n es de 23 a&#241;os&#41; y predomina en el sexo femenino &#40;4&#58;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La enfermedad puede afectar tambi&#233;n a hombres y el intervalo de edad puede variar entre pocos meses &#40;el m&#225;s joven de los pacientes hasta ahora estudiados ten&#237;a 2 meses&#41; y m&#225;s de 85 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se estima que un 40&#37; de los pacientes tienen menos de 18 a&#241;os de edad&#59; en cambio&#44; solo un 5&#37; de ellos son mayores de 45 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Etiopatogenia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio histopatol&#243;gico de biopsias cerebrales y necropsias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra leves infiltrados inflamatorios&#44; ausencia o discreta p&#233;rdida neuronal&#44; activaci&#243;n microglial y dep&#243;sitos de inmunoglobulina G &#40;IgG&#41; sin complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;17</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el patr&#243;n inmunohistoqu&#237;mico de la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja a la inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebro de rata &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Estos hallazgos&#44; junto a la resoluci&#243;n de la enfermedad con inmunoterapia&#44; indicaron desde un principio que los anticuerpos produc&#237;an una disfunci&#243;n neuronal sin alteraciones irreversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;18</span></a>&#44; lo cual contrastaba con la degeneraci&#243;n neuronal irreversible mediada por citotoxicidad dependiente de c&#233;lulas T que se observa en los s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos cl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos act&#250;an de manera selectiva contra ep&#237;topos extracelulares conformacionales del NMDAR&#44; lo cual explica que solo las t&#233;cnicas que preserven la estructura nativa del ant&#237;geno &#40;tejido cerebral&#44; cultivos de neuronas&#44; c&#233;lulas transfectadas con el receptor&#41; permitan la detecci&#243;n de los anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estudios realizados en cultivos de neuronas evidencian que los anticuerpos causan la internalizaci&#243;n de los NMDAR tanto en neuronas excitadoras como inhibidoras&#44; lo cual se asocia a una reducci&#243;n de las corrientes sin&#225;pticas dependientes del NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Dichos efectos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se correlacionan intensa e inversamente con los t&#237;tulos de anticuerpos en LCR&#44; son reversibles tras su eliminaci&#243;n del medio de cultivo y no modifican la complejidad dendr&#237;tica ni afectan a la supervivencia neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span></a>&#46; En las sinapsis&#44; los anticuerpos alteran la interacci&#243;n entre el NMDAR y el receptor de efrina tipo B2 &#40;EphB2&#44; miembro de la superfamilia de receptores tirosina-cinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;21</span></a>&#41;&#44; encargado de estabilizar el NMDAR en la membrana postsin&#225;ptica y facilitar los mecanismos de potenciaci&#243;n a largo plazo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;long-term potentiation</span> o LTP&#41; y de plasticidad sin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Estas funciones son a su vez cr&#237;ticas en procesos de aprendizaje y memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se dispone de un modelo animal en que la infusi&#243;n de anticuerpos procedentes del LCR de pacientes en el sistema ventricular cerebral de ratones ha permitido replicar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> algunos s&#237;ntomas de la enfermedad y establecer de forma definitiva el mecanismo patog&#233;nico de los anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El mismo modelo animal fue recientemente replicado utilizando un anticuerpo humano monoclonal recombinante generado a partir de c&#233;lulas plasm&#225;ticas del LCR de un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de anticuerpos producidos sist&#233;micamente&#44; todos los pacientes tienen s&#237;ntesis intratecal de anticuerpos producidos por infiltrados de c&#233;lulas plasm&#225;ticas en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Los anticuerpos son detectables durante la enfermedad y pueden identificarse&#44; si bien a niveles bajos&#44; despu&#233;s de que el paciente se haya recuperado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la detecci&#243;n de anticuerpos&#44; aunque muy importante para establecer el diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; no debe utilizarse para decisiones relacionadas con el mantenimiento o la discontinuaci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos pacientes comienzan con un cuadro prodr&#243;mico seudoviral con cefalea o fiebre&#44; que evoluciona en los d&#237;as sucesivos hacia un s&#237;ndrome multif&#225;sico y progresivo que recuerda de manera predecible al provocado por los f&#225;rmacos antagonistas no competitivos del NMDAR &#40;como la ketamina o la fenciclidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#41;&#44; lo cual facilita su reconocimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unos d&#237;as despu&#233;s del cuadro prodr&#243;mico&#44; la mayor&#237;a de los pacientes desarrollan s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos que incluyen ansiedad&#44; insomnio&#44; cambios de personalidad&#44; alucinaciones&#44; ideas paranoides&#44; conducta aberrante&#44; agitaci&#243;n extrema o psicosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16&#44;30</span></a>&#46; El habla puede estar acelerada&#44; pero m&#225;s frecuentemente hay una reducci&#243;n progresiva del lenguaje verbal hasta una situaci&#243;n de mutismo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas manifestaciones psiqui&#225;tricas pueden mostrarse aisladas durante d&#237;as o semanas&#44; pero en general pasan a asociarse a alteraciones del movimiento tales como discinesias &#40;t&#237;picamente orofaciales&#44; de tronco y extremidades&#41;&#44; coreoatetosis&#44; diston&#237;a&#44; rigidez y&#44; en ocasiones&#44; opist&#243;tonos&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes&#44; estos s&#237;ntomas se acompa&#241;an de alteraciones auton&#243;micas que pueden incluir hipertermia&#44; taquicardia&#44; sialorrea&#44; fluctuaciones de la presi&#243;n arterial y&#44; menos frecuentemente&#44; bradicardia &#40;con pausas card&#237;acas que pueden requerir de un marcapasos transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#41;&#46; Durante la enfermedad&#44; los episodios de agitaci&#243;n suelen alternar con estados catat&#243;nicos y el cuadro cl&#237;nico puede acabar en coma&#46; El 50&#37; de los pacientes necesitan soporte ventilatorio mec&#225;nico debido a hipoventilaci&#243;n central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones cognitivas y de memoria se manifiestan desde fases precoces de la enfermedad&#44; pero pueden ser dif&#237;ciles de explorar debido a los episodios de agitaci&#243;n y falta de colaboraci&#243;n de los pacientes&#46; Las crisis epil&#233;pticas&#44; parciales o generalizadas&#44; pueden presentarse en cualquier momento de las fases iniciales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la exploraci&#243;n neurol&#243;gica es frecuente detectar respuestas disociadas a est&#237;mulos diversos&#59; por ejemplo&#44; el paciente en estado catat&#243;nico parece oponerse a la apertura ocular&#44; pero no responde a est&#237;mulos dolorosos intensos&#46; Estas respuestas son similares a las producidas por antagonistas farmacol&#243;gicos del NMDAR&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ni&#241;os&#47;as m&#225;s j&#243;venes&#44; los s&#237;ntomas iniciales de la enfermedad suelen ser insomnio&#44; irritabilidad&#44; alteraciones del movimiento o crisis epil&#233;pticas&#44; mientras que las alteraciones psiqui&#225;tricas son menos frecuentes o reconocibles&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a de los pacientes suelen evolucionar hacia el mismo grupo de s&#237;ntomas&#44; de manera que a las pocas semanas de comenzar la enfermedad&#44; el cuadro cl&#237;nico es muy parecido en ni&#241;os y adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;33&#44;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Pruebas complementarias y estudio de anticuerpos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo el 35&#37; de los pacientes tienen alteraciones en la RM cerebral&#44; las cuales son visibles en secuencias de atenuaci&#243;n de fluidos &#40;FLAIR&#41;&#44; afectan a regiones corticales &#40;cerebrales&#44; cerebelosas&#41; o subcorticales&#44; y pueden captar contraste de manera discreta o transitoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a>&#46; Aunque no se realizan de manera rutinaria&#44; estudios mediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabolismo cerebral de la glucosa caracter&#237;sticamente aumentado a nivel fronto-l&#237;mbico y parietal&#44; y reducido a nivel occipital&#44; que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCR muestra una pleocitosis moderada en el 80&#37; de los pacientes&#44; hiperproteinorraquia en el 30&#37; y bandas oligoclonales en el 60&#37;&#46; En las fases iniciales de la enfermedad&#44; los estudios de rutina del LCR pueden ser aparentemente normales&#59; sin embargo&#44; todos los pacientes tienen niveles altos de anticuerpos anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16&#44;27&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios electroencefalogr&#225;ficos &#40;EEG&#41; muestran una actividad enlentecida y desorganizada&#44; que no se correlaciona con la mayor&#237;a de los movimientos anormales ni mejora con f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#46; Adem&#225;s de esta actividad enlentecida &#40;ondas theta o delta&#41;&#44; los registros pueden mostrar actividad epil&#233;ptica&#46; Debido a la complejidad de las manifestaciones de la enfermedad&#44; se aconseja la monitorizaci&#243;n con EEG&#46; Aproximadamente&#44; un tercio de los pacientes desarrollan un patr&#243;n conocido como <span class="elsevierStyleItalic">extreme delta brush</span> &#40;actividad delta r&#237;tmica continua a 1-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz con actividad beta a 20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz superimpuesta sobre cada onda delta&#44; de forma sim&#233;trica&#44; sincr&#243;nica y difusa&#41;&#44; que se asocia a cuadros cl&#237;nicos m&#225;s prolongados y graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tienen anticuerpos en el LCR&#59; en cambio&#44; el 10&#37; no posee anticuerpos detectables en el suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Los anticuerpos son de clase IgG y van espec&#237;ficamente dirigidos contra la subunidad GluN1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; hay un n&#250;mero creciente de pacientes que son err&#243;neamente diagnosticados de encefalitis anti-NMDAR debido a resultados falsamente positivos en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El error se debe a varios factores que han sido previamente descritos&#44; incluyendo el an&#225;lisis del suero &#40;sin considerar el LCR&#41; mediante un test comercializado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cell-based assay</span> &#91;CBA&#93;&#41; que incluye c&#233;lulas que de forma recombinante expresan NMDAR&#44; pero sin pruebas de confirmaci&#243;n adicionales&#46; Estas pruebas de confirmaci&#243;n &#40;inmunohistoqu&#237;mica con tejido de cerebro o en cultivos de neuronas&#41; son absolutamente imprescindibles si &#250;nicamente se utiliza suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En nuestra experiencia&#44; dichos errores se evitan utilizando LCR&#44; que es el test definitivo para esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las isoformas IgM e IgA de anticuerpos contra el NMDAR han sido descritas en algunos pacientes con trastornos psiqui&#225;tricos primarios cr&#243;nicos&#44; infartos cerebrales&#44; procesos neurodegenerativos o incluso en controles sanos&#46; Estos anticuerpos no aportan ning&#250;n valor adicional al diagn&#243;stico de la encefalitis y carecen de significado cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse en muchos pacientes&#44; posiblemente porque la enfermedad todav&#237;a es poco conocida&#44; o bien porque el diagn&#243;stico diferencial es amplio y var&#237;a a lo largo del proceso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Considerando el cuadro cl&#237;nico de los pacientes&#44; el diagn&#243;stico diferencial debe establecerse con trastornos psiqui&#225;tricos primarios &#40;episodio psic&#243;tico agudo&#44; primer brote de esquizofrenia&#41;&#44; especialmente en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otras entidades igualmente importantes son las causas infecciosas de encefalitis &#40;de especial relevancia las v&#237;ricas y&#44; de entre ellas&#44; la encefalitis herp&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#41; y el uso de drogas psic&#243;tropas &#40;fenciclidina&#44; ketamina&#44; sustancias anfetam&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros procesos a tener en cuenta en el diagn&#243;stico diferencial son el s&#237;ndrome neurol&#233;ptico maligno y la catatonia letal&#44; en los cuales tambi&#233;n puede observarse la tr&#237;ada sintom&#225;tica de alteraci&#243;n del estado mental&#44; rigidez y disautonom&#237;a&#44; frecuentemente acompa&#241;ada de hipertermia&#44; acidosis metab&#243;lica&#44; rabdomi&#243;lisis &#40;con elevaci&#243;n de la enzima creatinfosfocinasa&#41;&#44; insuficiencia renal aguda y crisis epil&#233;pticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La encefalitis anti-NMDAR puede simular estos cuadros sin el antecedente de la toma de f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos&#44; pero la confusi&#243;n diagn&#243;stica aumenta por el hecho de que muchos de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR son tratados con dichos f&#225;rmacos&#44; de modo que es importante considerar globalmente el contexto cl&#237;nico para diferenciar ambas entidades&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio reciente se evidenci&#243; una mayor intolerancia a los antipsic&#243;ticos en la poblaci&#243;n con encefalitis anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe tenerse en cuenta que en aproximadamente el 3&#37; de pacientes la encefalitis anti-NMDAR coexiste con enfermedades desmielinizantes&#44; como ADEM&#44; mielitis o trastornos del espectro neuromielitis &#243;ptica &#40;NMOSD&#41; asociados a anticuerpos anti-AQP4 o anti-MOG&#46; El solapamiento de s&#237;ndromes&#44; ya sea de forma concomitante o secuencial en el tiempo&#44; puede ocurrir con expresi&#243;n cl&#237;nica o &#250;nicamente de neuroimagen del proceso desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de estos cuadros es importante porque puede suponer un cambio en el pron&#243;stico y&#44; por lo tanto&#44; en el abordaje terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se tiene constancia de que varios s&#237;ndromes previamente definidos de manera parcial o puramente descriptiva en adultos y ni&#241;os probablemente se trataran de casos de encefalitis anti-NMDAR&#46; En este sentido&#44; se recomienda la b&#250;squeda de anticuerpos en aquellas formas idiop&#225;ticas descritas como &#171;encefalitis let&#225;rgica&#187; o &#171;encefalitis idiop&#225;tica con discinesias&#187;&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio se identificaron retrospectivamente anticuerpos anti-NMDAR en muestras de LCR del 50&#37; de los pacientes que hab&#237;an sido clasificados como &#171;encefalitis let&#225;rgica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Asociaci&#243;n con tumores</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de la encefalitis anti-NMDAR con tumores depende de la edad y el sexo&#44; siendo el teratoma de ovario el tumor m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El 56&#37; de las pacientes mayores de 18 a&#241;os tienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejido nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; menos de un 9&#37; de las pacientes menores de 14 a&#241;os tienen teratomas de ovario&#46; En consecuencia&#44; se recomienda el cribado sistem&#225;tico de teratomas de ovario mediante estudios por RM o tomograf&#237;a conmputarizada abdominop&#233;lvica o ecograf&#237;a transvaginal en mujeres j&#243;venes con este tipo de encefalitis&#46; Los cribados mediante PET de cuerpo entero suelen resultar negativos&#44; puesto que un 70&#37; de los teratomas son benignos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes varones o mayores de 45 a&#241;os de edad&#44; el hallazgo de un tumor es infrecuente y su histolog&#237;a es diferente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;45</span></a>&#46; Se han descrito casos asociados a tumores de c&#233;lulas germinales testiculares&#44; teratomas mediast&#237;nicos&#44; carcinoma de pulm&#243;n de c&#233;lula peque&#241;a&#44; linfoma de Hodgkin y neuroblastoma&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de no detectarse ning&#250;n tumor&#44; se recomienda el cribado tumoral anual durante un plazo de 2-3 a&#241;os&#44; particularmente en mujeres j&#243;venes&#46; El pron&#243;stico es similar en pacientes con o sin tumor&#44; siempre que sean tratados con inmunoterapia y&#44; cuando sea necesario&#44; la extirpaci&#243;n del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Asociaci&#243;n con encefalitis por virus herpes simple</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente&#44; un 25&#37; de los pacientes afectados de una encefalitis por el virus del herpes simple &#40;EHS&#41; desarrollan durante las semanas posteriores una encefalitis autoinmune &#40;encefalitis inmunomediada post-EHS&#41;&#44; que en la mayor&#237;a de los casos se asocia a anticuerpos contra varias prote&#237;nas sin&#225;pticas&#44; especialmente el NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Algunas de estas prote&#237;nas son otros receptores sin&#225;pticos &#40;anti-GABAaR&#44; antirreceptor de dopamina&#41; y otras siguen pendientes de descifrar&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este grupo de pacientes&#44; los s&#237;ntomas de la encefalitis autoinmune aparecen generalmente entre las 2-6 semanas tras el inicio de la EHS&#44; aunque pueden manifestarse de manera contigua o tras un intervalo &#40;generalmente menos de 2 meses&#41; desde la recuperaci&#243;n de la EHS&#46; En la poblaci&#243;n pedi&#225;trica predominan los s&#237;ntomas motores&#44; como coreoatetosis y discinesias orofaciales&#44; asociados a alteraciones conductuales&#44; configurando el cuadro que antes se conoc&#237;a como &#171;coreoatetosis post-EHS&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></a>&#46; En cambio&#44; en adolescentes y adultos j&#243;venes son m&#225;s prevalentes las alteraciones psiqui&#225;tricas y cognitivas&#44; que aunque llamativas y altamente disruptivas se infradiagnostican con frecuencia al suponer que son secuelas del proceso infeccioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La encefalitis autoinmune post-EHS suele responder menos satisfactoriamente a la inmunoterapia que la encefalitis anti-NMDAR cl&#225;sica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada todav&#237;a la ausencia de estudios prospectivos y aleatorizados&#44; las decisiones terap&#233;uticas deben ser individualizadas y considerar aspectos como la edad del paciente&#44; la presencia de tumor y la gravedad de la enfermedad&#46; Sobre la base de estudios observacionales y la experiencia cl&#237;nica de grupos expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; se recomienda iniciar el tratamiento cuanto m&#225;s precozmente posible con metilprednisolona por v&#237;a intravenosa &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g diario durante 5 d&#237;as en adultos&#41; asociado a IgG por v&#237;a intravenosa &#40;IGIV&#59;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de peso al d&#237;a durante 5 d&#237;as&#41; o recambio plasm&#225;tico&#44; junto a la resecci&#243;n quir&#250;rgica completa del tumor cuando se encuentra&#46; Aunque se desconoce cu&#225;l de ambos&#44; IGIV o recambio plasm&#225;tico&#44; posee mayor efectividad&#44; se tiende a prescribir IGIV debido a su mayor comodidad de administraci&#243;n&#44; preferentemente en edades pedi&#225;tricas con cuadros de discinesias graves&#44; estados de agitaci&#243;n o en pacientes cr&#237;ticos con inestabilidad auton&#243;mica&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de no obtener una respuesta favorable&#44; se recomienda proceder a terapias inmunodepresoras de segunda l&#237;nea&#44; incluyendo rituximab &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanales durante 4 semanas&#44; o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g 2 veces separadas por 2 semanas&#41;&#44; ciclofosfamida &#40;750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> mensuales durante 4 a 6 meses en funci&#243;n de la evoluci&#243;n&#41;&#44; o ambos combinados&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aproximaci&#243;n cada vez m&#225;s defendida&#44; no &#250;nicamente para los casos graves&#44; sino de forma sistem&#225;tica en todos los pacientes&#44; consiste en la inclusi&#243;n del rituximab en las terapias de primera l&#237;nea &#40;glucocorticoides&#44; IGIV o recambio plasm&#225;tico&#41; a ra&#237;z del efecto beneficioso observado sobre las tasas de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ni&#241;os&#44; tambi&#233;n se utiliza una estrategia escalonada parecida&#44; si bien las dosis no est&#225;n tan claramente consensuadas y habitualmente se usan pautas adaptadas de otros trastornos autoinmunes&#44; como las establecidas para el lupus eritematoso sist&#233;mico&#46; De la misma manera&#44; en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica conviene enfatizar el uso del rituximab de forma precoz junto a las terapias de primera l&#237;nea&#44; dados los buenos resultados observados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de encefalitis autoinmune post-EHS&#44; el diagn&#243;stico precoz y el tratamiento inmunomodulador tambi&#233;n mejoran el pron&#243;stico&#44; a pesar de la persistencia de d&#233;ficits residuales a la encefalitis v&#237;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; El tratamiento antiv&#237;rico en esta fase no se ha demostrado &#250;til&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor estudio publicado sobre tratamiento y evoluci&#243;n en pacientes con encefalitis anti-NMDAR se basa en el an&#225;lisis descriptivo y retrospectivo de una cohorte de 501 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; A modo de ilustraci&#243;n&#44; la gran mayor&#237;a &#40;94&#37;&#41; fueron tratados siguiendo la estrategia anteriormente planteada&#44; mediante la intervenci&#243;n quir&#250;rgica sobre el tumor junto a inmunoterapia de primera l&#237;nea&#44; incluyendo glucocorticoides&#44; IGIV y&#47;o recambio plasm&#225;tico&#46; El 50&#37; de los pacientes mejoraron a lo largo de las 4 primeras semanas del tratamiento de primera l&#237;nea y el 97&#37; de estos presentaron un buen estado funcional &#40;definido por una puntuaci&#243;n entre 0-2 en la escala de Rankin modificada &#91;mRS&#93;&#41; a los 24 meses del seguimiento&#46; De los 221 pacientes que no presentaron mejor&#237;a tras las terapias de primera l&#237;nea&#44; 125 &#40;57&#37;&#41; fueron tratados con rituximab&#44; ciclofosfamida o ambos&#46; Los pacientes que recibieron estas terapias de segunda l&#237;nea tuvieron mayor probabilidad de evolucionar favorablemente &#40;mRS de 0-2&#41; respecto a aquellos que no&#46; Se observ&#243; que la recuperaci&#243;n cl&#237;nica era lenta en muchos pacientes&#59; a los 24 meses&#44; el 80&#37;&#44; incluyendo adultos y ni&#241;os&#47;as&#44; logr&#243; una buena recuperaci&#243;n funcional &#40;mRS 0-2&#41;&#46; Fallecieron 30 pacientes&#44; la mayor&#237;a en la fase aguda de la enfermedad &#40;durante su estancia en unidades de cuidados intensivos&#41;&#46; El 12&#37; de los pacientes present&#243; recidivas en los 2 primeros a&#241;os del episodio inicial&#44; siendo los de mayor riesgo los casos no asociados a tumor y los que no recibieron terapias de segunda l&#237;nea&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Evoluci&#243;n y pron&#243;stico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperaci&#243;n suele producirse en orden inverso a la presentaci&#243;n de los s&#237;ntomas&#58; primero&#44; a medida que se estabilizan las funciones auton&#243;micas&#44; los pacientes despiertan del coma&#44; recuperan la respiraci&#243;n espont&#225;nea y ceden las discinesias&#59; progresivamente recuperan el nivel de consciencia&#44; mejorando la interacci&#243;n con el medio paralelamente a la recuperaci&#243;n de las funciones verbales&#46; Durante este periodo&#44; los pacientes pueden presentar agitaci&#243;n o episodios psiqui&#225;tricos aislados parecidos a los descritos en el comienzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Cuando se consigue una mejor&#237;a cl&#237;nica notable&#44; la mayor&#237;a de los pacientes contin&#250;an evolucionando favorablemente a lo largo de un tiempo variable hasta la recuperaci&#243;n completa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; No obstante&#44; la conducta social y las funciones ejecutivas son normalmente las &#250;ltimas en mejorar&#44; su resoluci&#243;n puede ser incompleta o prolongarse en el tiempo&#44; y son m&#225;s habituales y graves conforme se retrasa el tratamiento de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;52</span></a>&#46; Se han descrito casos de recuperaci&#243;n tras 10-14 meses de afectaci&#243;n grave de la enfermedad&#44; incluso habiendo requerido ventilaci&#243;n mec&#225;nica y soporte hemodin&#225;mico prolongados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se dispone actualmente de ning&#250;n marcador biol&#243;gico inequ&#237;voco para monitorizar la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; Tras el tratamiento y durante la fase de recuperaci&#243;n&#44; los anticuerpos en el LCR suelen seguir detect&#225;ndose durante meses&#44; mientras que los anticuerpos en suero pueden estar presentes o ausentes&#44; sin relaci&#243;n con la respuesta cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; En algunos pacientes&#44; los anticuerpos permanecen detectables en suero y en LCR &#40;aunque a t&#237;tulos bajos&#41; durante varios meses o incluso a&#241;os tras la recuperaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por consiguiente&#44; los t&#237;tulos de anticuerpos en LCR son los que mejor se correlacionan con la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; pero no se pueden utilizar para decidir el manejo de la inmunoterapia a largo plazo&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de estudios describen como factores predictores de buen pron&#243;stico el inicio precoz de la inmunoterapia y la ausencia de ingreso en unidades de cuidados intensivos &#40;se&#241;alando las formas menos graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#41;&#46; En el grupo de pacientes mayores de 45 a&#241;os&#44; la enfermedad es menos agresiva&#44; pero el pron&#243;stico no suele ser tan favorable como en los j&#243;venes&#44; lo cual se ha atribuido a mayores retrasos diagn&#243;sticos y&#44; posiblemente&#44; a una menor reserva de recuperaci&#243;n cognitiva en pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas m&#225;s persistentes o &#250;ltimos en mejorar son los relacionados con funciones ejecutivas&#44; como atenci&#243;n y planificaci&#243;n&#44; memoria de trabajo&#44; impulsividad&#44; abulia y desinhibici&#243;n conductual&#44; que frecuentemente retrasan la incorporaci&#243;n del paciente en actividades sociales&#46; Para el tratamiento sintom&#225;tico&#44; f&#225;rmacos como la quetiapina&#44; clorpromazina&#44; &#225;cido valproico o benzodiacepinas se toleran mejor que los neurol&#233;pticos cl&#225;sicos como el haloperidol&#44; el cual tiene un riesgo superior de inducir un s&#237;ndrome neurol&#233;ptico maligno en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un problema todav&#237;a no resuelto es la duraci&#243;n de la inmunoterapia&#46; Por lo general&#44; durante las &#250;ltimas fases de recuperaci&#243;n no es necesario utilizar tratamiento inmunoter&#225;pico&#46; En nuestra experiencia&#44; no est&#225; claro que despu&#233;s de los tratamientos de segunda l&#237;nea &#40;rituximab o ciclofosfamida&#41; la inmunoterapia prolongada &#40;con f&#225;rmacos como azatioprina o micofenolato&#41; sea &#250;til para acelerar la recuperaci&#243;n o evitar recidivas&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe riesgo de recidiva de la encefalitis&#44; estimado entre el 10-25&#37;&#44; a veces bastantes a&#241;os tras la resoluci&#243;n del primer episodio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;55</span></a>&#46; Las recidivas son m&#225;s frecuentes en aquellos casos que no recibieron tratamiento del tumor o inmunoterapia precoz durante el primer episodio y su abordaje terap&#233;utico es similar al de los episodios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Perspectivas de futuro</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado a la identificaci&#243;n de una nueva categor&#237;a de enfermedades asociadas a anticuerpos contra prote&#237;nas de superficie neuronal o receptores sin&#225;pticos&#46; Actualmente se conocen 16 enfermedades asociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal&#44; la mayor&#237;a de los cuales muestran efectos directos sobre el ant&#237;geno correspondiente&#44; alterando la transmisi&#243;n sin&#225;ptica&#44; modificando la integraci&#243;n de se&#241;ales somatodendr&#237;ticas&#44; o interfiriendo en el desarrollo de las sinapsis&#44; entre otros mecanismos patog&#233;nicos identificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los mecanismos involucrados en la encefalitis anti-NMDAR&#44; especialmente la internalizaci&#243;n de los NMDAR resultando en una reducci&#243;n de sus niveles sin&#225;pticos&#44; as&#237; como los s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos &#40;positivos y negativos&#41; han revelado puntos de convergencia con una de las teor&#237;as m&#225;s influyentes de la esquizofrenia&#44; que asocia esta enfermedad a una reducci&#243;n de los niveles de NMDAR en varios nodos y circuitos inhibidores cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Los modelos animales m&#225;s frecuentemente utilizados para el estudio de psicosis se basan en antagonistas farmacol&#243;gicos del NMDAR o en la ablaci&#243;n gen&#233;tica de este receptor en regiones fronto-l&#237;mbicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La encefalitis anti-NMDAR proporciona un modelo natural humano que resulta de la inmunoablaci&#243;n de dicho receptor&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito de la investigaci&#243;n b&#225;sica&#44; queda un amplio n&#250;mero de preguntas por contestar&#46; Estudios futuros deben mejorar nuestro conocimiento sobre c&#243;mo los anticuerpos alteran la funci&#243;n de circuitos cerebrales&#44; provocando alteraciones de memoria&#44; conducta&#44; cognici&#243;n o psicosis&#46; A nivel inmunol&#243;gico&#44; es importante entender mejor los factores ambientales&#44; sist&#233;micos o gen&#233;ticos que desencadenan la respuesta inmunol&#243;gica&#46; Por ejemplo&#44; se ignoran los mecanismos mediante los cuales una encefalitis v&#237;rica da lugar a un proceso de autoinmunidad sin&#225;ptica y&#44; m&#225;s concretamente&#44; d&#243;nde y c&#243;mo los linfocitos B son activados&#44; alcanzan el sistema nervioso central y se diferencian en c&#233;lulas plasm&#225;ticas productoras de anticuerpos&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mayor comprensi&#243;n de los mecanismos sin&#225;pticos asociados a los s&#237;ntomas favorecer&#237;a un abordaje terap&#233;utico combinando la inmunoterapia con f&#225;rmacos que antagonizaran los efectos de los anticuerpos&#44; de la misma manera que el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la <span class="elsevierStyleItalic">Miastenia gravis</span> o del s&#237;ndrome de Lambert-Eaton llev&#243; a la utilizaci&#243;n de anticolinester&#225;sicos o 3-4 diaminoperidina&#44; respectivamente&#46; Dichos avances se esperan en un futuro cercano&#59; por ejemplo&#44; se ha observado que la estimulaci&#243;n del EphB2-R con una forma soluble de su ligando &#40;mol&#233;culas <span class="elsevierStyleItalic">efrina-like</span>&#41; antagoniza el efecto patog&#233;nico de los anticuerpos anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; es imprescindible el desarrollo de estudios prospectivos multic&#233;ntricos que nos ayuden a comprender mejor c&#243;mo debemos tratar a los enfermos en las fases m&#225;s lentas de la recuperaci&#243;n&#44; a fin de acelerarlas y minimizar las secuelas&#44; as&#237; como el papel que podr&#237;a desempe&#241;ar la inmunoterapia continuada a largo plazo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio fue subvencionado en parte por el Instituto Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#47;FEDER &#40;FIS PI14&#47;00203&#41; y la Fundaci&#243;n CELLEX &#40;Josep Dalmau&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Dalmau recibe <span class="elsevierStyleItalic">royalties</span> de Athena Diagnostics por el uso de Ma2 como test diagn&#243;stico y de Euroimmun por el uso de pruebas diagn&#243;sticas relacionadas con la detecci&#243;n de anticuerpos contra NMDAR&#44; GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span>R&#44; GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>R&#44; DPPX&#44; e IgLON5&#46; Tambi&#233;n ha recibido una subvenci&#243;n de investigaci&#243;n sin restricciones por parte de Euroimmun&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor <span class="elsevierStyleItalic">N-metil-D-aspartato</span> &#40;NMDAR&#41; se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra la subunidad GluN1 del NMDAR&#44; resultando en s&#237;ntomas parecidos a los observados en modelos de alteraci&#243;n gen&#233;tica o antagonistas farmacol&#243;gicos del receptor&#46; Los pacientes suelen ser adultos j&#243;venes&#44; predominantemente mujeres&#44; y ni&#241;os&#47;as que presentan de manera r&#225;pida y secuencial&#58; psicosis&#44; movimientos anormales&#44; disfunci&#243;n auton&#243;mica y coma&#46; Las crisis epil&#233;pticas son variables y pueden ocurrir en cualquier momento de la evoluci&#243;n&#46; La enfermedad suele confundirse con encefalitis virales&#44; procesos psiqui&#225;tricos primarios&#44; ingesta de drogas y s&#237;ndrome neurol&#233;ptico maligno&#46; El 50&#37; de las mujeres j&#243;venes tienen un teratoma de ovario&#59; en ni&#241;as y varones&#44; la presencia de un tumor es infrecuente&#46; En algunos pacientes la enfermedad es iniciada por una encefalitis herp&#233;tica&#46; El reconocimiento de la encefalitis anti-NMDAR es importante porque&#44; a pesar de su gravedad&#44; la mayor&#237;a de los pacientes responden a la inmunoterapia&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico probable</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El diagn&#243;stico de encefalitis anti-NMDAR se considera probable si se cumplen los tres siguientes criterios&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46; Instauraci&#243;n r&#225;pida &#40;en menos de 3 meses&#41; de un m&#237;nimo de 4 de los siguientes 6 grupos mayores de s&#237;ntomas&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alteraci&#243;n cognitivo-conductual o s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trastorno del lenguaje &#40;discurso verborreico&#44; reducci&#243;n verbal o mutismo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Crisis epil&#233;pticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Movimientos anormales&#44; discinesias&#44; rigidez o posturas dist&#243;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disminuci&#243;n del nivel de consciencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disfunci&#243;n auton&#243;mica o hipoventilaci&#243;n central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Al menos uno de los siguientes resultados en las pruebas complementarias&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EEG anormal &#40;enlentecimiento o actividad desorganizada focal o difusa&#44; actividad epil&#233;ptica o extreme delta brush&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;quido cefalorraqu&#237;deo con pleocitosis o bandas oligoclonales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46; Exclusi&#243;n razonable de otros trastornos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico definitivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El diagn&#243;stico de encefalitis anti-NMDAR es definitivo en presencia de uno o m&#225;s de los 6 grupos mayores de s&#237;ntomas y anticuerpos IgG anti-GluN1 en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; tras la exclusi&#243;n razonable de otros trastornos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Claves para el diagn&#243;stico diferencial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Encefalitis v&#237;ricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suele ser el primer diagn&#243;stico presuntivo ante un s&#237;ndrome neurol&#243;gico agudo con fiebre y pleocitosis en LCR&#46; La mayor&#237;a cursa con mayores niveles de pleocitosis e hiperproteinorraquia&#46; La psicosis y las discinesias son menos frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Virus herpes simple &#40;1 y 2&#41;&#44; virus de la varicela-z&#243;ster&#44; virus de Epstein-Barr&#44; citomegalovirus&#44; enterovirus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Detecci&#243;n de material gen&#233;tico del virus mediante PCR en el LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Virus herpes simple 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Detecci&#243;n de material gen&#233;tico del virus mediante PCR en el LCR&#46; Suele afectar a inmunodeprimidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rabia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cursa con pleocitosis leve&#46; Frotis de c&#243;rnea para detecci&#243;n de ant&#237;geno&#59; anticuerpos en suero y LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arbovirus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anticuerpos en LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Trastornos psiqui&#225;tricos primarios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden confundirse con los s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos aislados que ocurren al inicio de la encefalitis anti-NMDAR&#46; Es habitual que los pacientes con esta encefalitis sean ingresados inicialmente en unidades de psiquiatr&#237;a&#46; A diferencia de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR los pacientes con trastornos psiqui&#225;tricos primarios tienen las exploraciones complementarias dentro de la normalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Episodio psic&#243;tico agudo&#47;comienzo de trastorno psic&#243;tico o afectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trastorno conversivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Consumo de drogas de abuso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sobre todo en adolescentes y adultos j&#243;venes&#44; con cambios agudos de personalidad y comportamiento asociados a s&#237;ntomas de hiperactivaci&#243;n dopamin&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ketamina&#44; fenciclidina&#44; coca&#237;na&#44; anfetam&#237;nicos &#40;MDMA&#41;&#44; cannabinoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cribado toxicol&#243;gico en servicios de urgencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome neurol&#233;ptico maligno</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El uso de neurol&#233;pticos en fases precoces de la encefalitis a&#241;ade un factor de confusi&#243;n&#46; Puede aparecer desde la primera dosis de medicaci&#243;n&#44; se relaciona m&#225;s frecuentemente con la escalada r&#225;pida de las dosis&#44; dosis altas y neurol&#233;pticos cl&#225;sicos&#46; La presencia de discinesias y rasgos catat&#243;nicos indica una encefalitis anti-NMDAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome serotonin&#233;rgico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adem&#225;s de la tr&#237;ada de alteraci&#243;n del estado mental&#44; rigidez y disautonom&#237;a&#44; son t&#237;picas la midriasis&#44; hiperreflexia&#44; clonus&#44; diaforesis y aumento de peristaltismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Catatonia letal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antecedente de esquizofrenia&#44; depresi&#243;n mayor o man&#237;a &#40;puede ser indistinguible del SNM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Encefalitis autoinmunes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Asociadas a otros anticuerpos contra prote&#237;nas de superficie neuronal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalitis l&#237;mbica &#40;anti-LGI-1&#44; anti-CASPR2&#44; anti-AMPAR&#44; anti-GABAbR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aunque la encefalitis anti-NMDAR es cl&#237;nica y radiol&#243;gicamente diferente de la encefalitis l&#237;mbica&#44; en ocasiones se plantea el diagn&#243;stico diferencial&#46; Los criterios de encefalitis l&#237;mbica est&#225;n bien definidos&#46; Cada autoanticuerpo se asocia a un s&#237;ndrome cl&#237;nico caracter&#237;stico&#46; No suelen presentar discinesias ni hipoventilaci&#243;n central&#46; La neuroimagen y el EEG muestran generalmente alteraciones restringidas a los l&#243;bulos temporales mediales&#44; lo cual es muy infrecuente en la encefalitis anti-NMDAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalitis anti-GABAaR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede afectar a la edad pedi&#225;trica&#46; Son t&#237;picas las crisis epil&#233;pticas refractarias&#59; en ocasiones hay alteraciones del movimiento&#46; Frecuentemente se asocia a extensas alteraciones multifocales corticales y subcorticales en la neuroimagen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalitis anti-DPPX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tambi&#233;n son frecuentes los trastornos del movimiento &#40;mioclon&#237;as&#44; temblor&#41;&#44; la hiperkplexia&#44; los d&#233;ficits cognitivos y las crisis epil&#233;pticas&#46; Habitualmente se asocia a s&#237;ndrome diarreico y p&#233;rdida de peso&#46; El curso suele ser m&#225;s insidioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome antifosfol&#237;pido</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es t&#237;pica la presentaci&#243;n en forma de corea&#46; Anticuerpos antifosfol&#237;pido&#46; Frecuente asociaci&#243;n con lupus eritematoso sist&#233;mico y artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Encefalitis let&#225;rgica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Entidad mal definida&#44; probablemente incluya a m&#250;ltiples trastornos&#46; Sus criterios incluyen una encefalitis aguda o subaguda con al menos 3 de los siguientes&#58; signos de afectaci&#243;n de ganglios de la base&#44; crisis ocul&#243;giras&#44; oftalmoplej&#237;a&#44; comportamiento obsesivo-compulsivo&#44; mutismo acin&#233;tico&#44; disfunci&#243;n respiratoria central&#44; somnolencia&#47;inversi&#243;n del ciclo de sue&#241;o&#46; Un estudio mostr&#243; que el 50&#37; de los pacientes catalogados de encefalitis let&#225;rgica hipercin&#233;tica ten&#237;an en realidad una encefalitis anti-NMDAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de solapamiento entre anti-NMDAR y NMO</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Las enfermedades desmielinizantes &#40;ya sea episodios cl&#237;nicos o radiol&#243;gicos de EM&#44; NMO&#44; ADEM&#41; pueden coexistir con encefalitis anti-NMDAR &#40;overlap anti-NMDAR-NMO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndromes epil&#233;pticos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NORSE&#44; FIRES&#46; Principalmente en la edad pedi&#225;trica&#46; Actividad epil&#233;ptica en EEG&#46; No se asocian a cuadros psiqui&#225;tricos ni trastornos de movimiento&#46; Responden poco al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome Kleine-Levin</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipersomnia&#44; alteraciones de la cognici&#243;n y del afecto&#44; hiperfagia e hipersexualidad son s&#237;ntomas que pueden aparecer transitoriamente durante la fase de recuperaci&#243;n de la encefalitis anti-NMDAR&#44; o permanecer como secuelas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2017.10.015

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