Artículo especial
¿Es la hematopoyesis clonal un nuevo factor de riesgo en enfermedades cardiovasculares?: evidencias clínicas y experimentales
Is clonal hematopoiesis a new risk factor for cardiovascular diseases?: Clinical and experimental evidences
Jose A. Páramo Fernandez
Servicio de Hematología, Clínica Universidad de Navarra, Laboratorio Aterotrombosis, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona, España
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La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria en la que se ven implicados diversos mecanismos, tales como activación endotelial y leucocitaria y estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Estudios histopatológicos clásicos en pacientes que fallecieron de un síndrome coronario agudo (SCA) revelaron que el tamaño del núcleo necrótico, la cápsula fibrosa fina y abundante infiltrado inflamatorio eran las características de la placa que contribuían de forma determinante a la aparición de trombosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, acuñándose el concepto de placa «vulnerable» para definir aquellas con mayor propensión a la ruptura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Sin embargo, este concepto está cambiando a la luz de nuevos hallazgos y, en la actualidad, ha retrocedido en relevancia clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Evidencias recientes indican que numerosas placas con cápsula fibrosa fina y amplio contenido lipídico apenas experimentan rotura; además, estudios de imagen intravascular han demostrado que placas finas no conllevan inevitablemente un riesgo trombótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Por otra parte, el estudio Athero-Express, encaminado a determinar las características de la placa de endarterectomía asociada con eventos cardiovasculares en el periodo de 2002-2014, observó un marcado descenso de placas «vulnerables» y una reducción del 15% en el contenido lipídico en relación con estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las causas que pueden haber conducido a la transición de placa «vulnerable» a placa «estable» serían<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,9</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento del uso de estatinas, así como un mejor conocimiento y control de los factores de riesgo cardiovascular que han modificado la historia natural de la enfermedad aterosclerótica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presencia de placas más fibróticas y con menor inflamación (placas «estables»).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menor prevalencia de rotura de la placa en pacientes con SCA y aumento de la erosión superficial, referida a un endotelio disfuncional, sin rotura.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menor incidencia de SCA con elevación del segmento ST y mayor presencia de SCA sin elevación, así como disminución de ictus.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambio del perfil de riesgo y demografía de los pacientes, con mayor presencia de sujetos jóvenes, más mujeres, más resistencia a la insulina/diabetes, más hipertrigliceridemia y menos exceso de colesterol LDL.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible detectar lesiones con características de vulnerabilidad en arterias de pacientes sin manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 75% de los ateromas coronarios o periféricos en individuos sin manifestaciones clínicas muestran signos de inflamación, con incremento de marcadores de activación leucocitaria. Un estudio reciente ha demostrado que la expresión génica de leucocitos circulantes es significativamente diferente entre arterias coronarias y circulación sistémica en pacientes con enfermedad coronaria, pero no en su ausencia, sugiriendo que diferencias regionales en la expresión de ARN pueden representar un patrón distintivo en pacientes con aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Inflamación en aterosclerosis: una relación bidireccional</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una visión unificada y actual de la fisiopatología de la aterosclerosis asume que la inflamación desempeña un papel fundamental en las diferentes fases del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El descubrimiento de linfocitos T en placas de ateroma humanas, y la identificación posterior de todos los tipos celulares que participan en la inmunidad innata y adquirida, confirman la participación del sistema inmune. Así, las células T-<span class="elsevierStyleItalic">helper</span> producen citocinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral-α, interleucina (IL)-1β e interferón-γ, con potentes acciones proateroscleróticas, mientras que citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y factor de crecimiento transformante-β, tratan de equilibrar dichas acciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento del papel de la inflamación en la aterosclerosis ofrece la posibilidad de emplear estrategias encaminadas a la estabilización de la placa, más allá del grado de estenosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">El componente mieloide de la aterosclerosis</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta el papel de la inflamación en la aterosclerosis es lógica la participación del componente mieloide en todas las etapas de este proceso, desde la fases iniciales a la progresión y, finalmente, a las consecuencias trombóticas de la enfermedad. Investigaciones recientes implican a diversas subpoblaciones monocitarias, las células mieloides más abundantes en la placa de ateroma, así como un incremento de la actividad hematopoyética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Las células mieloides van a contribuir a iniciar la trombosis, elaborando enzimas que degradan la MEC y produciendo factor tisular, el principal iniciador de la coagulación sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además de los monocitos, los neutrófilos pueden agravar la trombosis a nivel local elaborando trampas extracelulares de neutrófilos o <span class="elsevierStyleItalic">neutrophil extracelular traps</span> que, además de estar presentes en las lesiones ateroscleróticas, van a promover el crecimiento y la persistencia del trombo al inducir factores procoagulantes y amplificar la inflamación, activando el inflamasoma y generando IL-1β<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Por consiguiente, el componente mieloide, resultado de una actividad hematopoyética aumentada, va a ser relevante en los procesos inflamatorios y trombóticos característicos de la aterotrombosis. Es interesante señalar que estudios recientes están analizando el papel de estrategias antiinflamatorias que, modulando la inmunidad innata (por ejemplo canakinumab, un antagonista de IL-1β, estudio CANTOS) puedan prevenir el desarrollo de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Relevancia de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado en las enfermedades cardiovasculares</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones realizadas en los últimos años empleando diversas técnicas genómicas han demostrado que la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), resultado de mutaciones somáticas, no es solo un proceso frecuente relacionado con la edad y un estado premaligno, sino una condición que predispone al desarrollo de enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Se trata de un hallazgo de gran importancia, por la posibilidad de identificar nuevas dianas de interés en la prevención y/o tratamiento de dichas enfermedades.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones somáticas son infrecuentes antes de los 40 años de edad, pero están presentes en el 10-20% de los sujetos a partir de los 70 años; la mayoría consisten en una mutación única, siendo DNMT3A la más frecuente, seguida de TET2 y ASLX1. Otras mutaciones menos frecuentes son TP53, JAK-2, SF3B1 y BCOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Las mutaciones somáticas en la hematopoyesis clonal persisten en el tiempo y se consideran un estado premaligno, con similitudes con otros trastornos hematopoyéticos clonales, como la gammapatía monoclonal de significado incierto, la linfocitosis B monoclonal, los síndromes mielodisplásicos o la hemoglobinuria paroxística nocturna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. La gran mayoría de mutaciones en la hematopoyesis clonal afectan a genes involucrados en la regulación epigenética; por ejemplo, DNMT3A y TET2 regulan la metilación del ADN y los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23–25</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CHIP se caracteriza, por tanto, por la expansión de clones hematopoyéticos portando mutaciones somáticas, que confieren una ventaja selectiva con expansión clonal de células de estirpe granulocítica, linfocítica y monocítica. Se ha relacionado previamente con la edad avanzada y con un riesgo incrementado de neoplasias hematológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20,22</span></a>. Estudios recientes indican, asimismo, que la presencia de CHIP se asocia con aterosclerosis acelerada en ratones y con elevado riesgo de enfermedad coronaria en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. La conexión entre CHIP y enfermedad cardiovascular fue demostrada recientemente por Jaiswall et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, en series amplias de pacientes procedentes de estudios prospectivos (BioImage y MDC) y retrospectivos (ATVB y PROMIS) en 4.726 pacientes con enfermedad arterial coronaria y en 3.529 controles sanos. Se observaron mutaciones en ASXL1, TET2, DNMT3A y JAK-2 asociadas con un riesgo elevado de cardiopatía isquémica (HR 2,0), ictus isquémico (HR 2,6) y calcificación coronaria. Es interesante señalar que el riesgo cardiovascular atribuible a CHIP era comparable o superior en magnitud al de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial, hipercolesterolemia y tabaquismo. La asociación entre CHIP y enfermedades cardiovasculares puede ser debida a variables aún no identificadas o compartir aspectos fisiopatológicos con el proceso de senescencia, como la inflamación vascular. En este sentido, el hecho de que TET2 regule negativamente IL-6 sugiere que mutaciones somáticas en TET2 pueden favorecer los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23,25</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar la causalidad se realizaron estudios experimentales en ratones LDLr-/- (que desarrollan aterosclerosis espontánea o inducida por dieta), que fueron trasplantados con médula ósea de ratones (TET2-/-). Los animales se sometieron a una dieta rica en grasas durante 10 semanas y se analizaron tanto la expresión de genes y proteínas expresadas por macrófagos, como el estudio histológico e inmunohistoquímico de la lesión aterosclerótica. Los resultados mostraron mayor grado de aterosclerosis a nivel del arco aórtico, así como de la producción de citocinas (IL1β, inflamasoma) en los ratones TET2-/-, estableciendo un mecanismo por el que mutaciones o deleción de TET2 pueden contribuir a incrementar el riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. Estudios experimentales también han demostrado que la hematopoyesis clonal mediada por TET2 acelera la aparición de insuficiencia cardiaca, por mecanismos inflamatorios ligados al inflamasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado: ¿una nueva diana terapéutica en la aterosclerosis?</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aterosclerosis, lejos de considerarse un proceso irreversible asociado con el envejecimiento, se postula como un cuadro que puede detenerse o incluso regresar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. En este sentido las estatinas ejercen un efecto beneficioso sobre la composición de la placa, más que sobre el grado de estenosis. Además la acción protectora que ejerce un control estricto de los factores de riesgo cardiovascular y estilos de vida cardiosaludables sobre el proceso aterosclerótico podría estar mediado por su acción sobre la hematopoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Finalmente, se ha demostrado que la vitamina <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> restaura la actividad TET2 en algunos tipos de leucemias y regula a la baja la expresión de apolipoproteína (a) vía TET2, lo que podría explicar algunas de sus acciones antiaterogénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusión</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mutaciones somáticas en genes que se describen en pacientes con neoplasias hematológicas pueden ser detectadas con frecuencia en la sangre de sujetos sanos de edad avanzada. La CHIP se asocia con la enfermedad arterial coronaria y el grado de aterosclerosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La CHIP emerge como un nuevo factor de riesgo de la enfermedad aterosclerótica, de afecciones cardiovasculares isquémicas y de la insuficiencia cardiaca, por lo que su detección en la práctica clínica puede tener importantes implicaciones terapéuticas, ya que permitirá la identificación de nuevas dianas encaminadas hacia una medicina personalizada.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Nuevos conceptos en aterogénesis y vulnerabilidad" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Inflamación en aterosclerosis: una relación bidireccional" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "El componente mieloide de la aterosclerosis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Relevancia de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado en las enfermedades cardiovasculares" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado: ¿una nueva diana terapéutica en la aterosclerosis?" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-02-19" "fechaAceptado" => "2018-04-10" "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 468 "Ancho" => 1558 "Tamanyo" => 63766 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado ¿nexo entre edad y enfermedades cardiovasculares?</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CHIP: hematopoyesis clonal de potencial indeterminado.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "2015 Mortality G.B.D. 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