Carta científica
Hipoplasia adrenal congénita ligada al cromosoma X: mutación missense de novo en el gen DAX-1
X-linked adrenal hypoplasia congenita: Novel missense mutation of DAX-1 gene
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Se caracteriza por la aparición de una insuficiencia suprarrenal primaria en varones durante el periodo neonatal o en la primera infancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Además, se suele acompañar de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), diagnosticado en edad puberal, e infertilidad por HH y defecto intrínseco de la espermatogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sin embargo, la edad y la forma de presentación son muy variables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, incluso en la misma familia, sin una clara correlación genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1 (NR0B1)</span>, localizado en el cromosoma X (Xp21), es el único gen que ha sido relacionado con la enfermedad. Este gen codifica para una proteína que inhibe la transcripción de otros genes y desempeña un papel importante en el desarrollo y la función de las glándulas suprarrenales, el hipotálamo, la hipófisis y las gónadas. Las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1</span> representan el 58% de los casos de insuficiencia suprarrenal primaria de etiología desconocida en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, excluidas la enfermedad autoinmune, metabólica (adrenoleucodistrofia) y defectos en la esteroidogénesis (<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>); y el 100% de varones con HH y antecedentes familiares de insuficiencia suprarrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Hasta la actualidad se han descrito más de 120 mutaciones puntuales en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1</span>. La mayoría son mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> y <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, localizadas a lo largo de todo el gen, que generan una proteína DAX-1 no funcional. Las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>, menos frecuentes, suelen presentarse en la región carboxi-terminal, traduciendo a un aminoácido diferente y, cuya consecuencia suele ser una proteína DAX-1 con función parcial; esto podría explicar los raros casos descritos en adultos. De la misma forma, se han reportado grandes deleciones que engloban a parte o la totalidad del gen y donde pueden verse envueltos otros genes contiguos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico genético precoz de la HAC puede generar una importante disminución de la morbimortalidad, garantiza el reemplazo hormonal y permite el asesoramiento genético en los familiares, por lo que es necesario descartar esta entidad clínica en niños que comienzan con síndrome pierde-sal de etiología no aclarada.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta el caso de un varón, tercer hijo de padres jóvenes no consanguíneos, sin antecedentes familiares ni obstétricos de interés, embarazo a término, peso al nacer 3.560<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g (percentil [Pc] 57) y longitud 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (Pc 75), que consulta a los 24 días de vida por estancamiento ponderal, sin otra sintomatología. A la exploración destacaba aspecto distrófico, peso 3.450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g (Pc 13), pérdida ponderal de 3,1%, talla 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (Pc 15), tensión arterial 78/48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, signo del pliegue positivo, hiperpigmentación cutánea y genitales externos masculinos normales. En la analítica se objetivaron datos compatibles con pérdida salina: sodio 116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/l, potasio 7,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/l, glucosa 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, urea 40,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, creatinina 0,34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, pH 7,39 y bicarbonato 20,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l. Los niveles hormonales se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Los anticuerpos anti-adrenales fueron negativos y los ácidos grasos de cadena muy larga, normales. La ecografía y la RMN mostraron glándulas suprarrenales de tamaño y morfología normal.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue diagnosticado de insuficiencia suprarrenal primaria. Se inició tratamiento con hidrocortisona y fluorhidrocortisona, observándose un crecimiento adecuado y evolución favorable. Dada la asociación con HH, es necesario el seguimiento estrecho durante el desarrollo puberal, ya que, la mayoría de los varones precisaran inducción de la pubertad y tratamiento sustitutivo con esteroides sexuales.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio genético del paciente, mediante rastreo génico completo (secuenciación Sanger) de la secuencia codificante de <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1</span>, reveló una mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en hemicigosis, de la variante c.773C>A en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DAX-1.</span> Este cambio conduce a la sustitución de un aminoácido alanina por aspártico en la posición 258 de la proteína (p.A258D). La variante no ha sido previamente descrita, ni aparece en ninguna de las bases de datos consultadas. Los análisis bioinformáticos predictivos aplicados le atribuyen un carácter muy probablemente patogénico. Aunque la variante no se encuentra en la región carboxi-terminal, es probable que su efecto derive en una proteína no funcional. El estudio de la madre del afecto descarta su condición de portadora, por lo que se le presupone un origen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el paciente, con el concomitante riesgo mínimo de enfermedad para otros miembros de la familia.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ARP: actividad renina plasmática; DHEA-S: dehidroepiandrosterona-sulfato; dl: decilitro; h: hora; ml: mililitro; ng: nanogramos; pg: picogramos; μg: microgramos.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Niveles hormonales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valores normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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