Trasplante de progenitores hematopoyéticos en niños con β-talasemia y enfermedad drepanocítica: experiencia del grupo GETMON

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La prevalencia de estos trastornos es especialmente alta en países del sudeste asiático, Oriente Medio, África, Caribe y en la cuenca mediterránea, siendo España una excepción. De acuerdo con el estudio de Moreno Miralles publicado en 1999, la prevalencia de β-talasemia en España era la más baja de la cuenca mediterránea, si bien la mayor parte de estudios disponibles han sido estudios descriptivos llevados a cabo en regiones concretas de España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">1-2</a>.En las últimas dos décadas los flujos migratorios y la llegada de inmigrantes portadores de genes de hemoglobinopatía desde países subsaharianos, Asia y zona del Pacífico Oeste han cambiado de forma radical la epidemiología de las hemoglobinopatías en España. Angastiniotis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a> describieron en 2013 este aumento de los genes de hemoglobinopatías en la población como consecuencia de la inmigración.La β-talasemia mayor (TM) y la enfermedad drepanocítica (ED) suponen problemas graves de salud. Los pacientes tienen una esperanza de vida disminuida y requieren seguimiento médico estricto y tratamiento médico crónico. Los pacientes con TM dependen de transfusiones crónicas de hematíes cada 3-4 semanas, lo cual condiciona sobrecarga férrica y necesidad de quelación para evitar el daño tisular secundario. La ED cursa con isquemia y daño tisular progresivo y alta morbilidad asociada. La implementación del cribado neonatal universal, de la profilaxis con penicilina, de la vacunación, de la terapia transfusional y de la hidroxiurea ha mejorado la supervivencia, llegando a la edad adulta más del 95% de los pacientes en países desarrollados. Sin embargo, a pesar de los avances en el tratamiento de soporte, todavía muchos pacientes presentan una alta morbilidad con repercusión en la calidad de vida, y la mortalidad en adultos alcanza la cifra de 2,5/100.000<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">4-6</a>.El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el tratamiento curativo disponible en nuestro medio para pacientes con hemoglobinopatías graves. La toxicidad asociada al procedimiento ha determinado que se reservara para pacientes sintomáticos y con donantes adecuados. Con la mejoría de los resultados del alo-TPH, este procedimiento se ha extendido a pacientes asintomáticos. Tras el alo-TPH se ha demostrado que los pacientes presentan a largo plazo una estabilización e incluso una mejoría de la función pulmonar y neurológica, y en algunos niños con enfermedad falciforme, incluso en el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">7-10</a>.El incremento descrito en la prevalencia de hemoglobinopatías que ha ocurrido en las últimas dos décadas en nuestro país ha generado nuevas necesidades en cuanto a recursos médicos tanto para la prevención como para el tratamiento de estos pacientes. Entre los recursos médicos desarrollados para dar respuesta a las nuevas necesidades en nuestro país se encuentran la instauración de forma progresiva del cribado neonatal de enfermedad falciforme que tiene el fin de reducir la morbilidad precoz asociada a esta, el registro de pacientes con ED y TM (Rep-Hem) y las guías de recomendación clínico-terapéutica para pacientes con ED y TM de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">11</a>.ObjetivosEl objetivo principal de este estudio fue conocer los resultados del alo-TPH en pacientes pediátricos con TM o ED realizados en unidades de trasplante hematopoyético pediátrico incluidas dentro del Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños (GETMON).Un objetivo secundario fue evaluar los resultados en pacientes trasplantados antes de 2010 frente a pacientes trasplantados posteriormente. Se eligió este punto de corte al ser la fecha en que se publicó la guía de práctica clínica sobre enfermedad de células falciformes pediátrica de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP).Pacientes y métodosSe trata de un estudio descriptivo, retrospectivo, de pacientes pediátricos sometidos a alo-TPH en unidades de TPH pediátrico del GETMON.A través de la base de datos de los registros del GETMON se identificaron las unidades de Trasplante de Progenitores Hematopoyético Pediátricas que tratan pacientes con TM o ED. Todas estas unidades están autorizadas para el TPH en niños.Se solicitaron datos sobre la situación pretrasplante, datos del procedimiento y resultados.Características de los pacientes pretrasplante: edad al TPH, indicación del trasplante, número de transfusiones, datos de sobrecarga férrica: ferritina y evaluación mediante biopsia hepática o resonancia magnética (RM) en pacientes con TM.Características del procedimiento de trasplante: tipo de donante, identidad HLA, fuente de los progenitores hematopoyéticos, acondicionamiento, depleciónT in vivo, profilaxis de la enfermedad injerto contra huésped (EICH), profilaxis de la enfermedad venooclusiva hepática, celularidad del injerto.Resultados: se evaluaron el injerto leucocitario, el fallo de implante primario o secundario, la EICH aguda y crónica, la presencia de complicaciones neurológicas y hepáticas, la supervivencia global y la supervivencia libre de eventos.La supervivencia global se definió como el tiempo desde el trasplante hasta la muerte por cualquier causa. La supervivencia libre de evento se calculó desde la fecha del trasplante hasta el primer evento, considerando eventos la muerte y el fallo de implante.La recuperación de neutrófilos se definió como el primero de 3días consecutivos con un recuento de neutrófilos de al menos 0,5×109/l. Se definió fallo de implante primario como la recuperación autóloga o la ausencia de recuperación de neutrófilos >0,5×109/l, y fallo de implante secundario como la pérdida de la hematopoyesis del donante con recaída de la hemoglobinopatía después de haberse conseguido un implante funcionante del donante.La EICH aguda y la EICH crónica se diagnosticaron y se graduaron de acuerdo a los criterios publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">12-14</a>.La probabilidad de supervivencia global y la de supervivencia libre de hemoglobinopatía se calcularon utilizando análisis de Kaplan Meier comparado con log-rank test. En el caso de no-evento, las observaciones se censuraron en el momento del último seguimiento.El análisis multivariante no se realizó debido al bajo número de eventos reportadoResultadosSe analizaron un total de 65 pacientes (43 pacientes afectados de TM y 22 de ED) que recibieron el alo-TPH en 6 unidades GETMON entre noviembre de 1989 y diciembre de 2014. Todos los pacientes con ED estaban afectos de Hb SS, excepto un paciente que era doble heterocigoto HbS/β0.Respecto al período en el que se realizó el alo-TPH, 32 de los 43 pacientes afectados de TM habían recibido el TPH antes de 2010 y 11 después de 2010. 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Cinco pacientes quedaron incluidos en la categoría1, 6 en grupo2 y 7 en el grupo de riesgo3. Los pacientes que fueron evaluados mediante RM se clasificaron como sobrecarga leve en 11 casos, moderada en 6 y grave en 7.Características del procedimiento de trasplanteEl donante de progenitores fue un hermano HLA idéntico en 29 pacientes, un familiar con una diferencia HLA en 5 pacientes y un donante no emparentado HLA idéntico en 9 pacientes.La fuente de progenitores hematopoyéticos fue la médula ósea en la mayoría de los pacientes (n=35). Tres pacientes recibieron sangre periférica, uno recibió sangre de cordón umbilical y 4 recibieron tratamiento combinado con médula ósea y cordón umbilical.Los regímenes de acondicionamiento utilizados y la profilaxis de la EICH fueron variados, según el grupo de riesgo asignado mediante la evaluación de la sobrecarga férrica y a criterio del centro de trasplante. El acondicionamiento consistió en 33 pacientes en la combinación de busulfán +ciclofosfamida a dosis mieloablativas y en algunos pacientes se añadió un tercer componente (radioterapia, tiotepa o melfalán). Diez pacientes recibieron la combinación de busulfán o treosulfán junto con fludabarina y ±tiotepaEl acondicionamiento incluyó depleción T con ATG en 13 pacientes (7 sometidos a TPH de hermano HLA idéntico, un familiar alternativo, 5 donantes no emparentados) y alemtuzumab en un paciente que recibió trasplante de hermano HLA idéntico.La profilaxis de la EICH consistió en ciclosporina y metotrexato en el 57% de los pacientes (n=24). El resto de los pacientes recibieron monoterapia con un inhibidor de calcineurina (n=9), ciclosporina y micofenolato (n=7) o la triple combinación con ciclosporina, micofenolato y metotrexato (n=2).Treinta y nueve de 43 pacientes recibieron profilaxis de la enfermedad venooclusiva hepática: heparina en 23 pacientes, defibrótido en 12, ursochol en 3 y un paciente recibió profilaxis combinada con ursochol y defibrótido.Características del producto infundidoLa mediana de CD34 infundidas fue de 7,09×106/kg (2,41-23).ImplanteLa mediana de implante de neutrófilos fue día +20 (10-34).Treinta y cuatro pacientes presentan quimerismo completo del donante y 4 quimerismo mixto estable y están libres de talasemia sin precisar soporte transfusional.Se reportó un fallo de implante primario y 4 fallos de implante secundarios. La evolución de los pacientes con fallo de implante secundario fue la siguiente: un paciente está vivo con su enfermedad de base, un paciente recibió con éxito un segundo trasplante con el mismo donante, un paciente falleció por sepsis y se perdió el seguimiento de un paciente.ToxicidadEnfermedad injerto contra huéspedSe diagnosticó EICH aguda ≥grado 2 en 10 pacientes y EICH crónica en 9 pacientes: 2 EICH crónica extensa y 7 limitada.Enfermedad venooclusiva y toxicidad neurológicaCinco pacientes con TM desarrollaron enfermedad venooclusiva hepática. En todos los casos se resolvió con tratamiento médico habitual. Siete pacientes desarrollaron síndrome de encefalopatía posterior reversibleSupervivenciaLa supervivencia libre de eventos 3años postrasplante fue del 81% y la supervivencia global del 92% con TM (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Tres pacientes con TM fallecieron por sepsis: un paciente con fallo de implante secundario y dos pacientes con EICH crónica.Se analizó la posible influencia de variables como tipo de donante, fuente de progenitores o depleción T in vivo, no encontrándose asociación entre estas variables y la supervivencia global o la supervivencia libre de eventos.Se analizó el impacto del periodo de trasplante en los resultados, y aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, se objetivó una tendencia a una mejor supervivencia global y libre de eventos en los pacientes con ED sometidos a alo-TPH después de 2010 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes con enfermedad drepanocíticaCaracterísticas de los pacientes pretrasplanteLa mediana de edad al trasplante fue 6,3 años (0,6-16).La indicación de trasplante fue en todos los pacientes la presencia de complicaciones significativas secundarias a la ED: síndrome torácico agudo en 12, nefropatía en 3 y afectación del sistema nervioso central en 9 pacientes.Ocho pacientes habían recibido más de 20 transfusiones de concentrado de hematíes antes del trasplante; 6 de estos pacientes recibían tratamiento quelante del hierro. La mediana de ferritina en el momento previo al TPH fue de 600ng/ml (55-1.450).Características del procedimiento de trasplanteEl donante de progenitores fue hermano HLA idéntico en 21 de los 22 pacientes; el paciente restante no disponía de hermano HLA idéntico y había sufrido complicaciones neurológicas significativas y recibió un trasplante de sangre de cordón umbilical no emparentado con una identidad HLA 4/6.La fuente de progenitores hematopoyéticos fue la médula ósea en 19 pacientes. Dos pacientes recibieron sangre de cordón umbilical y un paciente recibió tratamiento combinado con médula ósea y cordón umbilical.Veinte pacientes recibieron busulfán y ciclofosfamida como acondicionamiento; los otros 2 pacientes recibieron otros acondicionamientos basados en fludarabina. El acondicionamiento incluyó depleción T con ATG en 8 pacientes y alemtuzumab en 12.La profilaxis de la EICH consistió en ciclosporina y metotrexato en 19 pacientes (86%); el resto recibieron monoterapia con un inhibidor de calcineurina o ciclosporina y micofenolato.La profilaxis de la enfermedad venooclusiva consistió en ursochol en 16 pacientes, heparina en 5 y defibrótido en uno.Características del producto infundidoLa celularidad del producto infundido fue de 4,51×106/kg (0,53-8,97).ImplanteLa mediana de implante de neutrófilos fue día +20 (16-28).Veintiún pacientes tienen quimerismo completo del donante y un paciente quimerismo mixto estable.Se reportó un fallo de implante secundario. Este paciente está vivo con su enfermedad de base.Todos los pacientes con quimerismo completo y con quimerismo mixto estable se encuentran libres de transfusiones.ToxicidadEnfermedad injerto contra huéspedSe diagnosticó EICH aguda ≥grado2 en 7 pacientes y EICH crónica en 3 pacientes: 2 EICH crónica extensa y uno limitada.Enfermedad venooclusiva y toxicidad neurológicaNingún paciente desarrolló enfermedad venooclusiva hepática.Siete pacientes desarrollaron toxicidad neurológica en forma de PRES o moya moya.SupervivenciaLa supervivencia libre de eventos 3años postrasplante fue del 79%, y la supervivencia global, del 85% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Tres de los 22 pacientes trasplantados con ED fallecieron. Las causas de muerte fueron shock séptico en 2 pacientes y EICH aguda con probable infección fúngica invasiva en el otro. Las infecciones fueron por gérmenes gramnegativos, relacionados con el proceso de trasplante, neutropenia, daño de mucosas y no con la situación de asplenia funcional.Se analizó la posible influencia de variables como el tipo de donante, la fuente de los progenitores o la depleción T in vivo del injerto, no encontrándose asociación entre estas variables y la supervivencia global o la supervivencia libre de eventos.Se analizó el impacto del periodo de trasplante en los resultados, y aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, se objetivó una tendencia a una mejor supervivencia global y libre de eventos en los pacientes con ED sometidos a alo-TPH después de 2010 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).DiscusiónEl trasplante de progenitores hematopoyéticos es hasta el momento el único tratamiento curativo en pacientes con ED, pero su utilización está limitada por la disponibilidad de donantes HLA idénticos y por la falta de concienciación sobre el potencial beneficio de este tratamiento. La terapia génica en pacientes con TM se ha convertido en una realidad recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">15-17</a>; sin embargo, el trasplante de progenitores hematopoyéticos sigue siendo el único tratamiento curativo ampliamente disponible en el mundo desarrollado.Conseguir un quimerismo del donante tras el TPH permite una síntesis de cadenas de hemoglobina normales y cura los síntomas de enfermedad en pacientes con ED y TM. En pacientes con ED se ha reportado una supervivencia libre de enfermedad mayor del 90% cuando el trasplante se realiza en pacientes jóvenes con poca morbilidad asociada, el donante es un hermano HLA idéntico y la fuente es médula ósea. El trasplante en pacientes con múltiples morbilidades o la utilización de donantes alternativos se asocia a mayor morbimortalidad.Este estudio retrospectivo resume los resultados del trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes con ED y TM realizados en hospitales del GETMON y ofrecen información acerca de cómo ha evolucionado esta opción terapéutica en los últimos años. Así, 13 de los 22 trasplantes en pacientes con ED se han realizado a partir de 2010, coincidiendo con la publicación de la guía de práctica clínica de la SEHOP. Sin embargo, no podemos obviar los problemas derivados del hecho de que se trata de un estudio retrospectivo que abarca un periodo de tiempo tan amplio.En la última década, los resultados del alo-TPH han mejorado de forma significativa gracias a una mejor estratificación de los pacientes y mejor tratamiento de soporte. En nuestra serie, aunque sin significación estadística debido al número de pacientes, se objetivó una tendencia a mejor resultados en cuanto a supervivencia global y supervivencia libre de talasemia en pacientes con ED y con TM. Los motivos que pudieron asociarse a esta tendencia no fueron objeto de análisis en este trabajo.En 2014, Angelucci et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a> publicaron una serie de recomendaciones en relación al TPH en pacientes con TM y ED. Estas recomendaciones abordaban, entre otros aspectos, la selección de donante. Para pacientes con TM, la recomendación es ofrecer el TPH lo antes posible a pacientes con hermano HLA idéntico, con el fin de evitar la sobrecarga férrica y daño tisular. En estos casos es igualmente aceptable la utilización de médula ósea o sangre de cordón umbilical. Para los pacientes que no tienen hermano HLA idéntico, la utilización de donante no emparentado HLA idéntico se considera una alternativa aceptable. Para pacientes con ED, la recomendación es utilizar un hermano HLA idéntico y reservar la utilización de donante no emparentado para casos concretos con mucha sintomatología y a ser posible en el contexto de estudios clínicos, puesto que la utilización de donantes no emparentados pacientes con ED se ha asociado a una elevada tasa de fallo de injerto así como a EICH aguda y crónica extensa.Un obstáculo para el trasplante de pacientes hemoglobinopatías es el hecho de que solo un número limitado de pacientes tienen un donante familiar HLA idéntico. Además, la posibilidad de encontrar un donante no emparentado depende en gran manera del origen étnico del paciente. La utilización de unidades de sangre de cordón umbilical o de donantes haploidénticos tiene la ventaja potencial de permitir a más pacientes la posibilidad de beneficiarse de un trasplante. Sin embargo, estos tipos de trasplante se han asociado a un mayor riesgo de fallo de implante, de EICH y de mala reconstitución inmunológica y han limitado su utilización en el pasado. En la última década, mejoras en el tipificado HLA y en la selección de unidades de cordón umbilical, en la profilaxis y el tratamiento de la EICH, el estudio de anticuerpos anti-HLA y el tratamiento de soporte y antiinfeccioso han permitido que diversos autores hayan publicado experiencias exitosas tanto en pacientes con TM como con ED. Sin embargo, aún se consideran procedimientos experimentales por el riesgo asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">19-23</a>.La selección de donantes en esta serie se ajusta a los parámetros recomendados por Angelucci et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a>. El donante de progenitores elegido en nuestra serie varió en pacientes con ED y TM. Todos los pacientes con ED excepto uno recibieron un trasplante de un hermano HLA idéntico; el paciente que recibió una unidad de sangre de cordón no emparentada era un paciente con muchas complicaciones asociadas a la ED. En pacientes con TM, un 21% recibió un trasplante de donante no emparentado.La toxicidad de los acondicionamientos mieloablativos a corto y a medio plazo es significativa y algunos autores han utilizado acondicionamientos de intensidad reducida con el objetivo de conseguir un implante estable con menor toxicidad para estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">24-26</a>. Los primeros intentos tuvieron una alta tasa de fallo de implante, pero recientemente las modificaciones en el acondicionamiento y en la profilaxis de la EICH han mejorado los resultados, siendo en algunas series comparables a los acondicionamientos mieloablativos. No observamos efecto de la intensidad del acondicionamiento en los resultados. Sin embargo, los acondicionamientos fueron muy variados y el número de pacientes muy pequeño para conseguir observar este efecto.En cuanto a la toxicidad, la causa de muerte en los pacientes fue infecciosa, en algunos casos relacionada con EICH o con fallo de implante. La enfermedad venooclusiva hepática, cuando ocurrió, fue tratable. Un porcentaje significativo de pacientes presentaron toxicidad neurológica. Las tasas de EICH aguda y crónica grave fueron aceptables, posiblemente en relación con la escasa utilización de sangre periférica como fuente de progenitores.En total, en esta serie, 56 de 65 pacientes consiguieron quimerismo completo o quimerismo mixto estable y se encuentran curados y libres de transfusión y de síntomas asociados a la hemoglobinopatía. No fue un objetivo de este estudio evaluar la toxicidad a largo plazo de los pacientes sometido a TPH.La TM y la ED son indicaciones cada vez más frecuentes de TPH en España debido al aumento de la prevalencia como efecto de la inmigración. Los resultados de esta serie son comparables a los resultados de otras series internacionales y ofrecen un punto de partida para continuar intentando mejorar la evolución de estos pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el tratamiento curativo disponible en nuestro medio para pacientes con hemoglobinopatías graves. El objetivo principal de este estudio fue conocer los resultados del alo-TPH en pacientes pediátricos con TM o ED realizados en unidades de trasplante hematopoyético pediátrico incluidas dentro del Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños (GETMON). Material y métodosRevisión retrospectiva de los pacientes sometidos a TPH en unidades de TPH del GETMON hasta el año 2015. ResultadosSe analizaron un total de 65 pacientes (43 pacientes afectados de TM y 22 de ED) que recibieron el alo-TPH en 6 unidades GETMON entre noviembre de 1989 y diciembre de 2014. La supervivencia libre de eventos 3años postrasplante fue del 81% y la supervivencia global del 92% en pacientes con TM. La supervivencia libre de eventos 3años postrasplante fue del 79% y la supervivencia global del 85% en pacientes con ED. ConclusionesLos resultados de esta serie son comparables a los resultados de otras series internacionales y ofrecen un punto de partida para continuar intentando mejorar la evolución de estos pacientes." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes y objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Background and objectivesA recently occurring increase of the prevalence of haemoglobinopathies, β-thalassaemia major (TM) and sickle cell disease (SCD) over the last two decades in our country has generated new needs in terms of medical resources for both prevention and treatment of these patients. Allogeneic haematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) is a curative treatment available for patients who have severe haemoglobinopathies. The main objective of this study was to evaluate the results of allo-HSCT in paediatric patients with TM or SCD performed in paediatric hematopoietic transplant units within the Spanish Group of Bone Marrow Transplantation in Children (GETMON). Material and methodsRetrospective review of patients undergoing HSCT in the GETMON units until 2015. ResultsA total of 65 patients were analysed (43 patients were affected with TM and 22 with SCD), who received allo-HSCT in 6 GETMON units between November 1989 and December 2014. Event-free survival three years post-transplant was 81% and overall survival 92% in patients with TM. Event-free survival three years post-transplant was 79% and overall survival 85% in patients with SCD. ConclusionsThe results of this series are comparable to the results of other international series and offer a platform from which to continue trying to improve the evolution of these patients." 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Original

Trasplante de progenitores hematopoyéticos en niños con β-talasemia y enfermedad drepanocítica: experiencia del grupo GETMON

Hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with thalassemia and sickle cell disease: An experience of the Spanish Working Group for Bone Marrow Transplantation in Children (GETMON)

Laura Alonsoa,

Autor para correspondencia

l.alonso@vhebron.net

Autor para correspondencia.

, Marta González-Vicentb, Cristina Belendezc, Isabel Badelld, Ana Sastree, Antonia Rodríguez-Villaf, Mar Bermúdez-Cortésg, Raquel Hladuna, Cristina Díaz de Herediaa

a Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España

b Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital Niño Jesús, Madrid, España

c Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

d Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autónoma, Barcelona, España

e Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital La Paz, Madrid, España

f Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España

g Unidad Pediátrica de Trasplante Hematopoyético, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España

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Asia y zona del Pac&#237;fico Oeste han cambiado de forma radical la epidemiolog&#237;a de las hemoglobinopat&#237;as en Espa&#241;a&#46; Angastiniotis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> describieron en 2013 este aumento de los genes de hemoglobinopat&#237;as en la poblaci&#243;n como consecuencia de la inmigraci&#243;n&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#946;-talasemia mayor &#40;TM&#41; y la enfermedad drepanoc&#237;tica &#40;ED&#41; suponen problemas graves de salud&#46; Los pacientes tienen una esperanza de vida disminuida y requieren seguimiento m&#233;dico estricto y tratamiento m&#233;dico cr&#243;nico&#46; Los pacientes con TM dependen de transfusiones cr&#243;nicas de hemat&#237;es cada 3-4 semanas&#44; lo cual condiciona sobrecarga f&#233;rrica y necesidad de quelaci&#243;n para evitar el da&#241;o tisular secundario&#46; La ED cursa con isquemia y da&#241;o tisular progresivo y alta morbilidad asociada&#46; La implementaci&#243;n del cribado neonatal universal&#44; de la profilaxis con penicilina&#44; de la vacunaci&#243;n&#44; de la terapia transfusional y de la hidroxiurea ha mejorado la supervivencia&#44; llegando a la edad adulta m&#225;s del 95&#37; de los pacientes en pa&#237;ses desarrollados&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los avances en el tratamiento de soporte&#44; todav&#237;a muchos pacientes presentan una alta morbilidad con repercusi&#243;n en la calidad de vida&#44; y la mortalidad en adultos alcanza la cifra de 2&#44;5&#47;100&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;alo-TPH&#41; es el tratamiento curativo disponible en nuestro medio para pacientes con hemoglobinopat&#237;as graves&#46; La toxicidad asociada al procedimiento ha determinado que se reservara para pacientes sintom&#225;ticos y con donantes adecuados&#46; Con la mejor&#237;a de los resultados del alo-TPH&#44; este procedimiento se ha extendido a pacientes asintom&#225;ticos&#46; Tras el alo-TPH se ha demostrado que los pacientes presentan a largo plazo una estabilizaci&#243;n e incluso una mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar y neurol&#243;gica&#44; y en algunos ni&#241;os con enfermedad falciforme&#44; incluso en el crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7-10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento descrito en la prevalencia de hemoglobinopat&#237;as que ha ocurrido en las &#250;ltimas dos d&#233;cadas en nuestro pa&#237;s ha generado nuevas necesidades en cuanto a recursos m&#233;dicos tanto para la prevenci&#243;n como para el tratamiento de estos pacientes&#46; Entre los recursos m&#233;dicos desarrollados para dar respuesta a las nuevas necesidades en nuestro pa&#237;s se encuentran la instauraci&#243;n de forma progresiva del cribado neonatal de enfermedad falciforme que tiene el fin de reducir la morbilidad precoz asociada a esta&#44; el registro de pacientes con ED y TM &#40;Rep-Hem&#41; y las gu&#237;as de recomendaci&#243;n cl&#237;nico-terap&#233;utica para pacientes con ED y TM de la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;tricas &#40;SEHOP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Objetivos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de este estudio fue conocer los resultados del alo-TPH en pacientes pedi&#225;tricos con TM o ED realizados en unidades de trasplante hematopoy&#233;tico pedi&#225;trico incluidas dentro del Grupo Espa&#241;ol de Trasplante de M&#233;dula &#211;sea en Ni&#241;os &#40;GETMON&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un objetivo secundario fue evaluar los resultados en pacientes trasplantados antes de 2010 frente a pacientes trasplantados posteriormente&#46; Se eligi&#243; este punto de corte al ser la fecha en que se public&#243; la gu&#237;a de pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre enfermedad de c&#233;lulas falciformes pedi&#225;trica de la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;trica &#40;SEHOP&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio descriptivo&#44; retrospectivo&#44; de pacientes pedi&#225;tricos sometidos a alo-TPH en unidades de TPH pedi&#225;trico del GETMON&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de la base de datos de los registros del GETMON se identificaron las unidades de Trasplante de Progenitores Hematopoy&#233;tico Pedi&#225;tricas que tratan pacientes con TM o ED&#46; Todas estas unidades est&#225;n autorizadas para el TPH en ni&#241;os&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se solicitaron datos sobre la situaci&#243;n pretrasplante&#44; datos del procedimiento y resultados&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caracter&#237;sticas de los pacientes pretrasplante&#58; edad al TPH&#44; indicaci&#243;n del trasplante&#44; n&#250;mero de transfusiones&#44; datos de sobrecarga f&#233;rrica&#58; ferritina y evaluaci&#243;n mediante biopsia hep&#225;tica o resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; en pacientes con TM&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caracter&#237;sticas del procedimiento de trasplante&#58; tipo de donante&#44; identidad HLA&#44; fuente de los progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; acondicionamiento&#44; depleci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T in vivo&#44; profilaxis de la enfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;EICH&#41;&#44; profilaxis de la enfermedad venooclusiva hep&#225;tica&#44; celularidad del injerto&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados&#58; se evaluaron el injerto leucocitario&#44; el fallo de implante primario o secundario&#44; la EICH aguda y cr&#243;nica&#44; la presencia de complicaciones neurol&#243;gicas y hep&#225;ticas&#44; la supervivencia global y la supervivencia libre de eventos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia global se defini&#243; como el tiempo desde el trasplante hasta la muerte por cualquier causa&#46; La supervivencia libre de evento se calcul&#243; desde la fecha del trasplante hasta el primer evento&#44; considerando eventos la muerte y el fallo de implante&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperaci&#243;n de neutr&#243;filos se defini&#243; como el primero de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as consecutivos con un recuento de neutr&#243;filos de al menos 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#46; Se defini&#243; fallo de implante primario como la recuperaci&#243;n aut&#243;loga o la ausencia de recuperaci&#243;n de neutr&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; y fallo de implante secundario como la p&#233;rdida de la hematopoyesis del donante con reca&#237;da de la hemoglobinopat&#237;a despu&#233;s de haberse conseguido un implante funcionante del donante&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EICH aguda y la EICH cr&#243;nica se diagnosticaron y se graduaron de acuerdo a los criterios publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12-14</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de supervivencia global y la de supervivencia libre de hemoglobinopat&#237;a se calcularon utilizando an&#225;lisis de Kaplan Meier comparado con log-rank test&#46; En el caso de no-evento&#44; las observaciones se censuraron en el momento del &#250;ltimo seguimiento&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis multivariante no se realiz&#243; debido al bajo n&#250;mero de eventos reportado</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron un total de 65 pacientes &#40;43 pacientes afectados de TM y 22 de ED&#41; que recibieron el alo-TPH en 6 unidades GETMON entre noviembre de 1989 y diciembre de 2014&#46; Todos los pacientes con ED estaban afectos de Hb SS&#44; excepto un paciente que era doble heterocigoto HbS&#47;&#946;0&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al per&#237;odo en el que se realiz&#243; el alo-TPH&#44; 32 de los 43 pacientes afectados de TM hab&#237;an recibido el TPH antes de 2010 y 11 despu&#233;s de 2010&#46; Respecto a los pacientes con ED&#44; 13 de los 22 fueron sometidos a TPH despu&#233;s de 2010 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos en pacientes con talasemia mayor</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Caracter&#237;sticas de los pacientes pretrasplante</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n de trasplante fue dependencia transfusional en todos los pacientes&#46; La mediana de edad al trasplante fue de 6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;0&#44;6-16&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Treinta y un pacientes hab&#237;an recibido m&#225;s de 20 transfusiones de concentrado de hemat&#237;es antes del trasplante&#59; 30 de estos pacientes recib&#237;an tratamiento quelante del hierro&#46; La mediana de ferritina en el momento previo al TPH fue de 2&#46;160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;70-9&#46;000&#41;&#46; La sobrecarga hep&#225;tica de hierro fue evaluada mediante biopsia hep&#225;tica en 18 pacientes y mediante resonancia magn&#233;tica en 26 pacientes&#46; La realizaci&#243;n de biopsia hep&#225;tica permiti&#243; clasificar a los pacientes en categor&#237;as de riesgo seg&#250;n Pesaro&#46; Cinco pacientes quedaron incluidos en la categor&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; 6 en grupo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y 7 en el grupo de riesgo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46; Los pacientes que fueron evaluados mediante RM se clasificaron como sobrecarga leve en 11 casos&#44; moderada en 6 y grave en 7&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Caracter&#237;sticas del procedimiento de trasplante</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El donante de progenitores fue un hermano HLA id&#233;ntico en 29 pacientes&#44; un familiar con una diferencia HLA en 5 pacientes y un donante no emparentado HLA id&#233;ntico en 9 pacientes&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuente de progenitores hematopoy&#233;ticos fue la m&#233;dula &#243;sea en la mayor&#237;a de los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#41;&#46; Tres pacientes recibieron sangre perif&#233;rica&#44; uno recibi&#243; sangre de cord&#243;n umbilical y 4 recibieron tratamiento combinado con m&#233;dula &#243;sea y cord&#243;n umbilical&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reg&#237;menes de acondicionamiento utilizados y la profilaxis de la EICH fueron variados&#44; seg&#250;n el grupo de riesgo asignado mediante la evaluaci&#243;n de la sobrecarga f&#233;rrica y a criterio del centro de trasplante&#46; El acondicionamiento consisti&#243; en 33 pacientes en la combinaci&#243;n de busulf&#225;n &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ciclofosfamida a dosis mieloablativas y en algunos pacientes se a&#241;adi&#243; un tercer componente &#40;radioterapia&#44; tiotepa o melfal&#225;n&#41;&#46; Diez pacientes recibieron la combinaci&#243;n de busulf&#225;n o treosulf&#225;n junto con fludabarina y &#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tiotepa</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acondicionamiento incluy&#243; depleci&#243;n T con ATG en 13 pacientes &#40;7 sometidos a TPH de hermano HLA id&#233;ntico&#44; un familiar alternativo&#44; 5 donantes no emparentados&#41; y alemtuzumab en un paciente que recibi&#243; trasplante de hermano HLA id&#233;ntico&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis de la EICH consisti&#243; en ciclosporina y metotrexato en el 57&#37; de los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#41;&#46; El resto de los pacientes recibieron monoterapia con un inhibidor de calcineurina &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;&#44; ciclosporina y micofenolato &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#41; o la triple combinaci&#243;n con ciclosporina&#44; micofenolato y metotrexato &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Treinta y nueve de 43 pacientes recibieron profilaxis de la enfermedad venooclusiva hep&#225;tica&#58; heparina en 23 pacientes&#44; defibr&#243;tido en 12&#44; ursochol en 3 y un paciente recibi&#243; profilaxis combinada con ursochol y defibr&#243;tido&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Caracter&#237;sticas del producto infundido</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de CD34 infundidas fue de 7&#44;09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>106&#47;kg &#40;2&#44;41-23&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Implante</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de implante de neutr&#243;filos fue d&#237;a &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 &#40;10-34&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Treinta y cuatro pacientes presentan quimerismo completo del donante y 4 quimerismo mixto estable y est&#225;n libres de talasemia sin precisar soporte transfusional&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se report&#243; un fallo de implante primario y 4 fallos de implante secundarios&#46; La evoluci&#243;n de los pacientes con fallo de implante secundario fue la siguiente&#58; un paciente est&#225; vivo con su enfermedad de base&#44; un paciente recibi&#243; con &#233;xito un segundo trasplante con el mismo donante&#44; un paciente falleci&#243; por sepsis y se perdi&#243; el seguimiento de un paciente&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Toxicidad</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se diagnostic&#243; EICH aguda &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grado 2 en 10 pacientes y EICH cr&#243;nica en 9 pacientes&#58; 2 EICH cr&#243;nica extensa y 7 limitada&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Enfermedad venooclusiva y toxicidad neurol&#243;gica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco pacientes con TM desarrollaron enfermedad venooclusiva hep&#225;tica&#46; En todos los casos se resolvi&#243; con tratamiento m&#233;dico habitual&#46; Siete pacientes desarrollaron s&#237;ndrome de encefalopat&#237;a posterior reversible</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Supervivencia</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia libre de eventos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os postrasplante fue del 81&#37; y la supervivencia global del 92&#37; con TM &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres pacientes con TM fallecieron por sepsis&#58; un paciente con fallo de implante secundario y dos pacientes con EICH cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la posible influencia de variables como tipo de donante&#44; fuente de progenitores o depleci&#243;n T in vivo&#44; no encontr&#225;ndose asociaci&#243;n entre estas variables y la supervivencia global o la supervivencia libre de eventos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; el impacto del periodo de trasplante en los resultados&#44; y aunque no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas&#44; se objetiv&#243; una tendencia a una mejor supervivencia global y libre de eventos en los pacientes con ED sometidos a alo-TPH despu&#233;s de 2010 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos en pacientes con enfermedad drepanoc&#237;tica</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Caracter&#237;sticas de los pacientes pretrasplante</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de edad al trasplante fue 6&#44;3 a&#241;os &#40;0&#44;6-16&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n de trasplante fue en todos los pacientes la presencia de complicaciones significativas secundarias a la ED&#58; s&#237;ndrome tor&#225;cico agudo en 12&#44; nefropat&#237;a en 3 y afectaci&#243;n del sistema nervioso central en 9 pacientes&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ocho pacientes hab&#237;an recibido m&#225;s de 20 transfusiones de concentrado de hemat&#237;es antes del trasplante&#59; 6 de estos pacientes recib&#237;an tratamiento quelante del hierro&#46; La mediana de ferritina en el momento previo al TPH fue de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;55-1&#46;450&#41;&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Caracter&#237;sticas del procedimiento de trasplante</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El donante de progenitores fue hermano HLA id&#233;ntico en 21 de los 22 pacientes&#59; el paciente restante no dispon&#237;a de hermano HLA id&#233;ntico y hab&#237;a sufrido complicaciones neurol&#243;gicas significativas y recibi&#243; un trasplante de sangre de cord&#243;n umbilical no emparentado con una identidad HLA 4&#47;6&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuente de progenitores hematopoy&#233;ticos fue la m&#233;dula &#243;sea en 19 pacientes&#46; Dos pacientes recibieron sangre de cord&#243;n umbilical y un paciente recibi&#243; tratamiento combinado con m&#233;dula &#243;sea y cord&#243;n umbilical&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinte pacientes recibieron busulf&#225;n y ciclofosfamida como acondicionamiento&#59; los otros 2 pacientes recibieron otros acondicionamientos basados en fludarabina&#46; El acondicionamiento incluy&#243; depleci&#243;n T con ATG en 8 pacientes y alemtuzumab en 12&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis de la EICH consisti&#243; en ciclosporina y metotrexato en 19 pacientes &#40;86&#37;&#41;&#59; el resto recibieron monoterapia con un inhibidor de calcineurina o ciclosporina y micofenolato&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis de la enfermedad venooclusiva consisti&#243; en ursochol en 16 pacientes&#44; heparina en 5 y defibr&#243;tido en uno&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Caracter&#237;sticas del producto infundido</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La celularidad del producto infundido fue de 4&#44;51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;kg &#40;0&#44;53-8&#44;97&#41;&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Implante</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de implante de neutr&#243;filos fue d&#237;a &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 &#40;16-28&#41;&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinti&#250;n pacientes tienen quimerismo completo del donante y un paciente quimerismo mixto estable&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se report&#243; un fallo de implante secundario&#46; Este paciente est&#225; vivo con su enfermedad de base&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes con quimerismo completo y con quimerismo mixto estable se encuentran libres de transfusiones&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Toxicidad</span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se diagnostic&#243; EICH aguda &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en 7 pacientes y EICH cr&#243;nica en 3 pacientes&#58; 2 EICH cr&#243;nica extensa y uno limitada&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Enfermedad venooclusiva y toxicidad neurol&#243;gica</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ning&#250;n paciente desarroll&#243; enfermedad venooclusiva hep&#225;tica&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siete pacientes desarrollaron toxicidad neurol&#243;gica en forma de PRES o moya moya&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Supervivencia</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia libre de eventos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os postrasplante fue del 79&#37;&#44; y la supervivencia global&#44; del 85&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres de los 22 pacientes trasplantados con ED fallecieron&#46; Las causas de muerte fueron shock s&#233;ptico en 2 pacientes y EICH aguda con probable infecci&#243;n f&#250;ngica invasiva en el otro&#46; Las infecciones fueron por g&#233;rmenes gramnegativos&#44; relacionados con el proceso de trasplante&#44; neutropenia&#44; da&#241;o de mucosas y no con la situaci&#243;n de asplenia funcional&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la posible influencia de variables como el tipo de donante&#44; la fuente de los progenitores o la depleci&#243;n T in vivo del injerto&#44; no encontr&#225;ndose asociaci&#243;n entre estas variables y la supervivencia global o la supervivencia libre de eventos&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; el impacto del periodo de trasplante en los resultados&#44; y aunque no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas&#44; se objetiv&#243; una tendencia a una mejor supervivencia global y libre de eventos en los pacientes con ED sometidos a alo-TPH despu&#233;s de 2010 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Discusi&#243;n</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos es hasta el momento el &#250;nico tratamiento curativo en pacientes con ED&#44; pero su utilizaci&#243;n est&#225; limitada por la disponibilidad de donantes HLA id&#233;nticos y por la falta de concienciaci&#243;n sobre el potencial beneficio de este tratamiento&#46; La terapia g&#233;nica en pacientes con TM se ha convertido en una realidad recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15-17</span></a>&#59; sin embargo&#44; el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos sigue siendo el &#250;nico tratamiento curativo ampliamente disponible en el mundo desarrollado&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conseguir un quimerismo del donante tras el TPH permite una s&#237;ntesis de cadenas de hemoglobina normales y cura los s&#237;ntomas de enfermedad en pacientes con ED y TM&#46; En pacientes con ED se ha reportado una supervivencia libre de enfermedad mayor del 90&#37; cuando el trasplante se realiza en pacientes j&#243;venes con poca morbilidad asociada&#44; el donante es un hermano HLA id&#233;ntico y la fuente es m&#233;dula &#243;sea&#46; El trasplante en pacientes con m&#250;ltiples morbilidades o la utilizaci&#243;n de donantes alternativos se asocia a mayor morbimortalidad&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio retrospectivo resume los resultados del trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos en pacientes con ED y TM realizados en hospitales del GETMON y ofrecen informaci&#243;n acerca de c&#243;mo ha evolucionado esta opci&#243;n terap&#233;utica en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; As&#237;&#44; 13 de los 22 trasplantes en pacientes con ED se han realizado a partir de 2010&#44; coincidiendo con la publicaci&#243;n de la gu&#237;a de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la SEHOP&#46; Sin embargo&#44; no podemos obviar los problemas derivados del hecho de que se trata de un estudio retrospectivo que abarca un periodo de tiempo tan amplio&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; los resultados del alo-TPH han mejorado de forma significativa gracias a una mejor estratificaci&#243;n de los pacientes y mejor tratamiento de soporte&#46; En nuestra serie&#44; aunque sin significaci&#243;n estad&#237;stica debido al n&#250;mero de pacientes&#44; se objetiv&#243; una tendencia a mejor resultados en cuanto a supervivencia global y supervivencia libre de talasemia en pacientes con ED y con TM&#46; Los motivos que pudieron asociarse a esta tendencia no fueron objeto de an&#225;lisis en este trabajo&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2014&#44; Angelucci et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> publicaron una serie de recomendaciones en relaci&#243;n al TPH en pacientes con TM y ED&#46; Estas recomendaciones abordaban&#44; entre otros aspectos&#44; la selecci&#243;n de donante&#46; Para pacientes con TM&#44; la recomendaci&#243;n es ofrecer el TPH lo antes posible a pacientes con hermano HLA id&#233;ntico&#44; con el fin de evitar la sobrecarga f&#233;rrica y da&#241;o tisular&#46; En estos casos es igualmente aceptable la utilizaci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea o sangre de cord&#243;n umbilical&#46; Para los pacientes que no tienen hermano HLA id&#233;ntico&#44; la utilizaci&#243;n de donante no emparentado HLA id&#233;ntico se considera una alternativa aceptable&#46; Para pacientes con ED&#44; la recomendaci&#243;n es utilizar un hermano HLA id&#233;ntico y reservar la utilizaci&#243;n de donante no emparentado para casos concretos con mucha sintomatolog&#237;a y a ser posible en el contexto de estudios cl&#237;nicos&#44; puesto que la utilizaci&#243;n de donantes no emparentados pacientes con ED se ha asociado a una elevada tasa de fallo de injerto as&#237; como a EICH aguda y cr&#243;nica extensa&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un obst&#225;culo para el trasplante de pacientes hemoglobinopat&#237;as es el hecho de que solo un n&#250;mero limitado de pacientes tienen un donante familiar HLA id&#233;ntico&#46; Adem&#225;s&#44; la posibilidad de encontrar un donante no emparentado depende en gran manera del origen &#233;tnico del paciente&#46; La utilizaci&#243;n de unidades de sangre de cord&#243;n umbilical o de donantes haploid&#233;nticos tiene la ventaja potencial de permitir a m&#225;s pacientes la posibilidad de beneficiarse de un trasplante&#46; Sin embargo&#44; estos tipos de trasplante se han asociado a un mayor riesgo de fallo de implante&#44; de EICH y de mala reconstituci&#243;n inmunol&#243;gica y han limitado su utilizaci&#243;n en el pasado&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; mejoras en el tipificado HLA y en la selecci&#243;n de unidades de cord&#243;n umbilical&#44; en la profilaxis y el tratamiento de la EICH&#44; el estudio de anticuerpos anti-HLA y el tratamiento de soporte y antiinfeccioso han permitido que diversos autores hayan publicado experiencias exitosas tanto en pacientes con TM como con ED&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n se consideran procedimientos experimentales por el riesgo asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de donantes en esta serie se ajusta a los par&#225;metros recomendados por Angelucci et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El donante de progenitores elegido en nuestra serie vari&#243; en pacientes con ED y TM&#46; Todos los pacientes con ED excepto uno recibieron un trasplante de un hermano HLA id&#233;ntico&#59; el paciente que recibi&#243; una unidad de sangre de cord&#243;n no emparentada era un paciente con muchas complicaciones asociadas a la ED&#46; En pacientes con TM&#44; un 21&#37; recibi&#243; un trasplante de donante no emparentado&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad de los acondicionamientos mieloablativos a corto y a medio plazo es significativa y algunos autores han utilizado acondicionamientos de intensidad reducida con el objetivo de conseguir un implante estable con menor toxicidad para estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46; Los primeros intentos tuvieron una alta tasa de fallo de implante&#44; pero recientemente las modificaciones en el acondicionamiento y en la profilaxis de la EICH han mejorado los resultados&#44; siendo en algunas series comparables a los acondicionamientos mieloablativos&#46; No observamos efecto de la intensidad del acondicionamiento en los resultados&#46; Sin embargo&#44; los acondicionamientos fueron muy variados y el n&#250;mero de pacientes muy peque&#241;o para conseguir observar este efecto&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la toxicidad&#44; la causa de muerte en los pacientes fue infecciosa&#44; en algunos casos relacionada con EICH o con fallo de implante&#46; La enfermedad venooclusiva hep&#225;tica&#44; cuando ocurri&#243;&#44; fue tratable&#46; Un porcentaje significativo de pacientes presentaron toxicidad neurol&#243;gica&#46; Las tasas de EICH aguda y cr&#243;nica grave fueron aceptables&#44; posiblemente en relaci&#243;n con la escasa utilizaci&#243;n de sangre perif&#233;rica como fuente de progenitores&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En total&#44; en esta serie&#44; 56 de 65 pacientes consiguieron quimerismo completo o quimerismo mixto estable y se encuentran curados y libres de transfusi&#243;n y de s&#237;ntomas asociados a la hemoglobinopat&#237;a&#46; No fue un objetivo de este estudio evaluar la toxicidad a largo plazo de los pacientes sometido a TPH&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TM y la ED son indicaciones cada vez m&#225;s frecuentes de TPH en Espa&#241;a debido al aumento de la prevalencia como efecto de la inmigraci&#243;n&#46; Los resultados de esta serie son comparables a los resultados de otras series internacionales y ofrecen un punto de partida para continuar intentando mejorar la evoluci&#243;n de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conflicto de intereses</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Trasplantes en 2010 o despu&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2018.05.013

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