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Infecciones por Mycobacterium chimaera y cirugía cardíaca. Un problema no resuelto
Infections with Mycobacterium chimaera and open chest surgery. An unresolved problem
Magda Campins Martí
Autor para correspondencia
mcampins@vhebron.net

Autora para correspondencia.
, Blanca Borrás Bermejo, Lluis Armadans Gil
Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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pero en general se hab&#237;a considerado un microorganismo de baja virulencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera descripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> asociada a cirug&#237;a cardiovascular se realiz&#243; en 2011 en Z&#250;rich en 2 pacientes con infecci&#243;n diseminada y con antecedente de cirug&#237;a valvular prot&#233;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Ambos aislados pertenec&#237;an a un mismo clon&#44; con id&#233;ntico patr&#243;n molecular&#44; identificado con <span class="elsevierStyleItalic">Random Amplificaction of Polymorphic DNA</span> &#40;amplificaci&#243;n aleatoria de ADN polim&#243;rfico&#41;&#46; La investigaci&#243;n epidemiol&#243;gica inicial permiti&#243; identificar un total de 6 casos de infecci&#243;n&#44; con un tiempo de latencia desde la cirug&#237;a de entre 1&#44;5 y 3&#44;6 a&#241;os&#59; se aisl&#243; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el circuito de agua del equipo de hipotermia y en muestras de aire del quir&#243;fano recogidas mientras el equipo estaba en funcionamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Desde 2013 hasta abril de 2018 se han identificado m&#225;s de 140 casos de infecci&#243;n grave por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el mundo&#44; la mayor&#237;a con desenlace fatal&#44; y todos ellos en pacientes que hab&#237;an sido sometidos a cirug&#237;a cardiotor&#225;cica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#8211;11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es posible que se identifiquen m&#225;s casos dado el largo per&#237;odo de incubaci&#243;n de esta infecci&#243;n&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la incidencia de casos confirmados es peque&#241;a con relaci&#243;n al gran n&#250;mero de pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca extracorp&#243;rea en todo el mundo&#44; la extensi&#243;n de este brote a&#250;n no est&#225; bien establecida&#46; En este art&#237;culo se hace una revisi&#243;n de los conocimientos actuales sobre la epidemiolog&#237;a&#44; mecanismos de transmisi&#243;n&#44; manifestaciones cl&#237;nicas y medidas de prevenci&#243;n y control&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Epidemiolog&#237;a y mecanismos de transmisi&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#243;dulos de normo-hipotermia&#44; o aparatos de termorregulaci&#243;n&#44; son dispositivos sanitarios que se utilizan en cirug&#237;a card&#237;aca&#44; cirug&#237;a tor&#225;cica y en oxigenaci&#243;n con membrana extracorp&#243;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Contienen un dep&#243;sito con un compartimento para agua fr&#237;a y otro para agua caliente&#59; el agua de cada compartimento se bombea&#44; respectivamente&#44; a 2 o m&#225;s circuitos cerrados con un intercambiador de calor&#58; el que recibe agua fr&#237;a puede utilizarse para refrigerar el l&#237;quido de un circuito de cardioplej&#237;a &#40;cuyo objetivo es enfriar el miocardio y minimizar su actividad metab&#243;lica&#41;&#44; y el que recibe agua caliente puede emplearse para transferir calor al paciente a trav&#233;s de una manta t&#233;rmica&#46; El dise&#241;o de los aparatos de normo-hipotermia impide el contacto entre el agua de los circuitos y la sangre del paciente&#44; pero el circuito no es herm&#233;tico&#46; Adem&#225;s&#44; el aparato dispone de los ventiladores de enfriamiento que producen un flujo de aire que pasa por unas rejillas ubicadas en su armaz&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La temperatura del agua puede oscilar entre 2 y 41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> durante la cirug&#237;a&#46; Los circuitos de agua de estos equipos tienen las condiciones ambientales id&#243;neas para el crecimiento de gran variedad de microorganismos&#58; se ha descrito la presencia de recuentos elevados de <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span>&#44; otras bacterias gramnegativas&#44; hongos y micobacterias no tuberculosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la d&#233;cada de los 70 se describieron infecciones por v&#237;a hemat&#243;gena a trav&#233;s de los equipos de <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> cardiopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; este mecanismo de transmisi&#243;n es muy improbable ya que en los equipos modernos la fuga del agua a la sangre se ha observado con una frecuencia inferior al 0&#44;003&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En el estudio epidemiol&#243;gico realizado por Sax et al&#46; en el brote de Z&#250;rich no se aislaron micobacterias no tuberculosas en los hemocultivos realizados de forma perioperatoria en 32 pacientes expuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#59; por el contrario&#44; se detect&#243; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el aire expulsado por el ventilador del equipo contaminado cuando este estaba en funcionamiento&#46; Este fen&#243;meno pudo ser confirmado m&#225;s tarde por G&#246;tting et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> en la investigaci&#243;n realizada en otro centro&#46; La evidencia indirecta de la asociaci&#243;n entre el aire contaminado del quir&#243;fano y la infecci&#243;n se estableci&#243; mediante un estudio experimental realizado en un quir&#243;fano con flujo laminar por Sommerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> al demostrar que la corriente de aire generada por el ventilador de un aparato de normo-hipotermia interfer&#237;a con el flujo del aire del quir&#243;fano y provocaba un aumento de la concentraci&#243;n de part&#237;culas en el campo operatorio&#44; en especial cuando el aire expulsado por el aparato estaba orientado hacia el campo operatorio&#59; adem&#225;s&#44; en placas de sedimentaci&#243;n situadas a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m del aparato se aisl&#243; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span>&#46; La transmisi&#243;n al paciente es un episodio raro&#44; posiblemente debido a que alguna unidad formadora de colonias de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> proveniente del aerosol generado por el m&#243;dulo se posa sobre el material prot&#233;sico durante la intervenci&#243;n&#44; seguido de su replicaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y posterior diseminaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las investigaciones realizadas en los 2 primeros hospitales que detectaron casos de infecci&#243;n y contaminaci&#243;n de los equipos de hipotermia no aislaron <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el suministro de agua del centro&#46; Ambos centros usaban equipos del modelo LivaNova 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;Sorin Group&#44; Milan&#44; Italia&#41;&#46; Kuehl et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> detectaron <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en muestras de aire asociadas a m&#243;dulos de normo-hipotermia del mismo modelo&#44; pero no en aire expuesto a aparatos de otro modelo que tambi&#233;n estaban contaminados por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span>&#59; y lo relacionaron con el dise&#241;o de los aparatos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#58; tienen 2 ventiladores en la parte trasera que generan un flujo de aire en direcci&#243;n horizontal&#44; uno de los cuales &#40;el que refrigera los componentes electr&#243;nicos del tablero superior&#41; est&#225; situado por encima del dep&#243;sito y&#44; por lo tanto&#44; genera una corriente que puede arrastrar los aerosoles liberados a trav&#233;s de las grietas y orificios del dep&#243;sito&#46; La composici&#243;n de la membrana exterior de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> &#40;rica en l&#237;pidos hidrof&#243;bicos&#41; favorece que se acumule en la superficie del agua y que su concentraci&#243;n en los aerosoles que se generen sea extraordinariamente elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones posteriores confirmaron mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular la clonalidad de los aislamientos de la mayor&#237;a de los pacientes infectados en Suiza&#44; Alemania&#44; Holanda&#44; Reino Unido y EE&#46; UU&#46;&#44; lo que indicaba una fuente com&#250;n de la infecci&#243;n&#46; El alto grado de similitud de las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> aisladas en pacientes&#44; las detectadas en m&#243;dulos de normo-hipotermia de LivaNova&#47;Sorin en uso&#44; m&#243;dulos nuevos del mismo fabricante a&#250;n no distribuidos y muestras ambientales procedentes del lugar de producci&#243;n&#44; indica que la contaminaci&#243;n ocurri&#243; durante la fabricaci&#243;n de los aparatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Se ha descrito un caso de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> asociado a cirug&#237;a card&#237;aca con exposici&#243;n a un m&#243;dulo de otro fabricante &#40;Maquet&#44; Rastatt&#44; Alemania&#41; contaminado con esta micobacteria&#59; el estudio molecular identific&#243; el agua del hospital como la fuente de la contaminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por tanto&#44; el riesgo de transmisi&#243;n e infecci&#243;n persistir&#237;a a pesar del control de la contaminaci&#243;n de los equipos de LivaNova&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Manifestaciones cl&#237;nicas y formas de presentaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> tras la exposici&#243;n a aerosoles contaminados de m&#243;dulos de normo-hipotermia utilizados en cirug&#237;a card&#237;aca de <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> cardiopulmonar habitualmente se presenta en forma de s&#237;ntomas constitucionales&#58; fiebre&#44; sudoraci&#243;n nocturna&#44; astenia y p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La fiebre de origen desconocido es el s&#237;ntoma m&#225;s frecuente&#44; est&#225; presente en el 80&#37; de los casos en el momento del diagn&#243;stico&#44; seg&#250;n la serie de casos m&#225;s numerosa descrita &#40;30 casos en Reino Unido&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica no muestra hallazgos espec&#237;ficos&#44; aunque la esplenomegalia est&#225; presente en la mayor&#237;a de los pacientes&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos de laboratorio son tambi&#233;n inespec&#237;ficos&#44; en el 70&#37; de los casos se detecta linfopenia aislada&#44; trombocitopenia&#44; elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas con patr&#243;n de colostasis y aumento de creatinina&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n puede presentarse en forma localizada &#40;infecci&#243;n quir&#250;rgica&#41;&#44; afectaci&#243;n cardiovascular y enfermedad sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;23</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran las principales formas de presentaci&#243;n de la infecci&#243;n&#46; Los s&#237;ntomas sist&#233;micos suelen preceder a las manifestaciones cardiovasculares&#44; pudiendo ser graves&#44; en forma de hepatitis&#44; fallo renal agudo o formaci&#243;n de abscesos&#44; de dif&#237;cil manejo si todav&#237;a no se ha realizado el diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a puede tardar meses&#44; incluso a&#241;os&#44; en aparecer tras la cirug&#237;a extracorp&#243;rea&#44; con una media de 1&#44;5 a&#241;os &#40;intervalo 0&#44;1-6&#44;3 a&#241;os&#41; hasta el momento del diagn&#243;stico seg&#250;n las series de casos publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21&#44;23&#44;24</span></a>&#46; El largo per&#237;odo de latencia&#44; la cl&#237;nica inespec&#237;fica&#44; as&#237; como la presencia de granulomas en el estudio histopatol&#243;gico&#44; hacen que la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> deba considerarse como diagn&#243;stico diferencial en los pacientes diagnosticados de sarcoidosis con antecedente de cirug&#237;a cardiovascular con exposici&#243;n a m&#243;dulos de normo-hipotermia&#46; La sarcoidosis es la entidad descrita con mayor frecuencia como error diagn&#243;stico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;17&#44;25&#44;26</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factores de riesgo</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunodepresi&#243;n y en especial la infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana son los factores de riesgo cl&#225;sicos de enfermedad pulmonar o diseminada por micobacterias no tuberculosas&#59; no obstante&#44; este brote por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> se ha producido en pacientes inmunocompetentes&#44; en los que no se han detectado factores de riesgo intr&#237;nsecos que se asocien a un mayor riesgo de adquisici&#243;n o progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n de la cirug&#237;a superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y la circulaci&#243;n extracorp&#243;rea mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h se han relacionado con un mayor riesgo de infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; as&#237; como la implantaci&#243;n de material prot&#233;sico&#44; debido a la capacidad de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> de formar biofilms&#46; No obstante&#44; se han descrito casos de enfermedad en pacientes sin material prot&#233;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han documentado casos en personal sanitario expuesto en quir&#243;fano a los aerosoles generados por los m&#243;dulos de normo-hipotermia contaminados&#44; lo que apoya la hip&#243;tesis de transmisi&#243;n por contaminaci&#243;n directa en el campo quir&#250;rgico&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagn&#243;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de imagen complementarias son &#250;tiles en el diagn&#243;stico&#59; los hallazgos m&#225;s frecuentes en la ecocardiograf&#237;a son la observaci&#243;n de vegetaciones&#44; abscesos y regurgitaci&#243;n valvular&#46; La endocarditis sobre v&#225;lvula prot&#233;sica est&#225; presente en menos del 50&#37; de los casos descritos&#44; lo que no descarta la afectaci&#243;n card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21</span></a>&#46; La tomograf&#237;a computarizada suele evidenciar esplenomegalia&#44; infiltrados pulmonares e incluso infecci&#243;n de la ra&#237;z de la aorta o del injerto vascular&#44; y la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones revelar afectaci&#243;n card&#237;aca o abscesos a distancia no detectables por tomograf&#237;a computarizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n ocular en forma de coroiditis y uve&#237;tis est&#225; bien descrita en estos pacientes&#46; La extensi&#243;n de las lesiones coroidales parece estar en relaci&#243;n con el grado de afectaci&#243;n sist&#233;mica de la enfermedad&#44; por lo que la realizaci&#243;n de fondo de ojo de forma seriada es &#250;til para monitorizar la evoluci&#243;n&#44; as&#237; como la efectividad del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio histol&#243;gico de las biopsias de diversos tejidos &#40;hep&#225;tico&#44; renal&#44; cut&#225;neo&#44; m&#233;dula &#243;sea&#41; muestra granulomas no caseificantes&#44; compatibles con enfermedad sist&#233;mica del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico microbiol&#243;gico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> se ha aislado en tejido card&#237;aco y v&#225;lvulas prot&#233;sicas explantadas en los pacientes que han sido reintervenidos para sustituci&#243;n valvular o en las autopsias de los fallecidos &#40;se observan bacilos &#225;cido-alcohol resistentes en el examen en fresco&#41;&#44; incluso en aquellos pacientes sin evidencia radiol&#243;gica de afectaci&#243;n del tejido card&#237;aco o pr&#243;tesis valvulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; El hemocultivo es el m&#233;todo m&#225;s frecuente para el diagn&#243;stico&#44; y se puede aumentar su sensibilidad con la toma de m&#250;ltiples muestras antes del inicio del tratamiento antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El cultivo convencional para micobacterias &#40;hemocultivo y urocultivo&#41; ha demostrado tener una utilidad diagn&#243;stica limitada por ser <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> una micobacteria de crecimiento lento&#44; que puede requerir hasta 7 semanas para que el cultivo sea positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se puede realizar la identificaci&#243;n directa a partir de la t&#233;cnica de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa y posterior secuenciaci&#243;n o hibridaci&#243;n del ADN en sangre&#44; tejido card&#237;aco&#44; material prot&#233;sico o biopsias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes kits comerciales para la identificaci&#243;n de micobacterias&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">GenoType&#174;</span>&#44; que consisten en una hibridaci&#243;n en fase s&#243;lida del 16S&#44; una regi&#243;n codificante del genoma de las micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El GenoType NTMDR&#174; identifica espec&#237;ficamente <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span>&#44; pero el GenoType CM&#174; y AS&#174; no diferencian entre <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium intracellulare</span> &#40;que pertenecen al complejo MAC&#41;&#46; Como no todos los laboratorios tienen capacidad para identificar <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span>&#44; la detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium intracellulare</span> en un paciente con cl&#237;nica y antecedente epidemiol&#243;gico de cirug&#237;a card&#237;aca debe orientar hacia un diagn&#243;stico de caso probable de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">chimaera</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no est&#225; bien establecido el diagn&#243;stico&#44; los pacientes suelen iniciar tratamiento con glucocorticoides u otros agentes inmunodepresores con una discreta mejor&#237;a inicial tanto cl&#237;nica&#44; anal&#237;tica como radiol&#243;gica&#44; pero que favorece la progresi&#243;n de la enfermedad con mayor agresividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antibi&#243;tico combinado de claritromicina o azitromicina&#44; rifabutina o rifampicina y etambutol&#44; con la posibilidad de a&#241;adir un aminogluc&#243;sido intravenoso &#40;amikacina&#41; o una fluoroquinolona &#40;moxifloxacino&#41; es el m&#225;s utilizado en la actualidad&#46; Este r&#233;gimen es el recomendado por la <span class="elsevierStyleItalic">Infectious Diseases Society of America</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span> para el tratamiento de la infecci&#243;n por MAC diseminada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; aunque se desconoce su efectividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera&#46;</span></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe consenso acerca de la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento&#44; aunque en general se requieren reg&#237;menes largos por la dificultad de negativizaci&#243;n de los cultivos en algunos casos&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Infectious Diseases Society of America</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> recomiendan un m&#237;nimo de 12 meses de tratamiento en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con enfermedad diseminada por MAC&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los agentes antimicrobianos se asocian a un elevado porcentaje de efectos indeseados&#44; entre los que se encuentran da&#241;o hep&#225;tico y renal&#44; toxicidad medular&#44; p&#233;rdida de audici&#243;n&#44; molestias gastrointestinales&#44; hipercalcemia y alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma entre otros&#44; lo que en ocasiones obliga a su suspensi&#243;n o cambio&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la capacidad de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> de generar biofilms&#44; as&#237; como la detecci&#243;n persistente del microorganismo en pacientes a pesar del tratamiento antibi&#243;tico prolongado&#44; algunos autores sugieren que la curaci&#243;n solo ser&#237;a posible con la retirada y recambio del material prot&#233;sico&#44; lo que en alguna serie se ha relacionado con una mayor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La letalidad es elevada seg&#250;n la mayor&#237;a de los estudios&#44; alrededor del 50&#37;&#44; y se relaciona con la progresi&#243;n de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21&#44;24&#44;35&#44;36</span></a>&#46; Algunos trabajos han asociado el retraso en el diagn&#243;stico y tratamiento con una mayor mortalidad&#44; aunque se desconoce todav&#237;a el impacto de un diagn&#243;stico y tratamiento precoces&#46; La mayor&#237;a de los pacientes que sobreviven presentan evoluci&#243;n t&#243;rpida y elevada toxicidad farmacol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Investigaci&#243;n epidemiol&#243;gica de posibles casos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el <span class="elsevierStyleItalic">European Center for Disease Control</span> &#40;ECDC&#41; como los <span class="elsevierStyleItalic">Centers for Disease Control and Prevention</span> de EE&#46; UU&#46; recomiendan que todos los hospitales que utilicen m&#243;dulos de normo-hipotermia realicen una b&#250;squeda activa de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;37</span></a>&#46; A partir de la informaci&#243;n facilitada por el Servicio de Microbiolog&#237;a de los aislamientos de micobacterias no tuberculosas en muestras est&#233;riles&#44; se debe revisar de forma retrospectiva si en estos pacientes existe el antecedente de cirug&#237;a card&#237;aca con exposici&#243;n a m&#243;dulos de normo-hipotermia en los 4 a&#241;os previos&#44; y determinar si alguno cumple con la definici&#243;n de caso probable o confirmado&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se especifican los criterios de sospecha y confirmaci&#243;n de enfermedad por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera&#46;</span></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Medidas de prevenci&#243;n y control del riesgo</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Desinfecci&#243;n de los circuitos de los m&#243;dulos de normo-hipotermia</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del a&#241;o 2015&#44; el fabricante de los aparatos de normo-hipotermia 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T hab&#237;a recomendado desinfectar el interior de los circuitos con derivados del cloro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El procedimiento indicado consist&#237;a en un recambio del agua del aparato cada 15 d&#237;as&#44; que deb&#237;a reemplazarse con agua filtrada a la cual se a&#241;ad&#237;an 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de per&#243;xido de hidr&#243;geno al 3&#37;&#59; adem&#225;s&#44; cada 5 d&#237;as deb&#237;an a&#241;adirse al dep&#243;sito 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de per&#243;xido de hidr&#243;geno al 3&#37;&#44; y cada 3 meses deb&#237;a realizarse una desinfecci&#243;n completa&#44; en la que el dep&#243;sito se llenaba con 420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de hipoclorito s&#243;dico al 30&#37; y agua filtrada&#44; para que la mezcla circulara por todo el circuito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En 2015&#44; a partir de la alerta por las infecciones asociadas a cirug&#237;a card&#237;aca&#44; el fabricante de los m&#243;dulos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T emiti&#243; nuevas instrucciones sobre desinfecci&#243;n&#44; que indicaban un recambio semanal del agua del circuito&#44; la adici&#243;n diaria de per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; y que la desinfecci&#243;n completa fuera quincenal y se realizara con un producto con &#225;cido perac&#233;tico y per&#243;xido de hidr&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; estas recomendaciones fueron insuficientes para eliminar la contaminaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En los hospitales de Birmingham se opt&#243; por sustituir las tubuladuras y realizar 2 desinfecciones consecutivas de los m&#243;dulos con &#225;cido perac&#233;tico y per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; y desinfecciones completas con &#225;cido perac&#233;tico y per&#243;xido de hidr&#243;geno con frecuencia semanal y a&#241;adir cada d&#237;a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de per&#243;xido de hidr&#243;geno al 3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; al adoptar estas medidas&#44; los cultivos del agua de los m&#243;dulos de normo-hipotermia se negativizaron para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> y los recuentos totales de bacterias fueron inferiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ufc&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En el Hospital Universitario de Z&#250;rich se opt&#243; por cambiar a diario el agua del m&#243;dulo&#44; a&#241;adirle per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; y desinfectarlo cada 2 semanas con &#225;cido perac&#233;tico y per&#243;xido de hidr&#243;geno&#59; con este programa se sigui&#243; detectando <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el agua pero no en el aire emitido por el aparato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Monitorizaci&#243;n microbiol&#243;gica de la contaminaci&#243;n de los m&#243;dulos de normo-hipotermia</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En respuesta a las primeras publicaciones sobre brotes de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> asociadas a cirug&#237;a card&#237;aca&#44; se publicaron protocolos para el estudio microbiol&#243;gico del agua de los circuitos de los m&#243;dulos de normo-hipotermia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ECDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> recomend&#243; la toma peri&#243;dica de muestras de agua de los m&#243;dulos y de muestras de aire &#40;250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; para el estudio de la contaminaci&#243;n&#46; Actualmente la FDA recomienda realizarlos solo en caso de sospecha de contaminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Sin embargo&#44; Marra et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> recomiendan no hacer muestreos para cultivo del aire ni del agua de los m&#243;dulos de normo-hipotermia&#44; porque hay poca informaci&#243;n sobre la sensibilidad de estos procedimientos&#44; y por la posibilidad de obtener un resultado falso negativo &#40;alternancia de resultados positivos y negativos en algunas series publicadas&#41;&#59; por otra parte&#44; el resultado del cultivo del agua de los m&#243;dulos para investigaci&#243;n de micobacterias puede tardar hasta 8 semanas desde la toma de muestras&#44; durante las cuales el aparato puede estar dispersando microorganismos sin que se adopte ninguna medida de control&#46; G&#246;tting et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> han propuesto utilizar el recuento de bacterias no fermentadoras como indicador alternativo de la calidad microbiol&#243;gica del agua de los aparatos y del riesgo asociado a su uso&#46; Recientemente&#44; Schreiber et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> han establecido un l&#237;mite de detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> para muestras de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml procesadas en tubo indicador de crecimiento de micobacterias &#40;MGIT 960&#44; BD&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ufc&#47;ml&#59; sin embargo&#44; la sensibilidad para muestras de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml era inferior &#40;l&#237;mite de detecci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">4</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ufc&#47;ml&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Contenci&#243;n y reubicaci&#243;n de los m&#243;dulos de normo-hipotermia</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la dificultad para desinfectar los m&#243;dulos de normo-hipotermia de forma efectiva y la problem&#225;tica del estudio microbiol&#243;gico del agua&#44; se ha propuesto considerar todos los equipos como potencialmente contaminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El ECDC recomienda ubicar los aparatos de normo-hipotermia fuera de los quir&#243;fanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Sin embargo&#44; si se instala en el antequir&#243;fano y la puerta se deja entreabierta para permitir el paso de los tubos de conexi&#243;n entre el m&#243;dulo y la m&#225;quina cardiopulmonar&#44; se puede detectar <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el aire del quir&#243;fano cuando el aparato est&#233; funcionando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos hospitales se ha optado por ubicar el m&#243;dulo fuera del quir&#243;fano y abrir una comunicaci&#243;n u orificio en la pared para permitir el paso de los tubos de conexi&#243;n entre el m&#243;dulo y la m&#225;quina cardiopulmonar&#44; sin que dicha instalaci&#243;n afecte a la ventilaci&#243;n del quir&#243;fano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;47</span></a>&#46; Otra alternativa&#44; utilizada en algunos centros&#44; es alojar cada m&#243;dulo dentro de un recubrimiento de acero inoxidable&#44; en cuya pared posterior hay un conducto que conecta con la extracci&#243;n de aire del quir&#243;fano &#40;la presi&#243;n negativa atrae el aerosol generado por los ventiladores del m&#243;dulo de normo-hipotermia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cambios en el dise&#241;o de los m&#243;dulos de normo-hipotermia</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo Sorin&#44; fabricante del m&#243;dulo LivaNova 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; el m&#225;s asociado a infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en el mundo&#44; ha introducido modificaciones en sus equipos para minimizar el riesgo&#58; instalaci&#243;n de un vacu&#243;metro y conexi&#243;n del tubo de desbordamiento a un recipiente de succi&#243;n que debe estar conectado a una fuente de vac&#237;o cuando el m&#243;dulo de normo-hipotermia est&#233; en funcionamiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; el objetivo de este dispositivo&#44; que se debe cambiar cada 3 d&#237;as&#44; es recoger el aerosol generado por el aparato y evitar su dispersi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El brote mundial de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> asociado a m&#243;dulos de normo-hipotermia contaminados en pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca ha sido motivo de preocupaci&#243;n y un reto importante en los programas de control de infecci&#243;n en los hospitales&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de ser una entidad de baja incidencia y de cl&#237;nica inespec&#237;fica&#44; se trata de una enfermedad invalidante&#44; de dif&#237;cil manejo y con elevada mortalidad&#46; Es por ello necesario mantener una elevada sospecha diagn&#243;stica en todos aquellos pacientes con cl&#237;nica compatible&#44; antecedente de cirug&#237;a card&#237;aca con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea y detecci&#243;n de una micobacteria del complejo MAC&#59; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica puede requerir que la muestra se remita a un laboratorio con capacidad para identificar <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antibi&#243;tico combinado de claritromicina o azitromicina&#44; rifabutina o rifampicina y etambutol&#44; con la posibilidad de a&#241;adir un aminogluc&#243;sido intravenoso o una fluoroquinolona es el m&#225;s utilizado en la actualidad&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la dificultad de la descontaminaci&#243;n de los m&#243;dulos de normo-hipotermia y la problem&#225;tica del estudio microbiol&#243;gico del agua&#44; se ha propuesto considerar todos los equipos como potencialmente contaminados&#46; Las medidas de prevenci&#243;n recomendadas en la actualidad son la ubicaci&#243;n de los aparatos fuera del quir&#243;fano y seguir las recomendaciones de desinfecci&#243;n y contenci&#243;n de aerosoles del fabricante&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medidas de prevenci&#243;n y mitigaci&#243;n del riesgo se han puesto en marcha hace tan solo 3 a&#241;os&#44; desde el conocimiento del mecanismo de transmisi&#243;n&#44; por lo que es esperable que todav&#237;a haya casos por diagnosticar debido al largo per&#237;odo de latencia de la infecci&#243;n&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la detecci&#243;n de un caso confirmado de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> relacionado con el uso de m&#243;dulos de normo-hipotermia&#44; se debe realizar una investigaci&#243;n de la posible fuente de transmisi&#243;n&#44; as&#237; como proceder a su declaraci&#243;n a las autoridades de Salud P&#250;blica&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Endocarditis sobre v&#225;lvula prot&#233;sica<br>Infecci&#243;n de injerto vascular<br>Miocarditis<br>Abscesos paraprot&#233;sicos<br>Seudoaneurismas<br>Disecci&#243;n a&#243;rtica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriemia<br>Espondilodiscitis y osteoatritis<br>Uve&#237;tis&#44; coriorretinitis<br>Neumonitis<br>Hepatitis colost&#225;sica<br>Nefritis<br>Vasculitis cerebral<br>Espleno- y hepatomegalia<br>Embolias diseminadas en pulm&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; bazo&#44; cerebro<br>Granulomas no caseificantes en h&#237;gado&#44; bazo&#44; m&#233;dula &#243;sea y piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Paciente con antecedente de cirug&#237;a cardiovascular con uso de m&#243;dulo de normo-hipotermia &#40;riesgo aumentado si inserci&#243;n de material prot&#233;sico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fiebre de origen desconocido<br>Endocarditis sobre v&#225;lvula prot&#233;sica<br>Infecci&#243;n del injerto vascular<br>Infecci&#243;n esternotom&#237;a<br>Mediastinitis<br>Infecci&#243;n diseminada<br>Sarcoidosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemocultivo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span><br>PCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">M&#46; chimaera</span> en tejido card&#237;aco u otra muestra invasiva &#40;biopsia&#44; material prot&#233;sico&#44; marcapasos&#8230;&#41;<br>PCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium complex</span> en muestra invasiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Detecci&#243;n de granulomas no caseificantes en biopsia &#40;piel&#44; m&#233;dula &#243;sea&#8230;&#41; y&#47;o macr&#243;fagos espumosos con o sin bacilos &#225;cido-alcohol resistentes en tejido card&#237;aco o junto al material prot&#233;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cultivos convencionales negativos<br>Otras causas de endocarditis con cultivos negativos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Coxiella&#44; Bartonella&#44; Brucella&#44; Tropheryma whippeli&#44; Mycoplasma&#44; Chlamydia&#44; Legionella&#8230;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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