Uso de anticoagulantes orales en situaciones clínicas complejas con fibrilación auricular

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Se consideran factores de riesgo “NO CHA2DS2-VASc” los que no están incluidos en la escala CHA2DS2-VASc: FA no paroxística, raza, dilatación de aurícula izquierda, DM insulinizados y elevación de biomarcadores. ACO: anticoagulación oral; AVK: anticoagulantes antagonistas de la vitamina K; HTA: hipertensión arterial. aValorar contraindicaciones de ACO. bValorar el inicio de un no ACO frente a AVK por perfil de riesgo/beneficio más favorable." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Fernando Sabatel-Pérez, Finn Akerström, Miguel A. Arias, Marta Pachón, Alberto Puchol, Luis Rodríguez Padial" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Sabatel-Pérez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Finn" "apellidos" => "Akerström" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Miguel A." 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La prevalencia de FA es doble en los pacientes con IRC respecto a los que no la presentan, que alcanza hasta el 22,2% en la fase de fallo renal/diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">1</a>. La FA incrementa el riesgo de IRC (riesgo relativo [RR]: 1,64; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,41-1,91)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">2</a> y su aparición acelera la progresión del deterioro renal. La IRC es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>. Se ha descrito una relación lineal entre el riesgo de ictus y el aumento de la albuminuria, así como con la disminución del filtrado glomerular, que se incrementa un 7% por cada 10 ml/min de des-censo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">4</a>.Esto tiene varias explicaciones; por un lado, el ictus y la IRC com-parten factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, FA e insuficiencia cardíaca, entre otros. Además, diversas alteraciones fisio-patológicas presentes en la IRC, como la disfunción endotelial, así como mayores concentraciones del factor de von Willebrand y del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, favorecen una situación procoagulante.Paradójicamente, los pacientes con IRC también tienen un mayor riesgo hemorrágico, ocasionado fundamentalmente por la disfunción plaquetaria que provoca la uremia y la contribución de otros factores, como la frecuente hipertensión arterial mal controlada o la administración de heparina en los pacientes en diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">5</a>.En todos los estudios de FA, la incidencia de complicaciones, tan-to isquémicas como hemorrágicas, fue mayor en los pacientes con deterioro de la función renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">6-9</a>.En este escenario, no es de extrañar que los resultados de la anticoagulación para la prevención de ictus y embolias sistémicas en los pacientes con FA e IRC sean diferentes a los que se encuentran en pacientes con función renal normal.La complejidad de la decisión acerca del uso de anticoagulación en pacientes con IRC se acentúa considerando que las escalas de predicción del riesgo de ictus y de hemorragia habitualmente utilizadas no están adecuadamente validadas en estos pacientes, y hay controversia sobre si la propia IRC debería contabilizarse como un factor independiente en la estimación del riesgo isquémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">5,10,11</a>.Warfarina en pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia renal crónicaLa warfarina se metaboliza en el hígado y apenas tiene eliminación renal. En un 99% está unida a las proteínas plasmáticas y no es dializable (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>Aunque la warfarina ha sido el fármaco más utilizado en la prevención del ictus en los pacientes con FA, no existen ensayos controlados que hayan valorado sus resultados en pacientes con FA e IRC avanzada. Los resultados que se tienen al respecto provienen exclusivamente de estudios epidemiológicos y han aportado resultados dispares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">12</a>. Algunos de los primeros estudios observacionales describieron resultados desfavorables, incluso con aumento de ictus y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">13-17</a>. En otros, como los obtenidos de los nationwide Danish registries<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">18,19</a> o del US Renal Data System<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">20</a>, se describen efectos beneficiosos.Un metaanálisis de estos estudios mostró que la warfarina disminuye la incidencia de ictus isquémicos/embolias sistémicas (hazard ratio [HR]: 0,70; IC del 95%, 0,54-0,89) y la mortalidad (HR: 0,65; IC del 95%, 0,59-0,72), con aumentos no significativos de las hemorragias mayores (HR: 1,15; IC del 95%, 0,88-1,49) en pacientes con IRC no avanzada (aclaramiento de creatinina [ClCr] > 30 ml/min); sin embargo, los resultados eran desfavorables en pacientes con IRC avanzada, al aumentar el riesgo de hemorragias mayores (HR: 1,30; IC del 95%, 1,08-1,56), sin cambios significativos en el riesgo de ictus (HR: 1,12; IC del 95%, 0,69-1,82) ni en la mortalidad (HR: 0,96; IC del 95%, 0,81-1,13)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">21</a>. Otros metaanálisis han obtenido resultados muy simila-res<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">22</a>, algunos de ellos con datos exclusivos de estudios de pacientes en hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">23-26</a>.Varios ensayos han puesto de manifiesto los excesos de hemorragias que se producen en los pacientes en estadios avanzados de IRC. Un artículo de revisión describe cómo en pacientes con ClCr < 30 ml/ min el tratamiento con warfarina incrementa el riesgo hemorrágico 4,9 veces (IC del 95%, 2,6-9,1), en comparación con pacientes con función renal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">27</a>. Se basa en unos estudios antiguos que mostraron una incidencia de hemorragia mayor de 30,5%/año (IC del 95%, 17-50,3) en pacientes con ClCr < 30 ml/min, y de 8,3%/año (IC del 95%, l 5,1-12,8) con ClCr de 30-59 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">28,29</a>. Estos datos sugieren un improbable beneficio de la warfarina en la IRC terminal. Sin embargo, estudios más recientes muestran una incidencia de hemorragias mayores menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">6-9</a>.Asimismo, la dificultad en conseguir tiempos en rango terapéutico (TTR) adecuados en los pacientes con IRC contribuye, junto con las circunstancias referidas al inicio, al mayor riesgo hemorrágico de estos pacientes al recibir fármacos antivitamina K (AVK)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">25,29-32</a>.Otro factor que puede contribuir a los pobres resultados mostrados en pacientes con IRC avanzada es el hecho de que el tratamiento con warfarina favorece las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">33</a>, que se ha relacionado con la aparición de calcifilaxia (arteriolopatía calcificante urémica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">34</a>.Se han publicado 2 estudios epidemiológicos posteriormente a los metaanálisis previamente comentados; ambos han utilizado una metodología de emparejamientos con similares puntuaciones de propensión. En un registro coreano de 9.974 pacientes en hemodiáli-sis con FA, de los que un 29,3% estaba con warfarina, dicho tratamiento no se asoció con una disminución significativa de los ictus isquémicos (HR: 0,95; IC del 95%, 0,78-1,15) y sí con un aumento de los ictus hemorrágicos (HR: 1,56; IC del 95%, 1,10-2,22)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">35</a>. Por el contrario, en otro registro de Kaiser Permanente, en el que el 23% de los 4.286 pacientes en hemodiálisis con FA recibía warfarina, esta se aso-ció con un menor riesgo de muerte (HR: 0,76; IC del 95%, 0,69-0,84) y de ictus isquémico (HR: 0,68; IC del 95%, 0,52-0,91), sin incremento significativo de los ictus hemorrágicos (HR: 1,2; IC del 95%, 0,6-2,2) ni de las hemorragias gastrointestinales (HR: 0,97; IC del 95%, 0,77-1,2); los resultados fueron especialmente favorables en los pacientes que mantenían mejores TTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">36</a>.Anticoagulantes de acción directa en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renalLa controversia respecto al balance beneficio/riesgo de los AVK como tratamiento antitrombótico en pacientes con FA e IRC avanzada, despierta el interés por los resultados de los anticoagulantes de acción directa (ACOD) en este entorno.Estos tienen diferentes grados de eliminación renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 1</a>) y puede existir sobreexposición en pacientes con IRC.No se han realizado ensayos específicos de ACOD en pacientes con IRC. Los datos disponibles al respecto proceden de análisis de sub-grupos de los estudios fundamentales y de estudios famacocinéticos. En los 4 estudios fundamentales se excluyeron los pacientes con ClCr < 30 ml/min, y en 3 había reducción de dosis. El estudio ROCKET fue el único en el que se redujo la dosis de rivaroxabán exclusivamente según la función renal, utilizando 15 mg/24 h si el ClCr era de 30-49 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">37</a>. En el estudio ARISTOTLE, la dosis de apixabán se redujo a 2,5 mg/12 h si coincidían 2 o más de los siguientes criterios: ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg o creatinina ≥ 1,5 mg/dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">38</a>. En el ENGAGE AF-TIMI, la dosis de 60 mg/24 h de edoxabán se redujo a 30 mg/24 h si los pacientes presentaban: ClCr entre 30 y 50 ml/min, peso ≤ 60 kg o uso concomitante de inhibidores potentes de glucoproteína-P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">39</a>. En el estudio RE-LY se estudiaron 2 dosis de dabigatrán, pero no hubo ningún esquema de reducción de dosis en relación con la función re-nal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">40</a>.Los 4 estudios fundamentales de ACOD frente a warfarina en pa-cientes con FA no valvular (FANV) han publicado los resultados de análisis preespecificados de los pacientes con función renal altera-da<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">6-9</a>, que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>El porcentaje de pacientes con filtrado glomerular disminuido in-cluido osciló entre el 15 y el 21,6%. Los pacientes con IRC presentaron más eventos isquémicos y hemorrágicos con independencia del fármaco anticoagulante estudiado. Aunque para la inclusión de los pa-cientes en los ensayos se aplicó la fórmula de Cockcroft-Gault, la aplicación de otras fórmulas para estimar el ClCr podría modificar los resultados. La función renal no interaccionó con los resultados de eficacia frente a warfarina en ninguno de los 4 estudios. Tampoco interaccionó con los resultados de seguridad de rivaroxabán ni de edoxabán. De hecho, edoxabán demostró una reducción significativa de los sangrados mayores en los 2 grupos de pacientes preespecifica-dos: 30 ≤ 50 ml/min y > 50 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">9</a>. Sin embargo, se objetivaron interacciones significativas con los resultados de seguridad en el caso de apixabán y dabigatrán: la reducción de hemorragias mayores con apixabán comparado con warfarina fue mayor en los pacientes con mayor deterioro de la función renal (p ≤ 0,03 para la interacción). Por el contrario, el mejor perfil de seguridad evidenciado con ambas dosis de dabigatrán en pacientes con función renal normal desaparecía en aquellos con ClCr < 50 ml/min, calculado con la fórmula CKD-EPI (p ≤ 0,005 para la interacción).Varios metaanálisis han puesto de manifiesto el beneficio de los ACOD en conjunto frente a warfarina en pacientes con IRC leve y moderada (ClCr, 30-89 ml/min)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">41,42</a>, así como un mayor beneficio clínico neto (BCN) del apixabán y del edoxabán en pacientes con IRC mode-rada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">43-45</a>, aunque estos resultados requieren cierta cautela al no haber comparaciones directas entre ACOD.A raíz de la descripción de una nefropatía relacionada con warfa-rina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">46,47</a>, resulta interesante saber la incidencia del deterioro de la función renal con los ACOD y qué repercusión puede tener su aparición en los resultados que aportan, comparados con warfarina. Un 26% de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">48</a> y un 13,6% de los incluidos en el ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">49</a> sufrieron un descenso ≥ 20% en el ClCr respecto al valor en el momento de la aleatorización, sin que hubiera diferencias entre los asignados a warfarina ni al ACOD res-pectivo. Los pacientes que desarrollaron deterioro de la función renal presentaban más comorbilidad y mayor incidencia de eventos adversos respecto a los que no lo desarrollaron. La eficacia de rivaroxabán frente a warfarina fue superior en los pacientes que desarrollaron deterioro de la función renal comparados con los pacientes que no la tuvieron, y no hubo interacción en lo referente a los resultados de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">48</a>. En el caso de apixabán, la aparición o no de deterioro renal no interaccionó con los resultados de eficacia ni de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">49</a>. En el estudio RE-LY, el deterioro de la función renal con warfarina fue mayor que con cualquiera de las dosis de dabigatrán, aunque el resultado lo presentan como el valor medio del descenso del ClCr respecto al inicial para cada opción de tratamiento, y no se describe la repercusión que tiene en los resultados de los tratamientos sobre las variables principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">50</a>. En un registro taiwanés de FANV, también se observó que el número de pacientes que deterioraban la función re-nal era menor con dabigatrán que con warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">51</a>.Varios estudios farmacocinéticos han valorado diferentes esquemas posológicos de apixabán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">52-54</a>, rivaroxabán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">55,56</a> y edoxabán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">57,58</a> en pacientes con fallo renal y/o en diálisis, y han mostrado que estos no producen acumulaciones excesivas del fármaco ni problemas de seguridad. Por el momento, estos resultados hay que interpretarlos con cautela. Un estudio epidemiológico mostró que el uso de dabigatrán y rivaroxabán era creciente en estos pacientes en Estados Unidos, y su uso se asoció a un incremento en las hospitalizaciones y muertes por hemorragias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">59</a>. La Food and Drug Administration (FDA) autorizó el apixabán para los pacientes en hemodiálisis con FANV, en dosis de 5 mg/12 h (2,5 mg/12 h si la edad era de 80 años o mayor, o el peso ≤ 60 kg).Recomendaciones e indicaciones de los anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renalSalvo contraindicación, los pacientes con FANV con algún factor de riesgo añadido deben ser anticoagulados. Los ACOD parecen aportar un mayor BCN respecto a warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>, aunque en España se limita su financiación a determinadas situaciones.Insuficiencia renal grave y/o diálisis. La anticoagulación en los pacientes con ClCr < 15 ml/min y/o diálisis es controvertida y no hay consenso en las recomendaciones. Se desaconseja en la prevención primaria de ictus en la guía KDIGO de 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">10</a>, la warfarina se considera razonable (IIa-B) en las guías AHA/ACC/HRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">60</a> y no hay recomenda-ciones expresas al respecto en la guía ESC de 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>, aunque en la guía específica sobre el manejo de los ACOD de 2015 se recomienda evitar su uso y considerar como alternativa a los AVK, aunque su beneficio no esté probado en esta situación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">61</a>.Según sus respectivas fichas técnicas, todos los ACOD están contraindicados en la IRC en fallo renal/diálisis; apixabán, edoxabán y rivaroxabán no se recomiendan con ClCr < 15 ml/min, y dabigatrán con ClCr < 30 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">62-65</a>. Las fichas técnicas de los AVK son más imprecisas al respecto, porque están contraindicados siempre que el riesgo hemorrágico supere el riesgo trombótico o el beneficio clínico posible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">66,67</a>.Con los datos actuales, la decisión de anticoagular a un paciente con FA e IRC en fase de fallo renal avanzado debe individualizarse teniendo en cuenta otras situaciones y riesgos: ictus previo, esperanza de vida, hemorragias previas y siempre que se consiga un TTR adecuado.En espera de nuevos datos, una alternativa para estos pacientes puede ser el cierre de la orejuela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">68</a>.Pese a lo dudoso de la warfarina en la IRC terminal, a los buenos resultados de los ACOD en la IRC leve y moderada y a los alentadores estudios farmacocinéticos en pacientes con IRC terminal, son necesarios estudios específicos con pacientes con IRC grave (algunos ya en marcha)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">69</a> que puedan clarificar las recomendaciones.Estadios de insuficiencia renal leve a grave. La anticoagulación puede utilizarse de forma segura en pacientes con IRC leve a grave (ClCr ≥ 15 ml/min)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>, con la consideración de que dabigatrán está contraindicado con ClCr < 30 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">65</a>.En los pacientes con FANV e IRC leve-moderada, los ACOD, comparados con warfarina, producen un mayor beneficio que en aquellos pacientes con función renal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>.Tres consideraciones son obligadas previamente al uso de ACOD en pacientes con IRC: pueden requerir reducción de dosis, con esquemas diferentes para cada uno de ellos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 1</a>); es necesario monitori-zar periódicamente la función renal, y previamente a la realización de un procedimiento invasivo hay que determinar la función renal porque el tiempo de suspensión dependerá del riesgo hemorrágico, del ClCr y del fármaco que se esté utilizando, dado su diferente grado de eliminación renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">70</a>.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>Anticoagulación oral en cardiopatía isquémicaIntroducciónLa mortalidad de la cardiopatía isquémica se debe, básicamente, a 2 mecanismos: la disfunción ventricular y la muerte súbita, ambos muy estrechamente relacionados con el síndrome coronario agudo (SCA) y sus secuelas. El SCA suele producirse por la erosión o rotura de una placa aterosclerótica y posterior formación de trombo coronario, seguida de la oclusión parcial o total del vaso.Fisiopatológicamente, cuando sucede la ruptura de una placa vulnerable dentro de la arteria coronaria se desencadena una compleja cascada inflamatoria y de coagulación. El daño endotelial provoca una activación de los factores de coagulación específicos de forma escalonada por la vía extrínseca, que a su vez conduce a la formación de fibrina. Este es uno de los motivos por los que se recomienda la anticoagulación en fase aguda del SCA y durante el intervencionismo coronario.Es necesario tener en cuenta que, tras un SCA, muchos pacientes continúan presentando eventos isquémicos recurrentes o complicaciones tromboembólicas a otros niveles, a pesar de la revascularización, potentes terapias antiplaquetarias, estatinas y otras medidas de prevención secundaria. Por otra parte, la cardiopatía isquémica favorece el desarrollo de FA, insuficiencia cardíaca y formación de trombos intracavitarios, lo que ocasiona un incremento del riesgo de complicaciones tromboembólicas. Por este motivo, desde hace décadas, se ha considerado que una de las posibles medidas para evitar las recidivas es el empleo rutinario de fármacos antitrombóticos de forma profiláctica. Los AVK después de un SCA han demostrado una reducción significativa de los eventos isquémicos recurrentes manteniendo un rango terapéutico (razón normalizada internacional [INR], 2-3), en comparación con el ácido acetilsalicílico o incluso mayor en asociación con este<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">71,72</a>. Estos datos han alentado el concepto de que una terapia con anticoagulantes orales (ACO) añadida a los agentes antiplaquetarios podría ser efectiva en pacientes con cardiopatía isquémica.Las características farmacológicas mejoradas de los ACOD, tales como su inhibición altamente selectiva de factores de coagulación específicos y su perfil farmacológico, han estimulado la investigación en ese campo, con la esperanza de poder desarrollar regímenes seguros capaces de ejercer una reducción de nuevos episodios isquémi-cos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">73-75</a>. Sin embargo, en los regímenes que han contemplado una anticoagulación plena rutinaria en asociación con doble antiagregación, a pesar de conseguir una reducción de las complicaciones is-quémicas, el incremento asociado de complicaciones hemorrágicas ha determinado que el uso de AVK o ACOD como tratamiento de prevención secundaria no se recomiende rutinariamente y que solamente se contemple bajo ciertas circunstancias especiales.Por su fisiopatología, eficacia y seguridad, desde hace más de 3 décadas ha quedado establecido que la estrategia de prevención preferente en la cardiopatía isquémica, salvo en los primeros días del SCA, debe estar basada en el tratamiento antiagregante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">76</a>.En el presente apartado se revisa el tratamiento con ACO en asociación con tratamiento antiagregante en pacientes con cardiopatía isquémica.Síndrome coronario agudo y fibrilación auricularEl escenario más frecuente y más problemático que se plantea en la práctica clínica actualmente es la aparición de un SCA en pacientes con indicación de ACO. Dentro de estos pacientes, el más habitual es el paciente con FA que es sometido a un intervencionismo percutá-neo. Siempre se ha pensado que dado que el mecanismo trombogé-nico de la FA y el del SCA son diferentes, este se debe abordar con la combinación de tratamiento antiagregante doble y anticoagulación completa, y así se ha reflejado en las guías de práctica clínica durante más de una década. Sin embargo, muy precozmente se ha podido detectar que los pacientes tratados así tienen una tasa elevada de complicaciones hemorrágicas y poco a poco se ha ido recomendando que esta estrategia se limite al menor tiempo posible.Actualmente, el dilema parece que se encuentra en vías de resolución, especialmente con los ensayos clínicos en los que se ha incluido en la fórmula una dosis reducida de ACOD en combinación con un anti P2Y12, evitando el empleo concomitante de ácido acetilsalicílico, por su efecto gastroerosivo. Existen 3 ensayos clínicos ya publicados y varios en marcha, que acabarán por delinear la mejor estrategia en esta situación cada vez más frecuente. Con los resultados de los ensayos WOEST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">77</a>, PIONEER AF-PCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">78</a> y RE-DUAL PCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">79</a>, parece claro que no existe ninguna base para recomendar rutinariamente la triple te-rapia de doble antiagregación plaquetaria (DAPT) y anticoagulación completa en pacientes sometidos a intervencionismo coronario per-cutáneo, con o sin implantación de stent, ni en el escenario del SCA. Además, la evidencia científica apoya que la mejor alternativa es el empleo de clopidogrel en asociación con dosis reducida de un ACOD, que en el caso del estudio PIONEER AF-PCI fue rivaroxabán 15 mg/día y en el caso del RE-DUAL PCI, dabigatrán 110 mg/12 h.El estudio PIONEER AF-PCI es un estudio complejo, donde se comparó el tratamiento con AVK asociado a DAPT frente a 2 estrategias de rivaroxabán, una con dosis muy bajas de rivaroxabán (2,5 mg/12 h) y DAPT, y otra con rivaroxabán a dosis bajas (15 mg/día) y solo un inhibidor de P2Y12. Ambas ramas con rivaroxabán se asociaron a una tasa más baja de hemorragia, pero la estrategia con un solo antiagre-gante resultó significativamente superior en cuanto a la seguridad, sin afectar a la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">78</a>. En el estudio RE-DUAL PCI, el riesgo de hemorragia fue menor entre los pacientes que recibieron doble terapia con dabigatrán a dosis bajas asociado a un inhibidor de P2Y12 que entre los que recibieron triple terapia con warfarina, un inhibidor de P2Y12 y ácido acetilsalicílico. También en este estudio, la terapia dual no fue inferior a la terapia triple con respecto al riesgo de eventos tromboembólicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">79</a>.El estudio WOEST, por el contrario, estudió un nivel de anticoagulación habitual con AVK en asociación con clopidogrel y también mostró una mayor seguridad que la triple terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">77</a>. Este estudio, sin embargo, no ha generado un gran impacto, ya que se trata de un estudio de pequeño tamaño, donde se ha incluido no solo a pacientes con FA, sino también a pacientes con prótesis cardíacas, que necesitan un nivel mayor de anticoagulación en el escenario del SCA o de la cardiopatía isquémica crónica, por lo que resulta difícil su generalización.Anticoagulación a dosis reducida como prevención secundariaA pesar del fracaso de la anticoagulación a dosis plena frente a la antiagregación en la cardiopatía isquemia, se ha valorado la posibilidad de un beneficio de dosis reducidas de ACOD en pacientes con cardiopatía isquémica. Solamente 2 estudios han intentado evaluar la eficacia de la anticoagulación a dosis reducida en el SCA junto con DAPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">80</a>, y más recientemente en cardiopatía isquémica crónica en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">81</a>. Los datos del ensayo ATLAS ACS 2-TIMI 51<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">80</a> sugirieron que en pacientes post-SCA que reciben DAPT, con la adición de rivaroxabán a dosis bajas de 2,5 mg 2 veces al día, es posible mejorar su pronóstico sin aumentar excesivamente el riesgo de hemorragia mayor. Este estudio aleatorizó a 15.342 pacientes con SCA reciente a 2 dosis diarias de 2,5 o 5 mg de rivaroxabán frente a placebo. El 93% de los pacientes recibió DAPT. Ambas dosis de rivaroxabán disminuyeron la combinación de muerte cardiovascular-infarto de miocardio o ictus, así como la tasa de trombosis de stent. La dosis baja de rivaroxabán, además, redujo la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, hubo una mayor tasa de hemorragias no fatales, incluyendo hemorragia intracraneal (HIC), pero no hubo aumento en la hemorragia fatal. A pesar de ello, las guías de práctica clínica no recomiendan esta asociación, con una indicación IIb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">82</a>. El motivo de esta falta de reconocimiento ha sido doble: por una parte, en el ensayo ATLAS ACS 2-TIMI 51, la DAPT no incluía la recomendación actual de emplear preferentemente prasugrel o ticagrelor, que han demostrado una mayor eficacia que el clopidogrel en este escenario; en segundo lugar, se ha cuestionado la calidad del ensayo y la FDA ha desestimado su recomendación, especialmente por tener una pérdida de datos superior a la tasa del objetivo primario y un desconocimiento del estado vital de los pacientes del 7,2%, cuando la mortalidad del grupo de placebo fue del 4,5%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">80,83</a>. Por lo tanto, actualmente la triple terapia antitrombótica con DAPT y anticoagulación a dosis baja, en general, no se recomienda.Sin embargo, una nueva aportación ha reavivado este concepto de anticoagulación con ACOD a dosis muy bajas. En el reciente ensayo COMPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">81</a>, en enfermedad vascular aterosclerótica estable sobre 27.395 pacientes, se suspendió prematuramente el brazo asignado a ácido acetilsalicílico 100 mg/día asociado a rivaroxabán 2,5 mg 2 veces al día, frente a ácido acetilsalicílico solo o rivaroxabán 5 mg 2 veces al día, al demostrar una reducción en el objetivo combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Aunque esta asociación aumentó el número de hemorragias graves, redujo de forma significativa la mortalidad por cualquier causa, lo que probablemente hará replantearse esta estrategia en pre-vención secundaria y, con toda seguridad, modificará las recomendaciones que existen actualmente.Uso de anticoagulantes en el contexto de la cardioversión eléctricaLa cardioversión eléctrica externa (CVE) es una herramienta terapéutica de primer orden en el tratamiento de la FA persistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">84,85</a>. Inicialmente, el uso de fármacos anticoagulantes para la prevención de eventos cardioembólicos asociados a la CVE se restringía a pacientes con enfermedad valvular reumática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">86</a>. Esta práctica luego se ex-tendió al resto de pacientes sometidos a CVE, incluso a los que presentaban FANV.Estudios realizados en la década de 1990, que incluían la realización de ecocardiografía transesofágica (ETE) previa a la CVE, demostraron de forma sólida el beneficio derivado del uso estandarizado de ACO-AVK en este contexto. De esta manera, la administración de AVK durante 3-4 semanas precardioversión y/o la demostración de la ausencia de trombos en la ETE, y la administración de AVK 1 mes pos-cardioversión (para así cubrir el riesgo embolígeno asociado al período de aturdimiento auricular), redujeron de forma significativa la tasa de eventos embólicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">87,88</a>. Sin embargo, el inicio de acción lento, el estrecho margen terapéutico de los AVK y sus múltiples interacciones farmacológicas hacen necesarias múltiples medidas del INR y ajustes de dosis, que hacen engorroso su uso en la práctica clínica diaria. Este panorama puede haber cambiado con la llegada de los nuevos ACO no vitamina K.Anticoagulantes de acción directaEn los últimos años se han incorporado al arsenal terapéutico nuevos fármacos ACO o ACOD, incluyendo dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán. Ensayos aleatorizados multicéntricos han demostrado su, al menos, no inferioridad respecto a los AVK en pacientes con FANV. De ello se infiere que los ACOD puedan también ser útiles en la reducción del riesgo cardioembólico asociado a la CVE. Sin embargo, los datos disponibles derivaban de análisis post-hoc, los cuales no gozaban de la potencia estadística necesaria para preconizar su uso en este contexto clínico de forma sólida. Recientemente se han llevado a cabo nuevos ensayos clínicos aleatorizados con rivaro-xabán y edoxabán que avalan su uso en este contexto. A continuación, se revisa la evidencia de cada uno de los nuevos anticoagulantes.Evidencia con dabigatrán. En el estudio RE-LY se hicieron 1.983 CVE en 1.270 pacientes, 647 del brazo de dabigatrán 110 (D110), 672 de dabigatrán 150 (D150) y 664 en el brazo warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">89</a>. No hubo diferencias en la incidencia de embolia cerebral o sistémica entre los 3 brazos (0,8, 0,3 y 0,6%, respectivamente). Se observó una incidencia discretamente más elevada de hemorragias mayores en el brazo D110 (1,7%) respecto a warfarina (0,6%) y a D150 (0,6%). Sorprendentemente, en este mismo estudio, la dosis de 110 había demostrado menor tasa global de hemorragias (mayores y menores) que la warfarina. El porcentaje de pacientes en los que se practicó una ETE previa a CVE fue del 25% en el grupo D110, del 24% en el D150 y del 13% en el de warfarina. El porcentaje de pacientes en los que se encontró trombo intraauricu-lar fue del 1,8, 1,2 y 1,1%, respectivamente. Los autores concluyen que para demostrar superioridad del D150 respecto a warfarina haría falta un estudio que incluyera entre 14.666 y 38.400 pacientes.Evidencia con rivaroxabán. En el estudio ROCKET-AF, los datos de CVE se mezclan con los de cardioversión farmacológica y con los de ablación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">90</a>. Entre las 3 modalidades, solo se hicieron 460 cardiover-siones en 321 pacientes, 160 en el brazo rivaroxabán y 161 en el brazo warfarina. De hecho, solo hubo 143 CVE en este estudio. No hubo diferencias en el objetivo primario (embolia cerebral o sistémica), con una tasa del 1,88 y el 1,86% en los brazos rivaroxabán y warfarina, respectivamente. Sí se encontró un aumento de la hospitalización poscardioversión o ablación, pero no fue diferente entre ambos grupos. Si solo se atendía a los pacientes sometidos a CVE, un 0,9% de ellos presentó embolia central o periférica estando bajo tratamiento con rivaroxabán. Hay que destacar que en este estudio los pacientes incluidos tenían una puntuación CHADS2 marcadamente superior a la reportada en los estudios RE-LY y ARISTOTLE. También se debe recordar que la CVE planeada era criterio de exclusión en este estudio y que, además, la mayoría de los enfermos tenía formas de FA persistente o permanente. Ello sugiere que, en los enfermos en los que se realizó CVE, esta se indicó de forma no electiva por empeoramiento clínico debido a inestabilidad hemodinámica o a fallo cardíaco, lo cual podría potencialmente favorecer un posible exceso de complicaciones asociadas a la CVE.Dadas las limitaciones comentadas, se realizó un nuevo estudio aleatorizado para valorar la utilidad y la seguridad del rivaroxabán en este contexto. El estudio X-VeRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">91</a> incluyó 1.504 pacientes aleatoriza-dos a rivaroxabán 20 mg (15 mg si la función renal estaba entre 30 y 49 ml/min) frente a AVK (warfarina u otros, según preferencia local del investigador), en una proporción 2:1. Los investigadores seleccionaban una opción de cardioversión precoz (entre 1 y 5 días tras la aleatorización) o tardía (entre 3-8 semanas). El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de embolia, accidente vascular transitorio, embolia periférica, infarto de miocardio y muerte cardiovascular, que se dio en 5 de 978 pacientes (0,51%) en el grupo rivaroxabán, frente a 5 de 492 pacientes en el grupo AVK (1,02%), sin diferencias estadísticamente significativas. En el grupo rivaroxabán, de los 5 eventos, 4 fueron en la estrategia de cardioversión precoz, mientras que en el de AVK, 3 lo hicieron en la estrategia precoz y 2 en la estrategia tardía. El objetivo primario de seguridad fue hemorragia mayor y tampoco hubo diferencias, ya que hubo 6 hemorragias mayores en el grupo rivaroxabán (0,6%), frente a 4 (0,8%) en el grupo AVK. Lo que sí demostró este estudio es que el uso de rivaroxabán se asociaba a un tiempo a cardioversión significativamente más corto en comparación con el uso de AVK (p < 0,001). Por tanto, rivaroxabán no solo era una buena alternativa, tan eficaz y segura como los AVK, sino que además ahorraba tiempo.Evidencia con apixabán. En el estudio ARISTOTLE (for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) se realizaron 743 CVE en 540 pacientes, 265 de ellos incluidos en el grupo apixabán y 275 en el grupo warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">92</a>. Estos pacientes llevaban incluidos en el estudio una media de más de 6 meses antes de su primera cardioversión (243 días en el grupo apixabán y 251 días en el grupo warfarina) y se hizo ETE en cerca del 26%, sin evidenciarse en ninguno de ellos trombo auricular. En este estudio no hubo ninguna embolia sistémica o cerebral a los 30 días en ninguno de los grupos y se registró una hemorragia mayor (el 0,2% con warfarina frente al 0,3% con apixabán), un infarto de miocardio (el 0,2 frente al 0,3%) y 2 muertes (el 0,4 frente al 0,6%) en cada grupo. No se sabe, no obstante, si los excelentes resultados obtenidos en el estudio ARIS-TOTLE se mantendrán en pacientes en los que se inician ACOD con solo 3 semanas de antelación de la CVE.Evidencia con edoxabán. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">39</a> se hicieron muy pocas cardioversiones, ya que solo un 25% de los pacientes incluidos tenía FA paroxística. En total se hicieron 632 CVE en 365 pacientes, 114 en el brazo warfarina, 140 en el brazo de dosis alta de edoxabán (60 mg/día) y 111 en el brazo de dosis baja de edoxabán (30 mg/día). A los 30 días post-CVE se observó embolia cerebral o periférica en 2 pacientes con la dosis baja de edoxabán y ningún evento tanto en el grupo warfarina como en el de dosis alta de edoxabán. No hubo eventos hemorrágicos en ninguno de los 3 grupos y tan solo hubo una muerte en el grupo de edoxabán a dosis altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">93</a>.Dada la escasez de datos, también edoxabán se sometió a un nuevo estudio aleatorizado para valorar la eficacia y seguridad de este fármaco en el contexto de la CVE. Así, recientemente se ha publicado el estudio ENSURE AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">94</a>, que incluyó 2.199 pacientes que fueron alea-torizados a un brazo de edoxabán de 60 mg/día, que se reducía a la mitad en caso de que hubiera uno o más de los siguientes factores: ClCr entre 15-50 ml/min, bajo peso (≤ 60 kg) o uso concomitante de inhibidores de las glucoproteínas P, frente a enoxaparina-warfarina. La mitad de cada uno de los grupos se hizo bajo la estrategia de ETE y la otra mitad no. No hubo diferencias en el objetivo primario de eficacia: 5 de 1.067 en el grupo enoxaparina frente a 11 de 1.082 en el grupo enoxaparina-warfarina. Asimismo, no hubo diferencias en el objetivo primario de seguridad, 16 frente a 11. Tampoco hubo diferencias en si la estrategia se guiaba mediante ETE o sin ella. Con este estudio se logró acortar el tiempo para realizar la cardioversión hasta tan solo 2 horas después de tomar la dosis de edoxabán. Esto genera una ventaja porque permite ganar tiempo, hecho que es vital para obtener mejores resultados en este tipo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">63</a>.ConclusionesCon todos estos datos, la elección de ACOD (por delante de AVK) para prevenir embolias asociadas a la CVE en pacientes con FANV parece segura y eficaz. Hay que tener en cuenta que, además de demostrar al menos una no inferioridad respecto a la warfarina, los ACOD son más cómodos de utilizar y se obtienen niveles adecuados de anticoagulación de forma más rápida y estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">85</a>. Recientemente se ha publicado un metaanálisis que incluye todos los estudios nombrados. En dicho estudio, de Renda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">95</a>, se incluyen 6.854 cardio-versiones en 6.148 pacientes, y demuestra que los ACOD muestran un RR de 0,82 (IC del 95%, 0,38-1,75) para embolia central o periférica y un RR de 0,98 (IC del 95%, 0,51-1,87) para hemorragia mayor, es decir, no se observaron diferencias significativas frente a los AVK.En resumen, el uso de los ACOD previo a CVE en pacientes con FANV parece tener asociado un riesgo de eventos cardioembólicos al menos comparable a los ACO-AVK en la mayoría de casos. Las ventajas de su uso frente a los AVK incluyen, sobre todo, evitar la demora en aplicar esta técnica en pacientes que llegan al momento de la CVE sin niveles adecuados de INR pre-CVE. No obstante, se requiere tener presente la adherencia siempre que se haga una CVE a pacientes bajo ACOD. Si hay dudas razonables acerca de la toma de todas las dosis durante las 3 semanas previas a la CVE, se debería hacer una ETE para asegurar la ausencia de trombos en la orejuela, tal como recomiendan las guías de consenso de la EHRA (European Heart Rhythm Asso-ciation) publicadas en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">61</a>.Uso de anticoagulantes orales en el contexto de la ablación de venas pulmonaresLa ablación con catéter de las venas pulmonares ha pasado de ser un tratamiento experimental a ser, en la actualidad, la piedra angular en el tratamiento de pacientes con FANV paroxística y sintomática, y en algunos pacientes seleccionados con formas persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">96</a>. Sin embargo, la ablación comporta un notable riesgo de eventos trom-boembólicos y hemorrágicos periprocedimiento. Una encuesta inter-nacional publicada hace algunos años mostraba que hasta un 4,5% de los pacientes sometidos a ablación presentaba algún tipo de complicación mayor (entre ellas un 2,8% eran hemorragias mayores y un 0,94% eventos tromboembólicos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">97</a>.Si se tienen en cuenta los resultados de estudios observacionales y estudios aleatorizados, parece ser que el régimen de utilizar los AVK de forma ininterrumpida con un INR entre 2 y 3 es superior a la estrategia de utilizar heparinas de bajo peso molecular o heparina no fraccionada como puente a la ablación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">98,99</a>. Sin embargo, como ya se ha comentado, el uso de los AVK es engorroso por su estrecho margen terapéutico y por sus múltiples interacciones. Tras la llegada de los ACOD, se podría especular si estos pueden ser útiles y eficaces en el contexto de la abla-ción de FA. A este respecto, se han publicado múltiples estudios obser-vacionales, que tienen el inconveniente de utilizar regímenes diferentes de anticoagulación con o sin parada de estos, con administración de heparina no fraccionada pre o pospunción transeptal, con diferentes márgenes de ACT (activating cloting time), con reinicio de los ACOD nada más retirar las vainas o bien al día siguiente de retirarlas, y finalmente utilizando diferentes ACOD. Esto los hace difícilmente comparables. En cuanto a los estudios fundamentales de los 4 ACOD, los datos que aportan respecto a ablación son escasos. Sin embargo, recientemente se han publicado datos de estudios aleatorizados, específicamente dirigidos a resolver este tema. Así pues, se revisará en cada uno de los ACOD cuál es la evidencia hasta ahora conocida.Evidencia con dabigatrán. Con esta molécula se ha publicado muy recientemente un estudio aleatorizado denominado RE-CIRCUIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">100</a>. Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado con diseño abierto (open-label), pero ciego para la adjudicación de eventos. Comparaba el efecto de D150 2 veces al día frente a warfarina con INR entre 2-3. En ambos brazos, la ablación se hacía entre 4-8 semanas del inicio del anticoagulante, de forma ininterrumpida, y se mantenía hasta 8 semanas postablación. El objetivo primario era la presencia de hemorragias mayores durante las 8 semanas postablación y los objetivos secundarios la presencia de eventos tromboembólicos u otros eventos hemorrágicos.Se incluyeron 704 pacientes, de los cuales se llevó a cabo la ablación en 635; dos tercios de la muestra eran pacientes con FA paroxís-tica. Las características clínicas basales de los pacientes estaban bien balanceadas. Los resultados mostraron que para el objetivo primario hubo significativamente menos eventos con D150 que con warfarina. Concretamente, 5 pacientes (1,6%) con hemorragias mayores con D150 frente a 22 (6,9%) con warfarina. Dabigatrán se asoció a un menor número de taponamientos pericárdicos periprocedimiento y complicaciones vasculares inguinales que warfarina. Hubo un único evento tromboembólico y fue en el grupo warfarina.En resumen, parece que la estrategia de D150 2 veces al día resultó más segura que la de warfarina y, por tanto, es una opción que hay que considerar en pacientes que se deben someter a ablación de venas pulmonares.Evidencia con rivaroxabán. El ensayo multicéntrico que respalda el uso de rivaroxabán en el contexto de la ablación es el estudio VEN-TURE AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">101</a>. Este estudio aleatorizó a 248 pacientes a rivaroxabán 20 mg de forma ininterrumpida frente a AVK en una razón 1:1. Los pacientes debían tomar el anticoagulante al menos 3 semanas antes de la ablación y seguirlo durante 4 semanas postablación. En caso de no tener el tiempo mínimo de anticoagulación preablación eran sometidos a una ETE para descartar la presencia de trombos en la orejuela. El 74% de los pacientes tenía FA paroxística. El CHA2DS2-VASc medio era de 1,6. Las únicas diferencias entre los pacientes asignados a riva-roxabán era que habían recibido una mayor dosis de heparina no fraccionada intraprocedimiento frente al grupo de warfarina para mantener el ACT en rango. Sin embargo, el ACT fue significativamente inferior en el brazo rivaroxabán que en el brazo warfarina (302 frente a 322). No hubo diferencias en los resultados de este estudio para ambos brazos de tratamiento. Hubo una única hemorragia mayor, un único evento tromboembólico y una única muerte de causa vascular, todos ellos en el brazo warfarina. Los objetivos secundarios, compuestos por otras hemorragias no mayores o cualquier evento, no fueron diferentes en ambos brazos. Los autores concluyeron que el uso de rivaroxabán de forma ininterrumpida es una alternativa a los AVK para la ablación de la FA.Posteriormente, Vamos et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">102</a> han publicado un metaanálisis que revisa 7.400 pacientes incluidos en 15 estudios observacionales y uno aleatorizado (VENTURE AF), que compara el efecto de rivaroxabán frente a AVK en pacientes sometidos a ablación (1.994 pacientes en el grupo rivaroxabán y 5.406 en el grupo AVK). En este metaanálisis, los autores concluyen que el riesgo de eventos tromboembólicos tiene una tendencia a ser menor con el rivaroxabán (4/1.954) que con los AVK (19/5.219; p = 0,052). Las hemorragias mayores tienden a ser iguales (23/1.994 con rivaroxabán frente a 90/5.406 con AVK; p = 0,23). Los eventos menores tampoco mostraron diferencias entre ambas estrategias.Evidencia con apixabán y edoxabán. Dado que estos ACOD salieron más tarde, aún no se han publicado los datos de los estudios aleatori-zados que se están llevando a cabo con estos fármacos en régimen ininterrumpido frente a warfarina. El estudio con apixabán, el AXAFA-AFNET 5, prevé incluir 650 pacientes en los que se compara apixa-bán a dosis de 5 mg/12 h frente a warfarina. En la actualidad ha terminado la inclusión de pacientes, pero aún no hay datos publicados. Respecto a edoxabán, está empezando el reclutamiento en el ELIMINATE-AF, que dará información probablemente a finales de 2018.En resumen, los ACOD parecen ser una alternativa segura y eficaz a los AVK dados de forma ininterrumpida en el contexto de los pro-cedimientos de ablación de FA. Hasta que el grueso de la evidencia no se publique, las guías de práctica clínica de la ESC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">96</a> lo consideran una alternativa, si bien en el RECIRCUIT, D150/12 h ha demostrado incluso mejores resultados que warfarina. Como pasa con los estudios fundamentales, no se puede decir qué ACOD es mejor que otro, puesto que no se han comparado directamente entre ellos.Anticoagulantes orales en el paciente con valvulopatía, prótesis valvular mecánica o prótesis biológicaIntroducciónLos 4 ensayos fundamentales con ACOD presentaron criterios diferentes respecto a la inclusión de enfermos con valvulopatías<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">37-40</a>. De los 71.683 pacientes incluidos en dichos ensayos, 13.585 (18,95%) padecían valvulopatías importantes, pero con una distribución irregular: en el estudio RE-LY se incluyeron 3.950 pacientes (21,8%) con diferentes tipos de valvulopatía; en el ROCKET, 2.003 pacientes (14%); en el ARISTOTLE, 4.808 (26,4%), y en el ENGAGE, 2.824 (13%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">103-106</a>.<elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia>Uso de anticoagulantes orales en pacientes con valvulopatíaLos pacientes que se incluyeron en los 4 ensayos fundamentales con enfermedad valvular presentaban un riesgo cardiovascular mayor que aquellos sin valvulopatía. La puntuación de la escala de riesgo CHADS2 en los pacientes con enfermedad valvular fue mayor que en los que no la padecían: en el ensayo RE-LY, 2,3 frente a 2,1 (p < 0,001); en el ARISTOTLE, 2,2 frente a 2,1 (p < 0,001), y en el ENGAGE, 2,91 frente a 2,83 (p < 0,001); sin embargo, esto no ocurría en el estudio ROCKET, 3,5 frente a 3,5 (p = 0,98)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">103-106</a>.Dos metaanálisis de los 4 estudios han demostrado que la utilización de ACOD frente a warfarina reduce el riesgo de ictus y embolia sistémica, tanto en los pacientes con valvulopatía (HR: 0,70; IC del 95%, 0,58-0,86) como en los que no la padecen (HR: 0,84; IC del 95%, 0,75-0,95). De la misma manera, demuestran que no existen diferencias en el riesgo de hemorragia entre los ACOD y la warfarina. Ambos estudios recomiendan usar “libremente” los ACOD en los pacientes con un amplio espectro de valvulopatías y respaldan la definición de FA valvular solo en los pacientes con estenosis mitral significativa o prótesis mecánicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">107,108</a>.Respecto al uso concomitante de AVK y antiagregación plaqueta-ria con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (75-100 mg/día), las guías europeas de 2017 recomiendan que se debe considerar su uso en los pacientes que sufran una tromboembolia, a pesar de un buen control del INR, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia C, o en casos de coexistencia de arteriosclerosis, con una clase de recomendación IIb y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.Valvulopatía mitral.<ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010">•Estenosis mitral. No se han publicado estudios específicos en pacientes con esta patología, y solo se incluyeron 324 pacientes con estenosis mitral no grave en los estudios RE-LY y ARISTOT-LE. En estos pacientes, no se ha descrito una mayor tasa de embolias cuando se tratan con ACOD frente a warfarina. Sin embargo, no existen ensayos clínicos en los que se haya incluido a pacientes con estenosis mitral grave, sobre todo de origen reumático, que se considera la de mayor riesgo de tromboembolia, por lo que, de acuerdo a las guías europeas, en estos pacientes con estenosis mitral significativa se deben usar los fármacos AVK o heparina y no los ACOD, con una clase de recomendación III y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,109</a>. Sin embargo, no existe evidencia que sugiera una respuesta diferente al tratamiento con warfari-na o con ACOD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015">•Insuficiencia mitral. La etiología de la insuficiencia mitral es definitiva a la hora de evaluar el riesgo de tromboembolia. La aparición de insuficiencia mitral en los pacientes con estenosis mitral de origen reumático, cuando se complica con la aparición de FA, incrementa sustancialmente el riesgo de ictus. Sin embargo, este incremento no se produce en los casos de enfermedad de la válvula no reumática como prolapso valvular mitral, endocarditis, disfunción papilar o de cuerdas o dilatación del anillo. Diferentes estudios han demostrado menor riesgo de embolias en pacientes con doble lesión mitral que en aquellos con estenosis mitral pura, con mayor riesgo entre los pacientes en los que la insuficiencia mitral es ligera frente a aquellos en los que es grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">110,111</a>. En los pacientes con FA no reumática, la presencia de insuficiencia mitral es un factor protector frente al ictus, sobre todo en los que presentan un crecimiento de la aurícula izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">112</a>.En los 4 ensayos fundamentales referidos, la insuficiencia mi-tral es la valvulopatía más prevalente, con un total de 10.633 pacientes incluidos con dicha patología. En ninguno de los 4 subanálisis que se han realizado se describen diferencias en los resultados de eficacia y seguridad de los ACOD sobre la warfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">103-106</a>. Por tanto, en estos pacientes con insuficiencia mitral, los ACOD se deben considerar y las guías europeas de 2017 los recomiendan, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020">•Valvulopatía mitral sometida a reparación quirúrgica. Los pacientes sometidos a reparación mitral tienen un riesgo bajo de eventos embólicos y el riesgo es mayor durante el primer año de la intervención, lo que justifica la recomendación de ACO durante los 3-6 meses posteriores a la intervención. Sin embargo, no hay muchos datos disponibles con relación a la eficacia del tratamiento con warfarina en los meses posteriores a la reparación mitral y su uso en los pacientes con anuloplastia es también controvertido. No está claro que los pacientes sometidos a reparación mitral sean diferentes a los que tienen una valvulopatía no reumática que implique un tratamiento diferente, como para no recomendar el uso de los ACOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">113,114</a>. Sin embargo, las guías europeas de 2017 consideran que los fármacos AVK se deben considerar durante los primeros 3 meses después de la implantación de una prótesis biológica mitral o de una reparación mitral, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.</li></ul>Valvulopatía aórtica. No se ha descrito que exista un mayor riesgo de ictus en los pacientes que presentan valvulopatía aórtica y FA respecto a los que tienen solo FA. Por ello, se puede afirmar que la enfermedad valvular aórtica cuando se acompaña de FA no incrementa el riesgo de ictus más allá de lo que lo hace la propia FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">114</a>.En los 4 ensayos fundamentales de ACOD se incluyeron un total de 2.559 pacientes con insuficiencia aórtica y 1.235 con estenosis aórtica. Tampoco se observaron diferencias en el efecto beneficioso de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con FA y estenosis o insuficiencia aórtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">103-106</a>. Por ello, tal como recomiendan las guías europeas de 2017, los ACOD se deben considerar en pacientes con ambas valvulopatías aórticas y FA, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.Valvulopatías derechas. No hay datos referentes a los pacientes que sufren específicamente valvulopatías pulmonares, pero sí respecto a la enfermedad tricúspide.No existe evidencia en la bibliografía de un papel específico de la insuficiencia tricúspide en aumentar la incidencia de tromboembolia en los pacientes que padecen FA. En los estudios RE-LY y ARISTOTLE se incluyeron 3.303 pacientes con insuficiencia tricúspide, sin que se describa un incremento del riesgo embólico de estos pacientes. Es más, se vuelve a demostrar la superioridad de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con esta valvulopatía y FA, con igual riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">103,105</a>.En casos de intervención quirúrgica sobre la válvula tricúspide, las guías europeas de 2017 consideran que los fármacos AVK se deben considerar durante los primeros 3 meses después de la implantación de una prótesis biológica tricúspide o de una reparación tricúspide, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.Prótesis valvulares mecánicasLos pacientes portadores de prótesis mecánicas tienen un riesgo muy elevado de tromboembolias y requieren anticoagulación con fármacos AVK, incluso si están en ritmo sinusal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">115,116</a>. El riesgo de trom-boembolia de las prótesis mecánicas es del 4% anual si no se anticoa-gulan, y del 1 al 2% anual incluso bajo tratamiento anticoagulante, y el riesgo en los pacientes portadores de prótesis mitrales es el doble comparado con los portadores de prótesis aórticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">117-119</a>. El uso de los fármacos AVK se debe establecer sobre la base de un INR al menos de 2,5 en las prótesis mitrales y de 2,0 en las prótesis aórticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,118,119</a>.Un único estudio incluyó pacientes sometidos a sustitución valvular aórtica o mitral por prótesis mecánicas en los 7 días previos y los aleatorizó a dabigatrán frente a warfarina en una razón 2:1. La dosis de dabigatrán fue 150, 220 o 300 mg 2 veces al día según la función renal, y la dosis de warfarina se ajustó para obtener un INR entre 2-3 o entre 2,5-3,5 según el riesgo de embolia. El estudio se terminó precozmente debido a un elevado número de eventos tromboembólicos y hemorrágicos en el brazo de dabigatrán al llegar a 252 pacientes. Durante el seguimiento hubo que ajustar la dosis de dabigatrán o retirarlo en 52 de los 162 pacientes (32%). Nueve pacientes (5%) del grupo de dabigatrán sufrieron un ictus, y ninguno en el de warfarina. En el brazo de dabigatrán, 7 pacientes (4%) presentaron hemorragia mayor, y 2 (2%) en el brazo de warfarina; curiosamente todas ellas fueron hemopericardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">120</a>. Después de esta mala experiencia con da-bigatrán, las guías europeas y americanas específicamente recomiendan no usarlo en este tipo de pacientes, con una clase de recomendación III y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">109,118</a>.Prótesis valvulares biológicasLas prótesis biológicas se consideran menos trombogénicas que las mecánicas, y dentro de las biológicas, las válvulas pericárdicas son menos trombogénicas que las porcinas. El tratamiento antitrombótico a largo plazo debe evitarse en los pacientes a los que se les implanta una prótesis biológica, sin otros factores de riesgo de embolia. Sin embargo, el tratamiento antitrombótico óptimo en los primeros meses del implante de una prótesis biológica quirúrgica o mediante intervencionismo, no se conoce bien<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,114</a>. En concreto, no hay estudios aleatoriza-dos que evalúen la utilidad de los ACOD en pacientes con FA a los que se les implanta una prótesis aórtica percutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">114</a>.Los AVK siguen siendo de elección durante el período postoperatorio inicial. Aunque los ACOD probablemente ofrezcan la misma protección, estos no se han evaluado. En los pacientes que permanecen en ritmo sinusal se utiliza solamente antiagregación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">119</a>.Hasta ahora hay muy poca evidencia del uso de ACOD en los pa-cientes con prótesis biológicas, pero una pequeña serie de 105 pacientes con prótesis biológicas sometidos a ablación transcatéter de venas pulmonares con ACOD sin interrumpirse, comprobó que estos fármacos se pueden usar de manera segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">121</a>. No obstante, a día de hoy, la recomendación, en espera de futuros estudios, es que los pacientes con prótesis biológica en los que coexiste una FA crónica con una función cardíaca normal se deben anticoagular con AVK, con un objetivo de INR de 2,5 de manera indefinida. Sin embargo, datos extraídos de un subanálisis preespecificado del estudio ENGAGE AF que incluyó a 191 pacientes con válvulas bioprotésicas tratados con edoxabán en el régimen 60/30 comparado con warfarina, presentaron tasas más bajas de infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular y de los beneficios clínicos netos. Así, edoxabán puede utilizarse en este tipo de pacientes tras 3 meses de la implantación de la válvula protésica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">63,121bis</a>. Las guías europeas de 2017 recomiendan los ACOD como alternativa a los fármacos AVK después de la implantación quirúrgica o transcatéter de una prótesis biológica aórtica durante los 3 primeros meses, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">11</a>. Asimismo, dichas guías recomiendan que se debe considerar el uso de dosis bajas de ácido acetilsalicílico durante los 3 primeros meses después del implante de una prótesis aórtica biológica o de cirugía de reconstrucción valvular aórtica, con una clase de recomendación IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">109</a>.ConclusiónRecientemente se ha sugerido abandonar la definición de FANV y sustituirla por el término “MARM-AF”, acrónimo de “mechanical and reumatic mitral valvular AF”, que pudiera ser útil para identificar a los pacientes con un riesgo trombótico verdaderamente elevado, en los que los AVK deben ser de elección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">114</a>. El uso de los ACOD está ampliamente respaldado en la mayoría de lesiones valvulares no incluidas dentro del MARM-AF, incluso cuando se someten a reparación quirúrgica. Es muy probable que las prótesis biológicas que precisan ACO a largo plazo deban tratarse con AVK, aunque existe evidencia que sugiere el beneficio de los ACOD en estos pacientes. No hay datos sobre pacientes sometidos a implante de válvulas percutáneas que precisen ACO.Anticoagulación en el anciano frágil con fibrilación auricular no valvularIntroducciónLa FA es la arritmia más frecuente en nuestro medio. Su prevalen-cia aumenta con la edad, y llega a alcanzar un 18% en los españoles mayores de 80 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">122</a> y un 31% en los hospitalizados en medicina interna y geriatría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">123</a>.Su importancia radica en la morbimortalidad que conlleva, deri-vada del riesgo de tromboembolia, complicaciones cardiovasculares y deterioro cognitivo. En particular, el riesgo de ictus isquémico aumenta entre 3 y 5 veces en los mayores de 80 años y es causa directa de más del 20% de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">124</a>, por lo que la elección de la estrategia antitrombótica adecuada es clave.Los mismos factores que favorecen el riesgo trombótico, aumentan el riesgo de hemorragia; así, los pacientes con mayor riesgo de ictus suelen ser también aquellos con mayor riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">125</a>. En ancianos, conviene resaltar que, a pesar de que ambos riesgos están incrementados, generalmente el riesgo trombótico supera al riesgo hemorrágico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">126,127</a>.Un importante marcador pronóstico en población añosa es la fragilidad, que antecede a la discapacidad, que está muy unida al enve-jecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">128</a> y se asocia a fracturas, hospitalización, institucionaliza-ción y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">129</a>. Al ser potencialmente tratable y reversible, los esfuerzos deben ir encaminados a su detección precoz.Se define como un síndrome biológico consistente en la disminución de la reserva y la resistencia a estresores, resultante del déficit de múltiples sistemas fisiológicos, que acaba causando vulnerabili-dad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">130</a>. Es un concepto multidimensional, que se puede valorar desde distintas perspectivas a través de múltiples escalas; la más utilizada es la de Fried y Watson de 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">131</a>.Recientemente se ha descrito el perfil del anciano con FANV aten-dido en servicios españoles de medicina interna, y ha evidenciado la alta prevalencia de comorbilidades y fragilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">126,127,132</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0025">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="t0025"></elsevierMultimedia>Evidencia del beneficio de la anticoagulación en la fibrilación auricular no valvular en los pacientes ancianos y frágilesEl uso de ACO en los ancianos con FANV para prevenir ictus y otras embolias sistémicas es inferior al indicado. Las principales razones de ello son la edad, la elevada percepción por parte de los médicos del riesgo hemorrágico, las caídas y las dudas respecto a su eficacia en esta población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">133,134</a>. Sin embargo, ninguna de estas constituye una contraindicación formal para su uso.Tratamiento antitrombótico convencional: antiagregantes y anticoagulantes antivitamina KTanto el ácido acetilsalicílico como los anticoagulantes AVK han demostrado disminuir el riesgo de ictus cardioembólico en pacientes con FANV, la warfarina es sustancialmente más eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">135</a> y se ha demostrado que el beneficio relativo de la antiagregación disminuye con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">136</a>.El uso de antiagregantes como único tratamiento antitrombótico en ancianos sigue siendo muy frecuente, alcanza un 18% en pacientes hospitalizados en servicios de medicina interna en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">126</a> y un 19,3% en atención primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">137</a>, probablemente debido a una percep-ción errónea de un menor riesgo hemorrágico asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">138</a>.El estudio BAFTA demostró la mayor eficacia antitrombótica de los AVK frente al ácido acetilsalicílico en mayores de 75 años. Los pacientes con warfarina experimentaron una reducción del 52% de la variable principal (ictus fatal/incapacitante, HIC y embolia arterial), con un riesgo similar de hemorragia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">136</a>.Años después, el estudio AVERROES comparó la eficacia del ácido acetilsalicílico frente a apixabán en pacientes con riesgo elevado de ictus no candidatos a AVK. Apixabán redujo un 55% el riesgo de ictus/ embolias sistémicas en comparación con el ácido acetilsalicílico, con similar riesgo de hemorragia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">139</a>.De forma consecuente, las guías de práctica clínica no recomiendan el uso de antiagregantes como alternativa a los ACO en ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>.El estudio ATRIA introdujo el concepto de BCN, que se define como la tasa anual de ictus isquémico y embolia arterial evitados, menos las HIC secundarias, multiplicadas por 1,5, debido a su gran impacto clínico. El BCN de la warfarina fue de 0,68 eventos evitados por cada 100 personas/año. Los pacientes con ictus previo y los mayores de 85 años fueron los más beneficiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">140</a>. Estudios posteriores confirmaron que el BCN de la warfarina se mantiene a cualquier nivel de riesgo hemorrágico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">141</a>.A pesar de su eficacia, el uso de AVK se ve limitado por su estrecho rango terapéutico y sus frecuentes interacciones con fármacos y alimentos, que implican la necesidad de monitorización de sus valores en sangre para ajustar la dosis, dado que su BCN es dependiente del TTR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,142</a>.Estudios en vida real muestran malos resultados respecto a la calidad de la anticoagulación con AVK de forma que, aproximadamente, solo un 50% de los pacientes tienen un TTR adecuado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">143,144</a>.Esta dificultad para el manejo óptimo de los AVK los ha convertido en los fármacos con mayor tasa de “efectos adversos relacionados con medicamentos” en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">145</a>, y la HIC es la complicación más temida, responsable del 90% de las hemorragias fatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">146</a>.Anticoagulantes de acción directaDesde 2011 se dispone de ACOD para FANV, con un perfil farma-cocinético y farmacodinámico más predecible, amplia ventana terapéutica y menos interacciones, lo que hace posible su uso en dosis fijas sin requerir monitorización de valores.Todos ellos han demostrado la no inferioridad y/o superioridad respecto a la warfarina para la prevención del ictus en FANV (de media, un 19% de reducción de riesgo), con un descenso del 50% de HIC y una disminución del 12% de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">147</a>.Representación del paciente anciano en los ensayos clínicos aleatorizadosA pesar de que no se han desarrollado ensayos clínicos directamente dirigidos a poblaciones ancianas, su representación en los ensayos fundamentales con ACOD no es despreciable. Sus características están resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0030">tabla 5</a>, y los resultados de eficacia y seguridad en subanálisis de mayores de 75 años, en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0035">tabla 6</a>.<elsevierMultimedia ident="t0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0035"></elsevierMultimedia>En los mayores de 75 años que participaron en el estudio RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">40</a>, la dosis de 150 mg de dabigatrán fue más eficaz para prevenir ictus y/o embolias sistémicas en comparación con warfarina, mientras que la de 110 mg se mostró no inferior.Se evidenció una interacción directa entre el tratamiento y el riesgo de hemorragia asociada a la edad. En los mayores de 75 años, la dosis de 110 mg se asoció a tasas similares de hemorragia mayor, con una tendencia a un mayor riesgo con la de 150 mg. Ambas dosis presentaron con mayor frecuencia hemorragias gastrointestinales. A pesar de ello, la reducción significativa de HIC fue consistente, independientemente de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">148</a>.En el estudio ROCKET AF, el rivaroxabán demostró no inferioridad respecto a la warfarina en la prevención de ictus/embolias sistémi-cas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">37</a>. En mayores de 75 años, la eficacia antitrombótica y el riesgo de hemorragia fueron similares a los de los más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">149</a>.Los pacientes con rivaroxabán presentaron con mayor frecuencia hemorragias gastrointestinales, aunque la mortalidad fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">150</a>.El estudio ARISTOTLE comparó la eficacia y seguridad de la war-farina frente al apixabán. Apixabán se asoció a un riesgo significativamente menor de ictus/embolias sistémicas, mortalidad por cualquier causa, riesgo de hemorragia mayor e HIC en comparación con warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">38</a>. Estos resultados fueron consistentes, independientemente de la edad, y el beneficio neto fue superior en pacientes de mayor edad, incluso en ≥ 80 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">151</a>.Finalmente, el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 comparó edoxabán con warfarina a dosis de 60 y 30 mg/día, que se redujeron a la mitad si los pacientes cumplían alguno de los siguientes criterios: ClCr, 30-50 ml/min; peso ≤ 60 kg, o uso concomitante de ketoconazol, eritro-micina, ciclosporina o dronedarona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">39</a>.En mayores de 75 años, ambas dosis mostraron un riesgo similar de ictus/embolias sistémicas frente a warfarina, menor riesgo de hemorragia mayor y de HIC, y la reducción asociada a la dosis baja fue superior. La eficacia y seguridad del edoxabán fue consistente, independientemente de la reducción de dosis y edad de los pacientes.Debido al mayor riesgo embólico y particularmente hemorrágico de los pacientes ancianos frente a los más jóvenes, el BCN y la reducción absoluta del riesgo de eventos, frente a warfarina, fueron mayores en los ancianos. Estos resultados se confirmaron en los subgrupos de mayores de 80 (17%) y 85 (4,3%) años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">152</a>.A pesar de las diferencias en el diseño y características de los pacientes de los distintos estudios, de forma global puede decirse que los ACOD son, al menos, tan eficaces en la prevención de ictus/embolias sistémicas como warfarina en ancianos con FANV. Las dosis bajas de dabigatrán y edoxabán son menos eficaces que warfarina para la prevención de ictus isquémico, que se compensa con una mayor reducción del riesgo de ictus hemorrágico. El uso de ACOD se asocia a una disminución significativa de HIC, mientras que el riesgo de he-morragia mayor es similar al de warfarina, salvo en el caso de apixa-bán y edoxabán, con los que el riesgo es menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">153-155</a>.Anticoagulantes de acción directa y fragilidadLos pacientes frágiles con FANV reciben con menor frecuencia un tratamiento anticoagulante adecuado, pero presentan un mayor riesgo embólico y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">156-158</a>.Los datos sobre la eficacia de los ACOD en estas condiciones son aún escasos y controvertidos, dada la exclusión sistemática de los pacientes con peor situación funcional y cognitiva de los ensayos clínicos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">159,160</a>.Múltiples estudios de vida real publicados, a pesar de sus limitaciones, confirman la eficacia de los ACOD en la prevención del ictus y la HIC en ancianos frágiles. Sin embargo, la evidencia respecto a las hemorragias extracraneales es heterogénea entre los distintos fármacos, con un aparente mejor perfil de seguridad de apixabán y las dosis bajas de dabigatrán y edoxabán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0815">161,162</a>.Manejo práctico del uso de la anticoagulación oral en los pacientes ancianos y frágilesSalvo en escenarios muy concretos como la FA valvular, la enfer-medad renal crónica (ERC) avanzada (ClCr < 15-30 ml/min) o la he-modiálisis y, posiblemente, aquellos pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva (sobre todo recidivante y baja), en los que los AVK siguen siendo de elección, los ACOD son la alternativa más favorable en la mayoría de los pacientes añosos con FANV.Las recomendaciones actuales sugieren una evaluación multi-dimensional del riesgo embólico y hemorrágico, asociada a una valoración geriátrica integral, para la adecuación de la estrategia antitrombótica a la situación clínica y expectativas vitales de cada pa-ciente158,163-165.Para ello, varios factores deben tenerse en consideración:Comorbilidades y antecedentes médicos. En pacientes con antecedentes previos de hemorragia gastrointestinal debería considerarse, en primer lugar, el uso de AVK o ACOD de bajo riesgo, como apixabán, y dosis baja de edoxabán, y evitar el uso de dabigatrán y rivaroxabán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">159,166,167</a>. Debe evitarse el uso concurrente de fármacos gastroerosivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,164</a>.En pacientes de alto riesgo hemorrágico deben corregirse los factores modificables: consumo de antiinflamatorios no esteroideos y alcohol o la hipertensión mal controlada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,169</a>.En estos pacientes, el apixabán y el edoxabán parecen ofrecer el mejor balance beneficio/riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">153-155</a>.Función renal. Los subanálisis con ACOD en pacientes con ERC mostraron que su eficacia fue no inferior a warfarina en todos ellos. La seguridad también fue similar y apixabán (2,5 mg/12 h) fue significativamente más seguro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">41,168</a>.A pesar de que en la ficha técnica se permite el uso de ACOD desde ClCr > 15 ml/min en el caso de los anti-Xa y 30 ml/min para dabi-gatrán, las últimas guías recomiendan evitar su uso en ClCr < 25-30 ml/min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">3</a>.Los pacientes ancianos y frágiles tienen mayor probabilidad de sufrir deterioro de la función renal en el contexto de enfermedades agudas, por lo que su vigilancia es fundamental. Esta se debe evaluar antes del comienzo del tratamiento con ACOD y, posteriormente, al menos una vez al año, o con mayor frecuencia en los pacientes frágiles o con ERC (al menos cada 6 meses o siempre que se sospeche un deterioro agudo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,164,169</a>.Riesgo de caídas. La predisposición a las caídas en pacientes anticoa-gulados se ha relacionado con un mayor riesgo de HIC y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">170</a>. Sin embargo, esta asociación es controvertida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865">171,172</a>. Modelos matemáticos sugieren que los pacientes con alto riesgo trombótico tendrían que caerse más de 295 veces al año para que el riesgo de HIC excediese el riesgo de ictus isquémico, cuando la media de caídas en ancianos es de 1,8 al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">173</a>. De forma consecuente, el riesgo de caídas no debe considerarse una contraindicación absoluta para la ACO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,163-165</a>.En los pacientes en riesgo deben evaluarse pormenorizadamente los factores predisponentes y corregir los modificables (alteraciones visuales, ortostatismo, hipoglucemias, etc.).Dada la reducción de la HIC con los ACOD respecto a warfarina, su uso estaría recomendado en esta población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,163-165</a>.El estudio ENGAGE AF-TIMI fue el único con un análisis preespe-cificado de pacientes con riesgo elevado de caídas. A pesar de un mayor riesgo absoluto de complicaciones hemorrágicas y mortalidad, edoxabán mostró similar eficacia y seguridad en comparación con warfarina en los pacientes con riesgo de caídas respecto a los pacientes sin riesgo, de forma que la reducción absoluta del riesgo fue mayor en los primeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">174</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia>Deterioro cognitivo. Para la prescripción de tratamiento anticoagulante en pacientes con deterioro cognitivo y FA deben valorarse factores como el estadio de la demencia, la calidad de vida, presencia o no de cuidador y la esperanza de vida en años sin discapacidad. Esta decisión se debe revaluar periódicamente. Solo en fases muy avanzadas debería considerarse evitar o retirar la anticoagulación, previa información del cuidador principal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885">175,176</a>.Dosificación. Los ancianos reciben con frecuencia dosis bajas de ACOD, que en ocasiones son prescripciones inapropiadas, lo que ocasiona una infradosificación que podría comprometer su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895">177,178</a>. El ajuste de dosis de los ACOD debe realizarse según ficha técnica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 1</a>).Monitorización y adherencia. La evaluación de la adherencia es necesaria a la hora de la elección del tratamiento anticoagulante. Se deben considerar las preferencias del paciente y plantear posologías de monodosis diaria para favorecerla y/o reducir la polifarmacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">179</a>. En caso de que no se pueda asegurar una adherencia adecuada, la ACO se debería evitar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">3,164</a>.ConclusionesLa prescripción del tratamiento anticoagulante en ancianos frágiles con FANV es una cuestión compleja que se debe individualizar.Es necesario poner en consideración, más allá de las escalas de riesgo embólico/hemorrágico, factores como la comorbilidad, el estado funcional y cognitivo, las preferencias del paciente y sus expectativas vitales a través de la incorporación de una evaluación geriá-trica integral de forma rutinaria en la práctica clínica diaria.La decisión final se debe consensuar con el paciente y/o cuidadores a cargo, tras discutir los posibles riesgos y beneficios, así como revaluarse periódicamente para que el balance sea siempre el más favorable.Conflicto de interesesCarmen Suárez Fernández declara haber recibido pagos por ponencias de Bayer, Daiichi-Sankyo, BMS-Pfizer y Boehringer Ingel-heim.El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1121144" "titulo" => "RESUMEN" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abs0010" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "xres1121143" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abs0015" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1056312" "titulo" => "Palabras clave" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1056311" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Uso de anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renal" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Warfarina en pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia renal crónica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Anticoagulantes de acción directa en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renal" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Recomendaciones e indicaciones de los anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renal" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Anticoagulación oral en cardiopatía isquémica" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Síndrome coronario agudo y fibrilación auricular" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Anticoagulación a dosis reducida como prevención secundaria" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0055" "titulo" => "Uso de anticoagulantes en el contexto de la cardioversión eléctrica" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0060" "titulo" => "Anticoagulantes de acción directa" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0070" "titulo" => "Uso de anticoagulantes orales en el contexto de la ablación de venas pulmonares" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "s0075" "titulo" => "Anticoagulantes orales en el paciente con valvulopatía, prótesis valvular mecánica o prótesis biológica" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0080" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0085" "titulo" => "Uso de anticoagulantes orales en pacientes con valvulopatía" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0090" "titulo" => "Prótesis valvulares mecánicas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0095" "titulo" => "Prótesis valvulares biológicas" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0100" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "s0105" "titulo" => "Anticoagulación en el anciano frágil con fibrilación auricular no valvular" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0110" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0115" "titulo" => "Evidencia del beneficio de la anticoagulación en la fibrilación auricular no valvular en los pacientes ancianos y frágiles" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0120" "titulo" => "Tratamiento antitrombótico convencional: antiagregantes y anticoagulantes antivitamina K" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0125" "titulo" => "Anticoagulantes de acción directa" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0130" "titulo" => "Representación del paciente anciano en los ensayos clínicos aleatorizados" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0135" "titulo" => "Anticoagulantes de acción directa y fragilidad" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0140" "titulo" => "Manejo práctico del uso de la anticoagulación oral en los pacientes ancianos y frágiles" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0145" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0150" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "fr" => array:2 [ "titulo" => "RESUMEN" "resumen" => "En el presente capítulo se actualiza el tratamiento anticoagulante en pacientes con fibrilación auricular y diferentes situaciones clínicas que requieren consideraciones particulares, como son la cardiopatía isquémica, la cardioversión eléctrica, la ablación de venas pulmonares, la presencia de valvulopatías con o sin prótesis, la insuficiencia renal o la ancianidad y fragilidad. En pacientes con fibrilación auricular no valvular, la presencia de insuficiencia renal incrementa tanto el riesgo trombótico como el hemorrágico. En los estadios leves y moderados, los anticoagulantes de acción directa mostraron un mayor beneficio que warfa-rina, aunque suelen requerir ajuste de dosis. En el estadio de fallo renal/diálisis, no hay evidencia sólida de que la warfarina resulte beneficiosa y la utilización de los anticoagulantes de acción directa no está recomendada. Por su fisiopatología, se ha considerado que la anticoagulación oral podría ejercer un efecto beneficioso en los pacientes con cardiopatía isquémica. Sin embargo, los anticoagulantes antivitamina K no han demostrado una relación riesgo-beneficio satisfactoria. Por el contrario, los anticoagulantes de acción directa, en dosis reducidas, podrían ejercer un efecto beneficioso en este escenario en asociación con los antiagregantes.El uso de los anticoagulantes de acción directa previo a la cardioversión eléctrica en pacientes con fibrila-ción auricular no valvular parece tener asociado un riesgo de eventos cardioembólicos, al menos comparable a los anticoagulantes antivitamina K, evitando la demora en aplicar esta técnica en pacientes sin niveles adecuados de INR precardioversión eléctrica. En el contexto de su uso periablación de fibrilación auricular, el dabigatrán y el rivaroxabán demostraron al menos no inferioridad respecto a los anticoagulantes antivitamina K en cuanto a seguridad.La coexistencia de cualquier tipo y grado de valvulopatías con la fibrilación auricular obliga a evaluar la in-dicación de tratamiento antitrombótico de la misma manera que si no existiera valvulopatía. Cuando sea necesaria la anticoagulación, los anticoagulantes de acción directa son de elección en casi todas las situaciones, excepto en los pacientes portadores de una prótesis mecánica o que padezcan enfermedad mitral reumática significativa, que deben tratarse con anticoagulantes antivitamina K. La elección de la estrategia antitrombótica adecuada en el anciano frágil es una cuestión compleja en que interfieren múltiples factores, más allá de la evaluación del riesgo embólico y hemorrágico. La realización de una evaluación geriátri-ca integral es fundamental para que la decisión final sea individualizada. Además, esta se debe consensuar y revaluar periódicamente. Los anticoagulantes de acción directa podrían ser la alternativa más favorable en la mayoría de los pacientes ancianos con fibrilación auricular no valvular." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The present article provides an update on anticoagulant treatment in patients with atrial fibrillation in distinct clinical scenarios requiring particular considerations, such as ischaemic heart disease, electrical cardioversion, pulmonary vein ablation, the presence of valvular disease with or without prosthetic valves, and renal insufficiency, as well as old age and frailty. In patients with non-valvular atrial fibrillation, the presence of renal insufficiency increases both thrombotic and haemorrhagic risk. In mild and moderate stages, direct-acting anticoagulants confer a greater benefit than warfarin, although they usually require dose adjustment. In renal failure/dialysis, there is no solid evidence that warfarin is beneficial and the use of direct-acting anticoagulants is not recommended. Because of its pathophysiology, oral anticoagulation could have a beneficial effect in patients with heart disease. However, vitamin K antagonists have not shown a satisfactory risk-benefit ratio. In contrast, direct-acting anticoagulants, at reduced doses, could have a beneficial effect in this scenario in association with antiplatelet agents.The use of direct-acting anticoagulants prior to electrical cardioversion in patients with non-valvular atrial fibrillation seems to be associated with a risk of cardioembolic events that is at least comparable to that of vitamin K antagonists. Their use avoids delay in the application of electrical cardioversion in patients without adequate INR levels. In the context of their use before and after atrial fibrillation ablation, dabiga-tran and rivaroxaban have demonstrated at least non-inferiority with vitamin K antagonists in terms of safety.In patients with any type or grade of valvular disease and atrial fibrillation, the indication of antithrombo-tic treatment must be evaluated in the same way as in patients with atrial fibrillation and no valvular di-sease. Whenever anticoagulation is required, direct-acting anticoagulants are the treatment of choice in nearly all situations, except in patients with mechanical valves or who have significant rheumatic mitral disease, who should be treated with vitamin K antagonists. The choice of appropriate antithrombotic stra-tegy in frail elderly patients is complex and involves multiple factors beyond assessment of embolic and haemorrhagic risk. Comprehensive geriatric assessment is essential for an individualised final decision. Moreover, any such decision should be consensus-based and periodically reviewed. Direct-acting anticoa-gulants could be the most beneficial alternative in most elderly patients with non-valvular atrial fibrillation." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 716 "Ancho" => 2162 "Tamanyo" => 228782 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ajuste de dosis de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) según edad, función renal e interacciones farmacológicas. 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Modificada de referencia 174." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Cualidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Apixabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatrán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Edoxabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Warfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vida media (h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8-15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12-14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9-11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5-13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eliminación renal (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Unión a proteínas (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Depuración tras 4 h de hemodiálisis (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910202.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propiedades farmacológicas de los anticoagulantes orales" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "ClCr: aclaramiento de creatinina; HR: hazard ratio de la variable con ACOD frente a warfarina; IC: intervalo de confianza; I/ES: ictus o embolias sistémicas; ITT: análisis por intención de tratar; ND: dato no disponible; OT: análisis de pacientes en tratamiento; p inter.: p de la interacción de la función renal con el resultado del ACOD frente a warfarina." "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Fórmula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="5" align="left" valign="top" scope="col">Cockcroft-Gault</th><th class="td" title="table-head " colspan="6" align="left" valign="top" scope="col">CKD-EPI</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Fármaco ClCr (ml/min) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">I/ES (%/año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">p inter. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HM (%/año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">p inter. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">I/ES (%/año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">p inter. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HM (%/año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">p inter. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE-LY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D 11 0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,84 (0,54-1,32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,4 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,61 (0,44-0,84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,87 (0,53-1,45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,41 (0,27-0,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,93 (0,70-1,23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,76 (0,62-0,94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,94 (0,73-1,21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,82 (0,68-0,99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85 (0,59-1,24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,99 (0,77-1,28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,78 (0,51-1,21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,02 (0,78-1,33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">D150 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,81 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,67 (0,42-1,09) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,84 (0,62-1,13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,65 (0,37-1,12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,59 (0,41-0,84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,68 (0,50-0,92) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,91 (0,75-1,11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,69 (0,52-0,90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,90 (0,75-1,09) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,56 (0,37-0,85) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,01 (0,79-1,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,55 (0,34-0,89) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,22 (0,95-1,58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Warfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Apixabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">> 80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,88 (0,64-1,22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,80 (0,61-1,04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,87 (0,61-1,25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,62 (0,45-0,85) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 2 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,74 (0,56-0,97) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,77 (0,62-0,94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,83 (0,65-1,05) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,86 (0,71-1,04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≤ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,79 (0,55-1,14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,50 (0,38-0,66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">0,61 (0,39-0,94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,48 (0,37-0,64) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Warfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">> 80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,1 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 3 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≤ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ROCKET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rivaroxabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,92 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,89 (0,73-1,08) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,07 (0,91-1,26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,86 (0,63-1,17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,95 (0,72-1,26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Warfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ENGAGE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,87 (0,65-1,18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,82 (0,71-0,95) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,87 (0,72-1,04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,76 (0,58-0,98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Warfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥ 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1, 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910197.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) frente a la warfarina en fibrilación auricular no valvular (FANV) según función renal estimada por diferentes fórmulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">6-9</a>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "t0020" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">3.950 (21,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">2.003 (14,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">4.808 (26,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">2.824 (13%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Valvulopatía mitral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia mitral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.101 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.756 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.526 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.250 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estenosis mitral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">193 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">131 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Valvulopatía aórtica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia aórtica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">486 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">887 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">369 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estenosis aórtica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">471 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">215 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">384 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">165 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia tricuspídea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.17 9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.12 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirugía valvular previa/ prótesis biológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">251 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">314 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Valvuloplastia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910201.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pacientes con valvulopatías incluidos en los 4 ensayos clínicos" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "t0025" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "CCEE: consultas externas; HTA: hipertensión arterial." "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Registro NONAVASC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn1">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Estudio ESPARTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn2">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Estudio ALADIN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn3">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Ámbito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Hospitalización MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">CCEE y hospitali-zación MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">CCEE MI (35,3%) y neurología (64,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">804 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">837 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.337 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad media (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">85 ± 5,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83 ± 5,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75 ± 8,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo femenino (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51, 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HTA (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">87,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">85,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dislipemia (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diabetes mellitus (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antecedente de ictus isquémico (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia cardíaca (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">65,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">62,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cardiopatía isquémica (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia renal crónica (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puntuación CHA2DS2-VASc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,18 ± 1,41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,0 ± 1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,8 ± 1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puntuación HAS-BLED \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,65 ± 1,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,1 ± 0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,0 ± 0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Índice de Charlson \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,97 ± 2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,0 ± 1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Índice de Barthel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66,5 ± 31,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dependientes graves (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deterioro cognitivo moderado-grave (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Institucionalización (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frágiles (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Número medio de principios activos en tratamiento habitual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,57 ± 3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,1 ± 3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Número medio de comprimidos diarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,72 ± 4,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,0 ± 4,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caídas en año previo (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910200.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tbl4fn1" "etiqueta" => "a" "nota" => "Referencia 126." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tbl4fn2" "etiqueta" => "b" "nota" => "Referencia 127." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tbl4fn3" "etiqueta" => "c" "nota" => "Referencia 132." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los pacientes ancianos con fibrilación auricular no valvular (FANV) atendidos en servicios de medicina interna (MI) españoles" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "t0030" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "ClCr: aclaramiento de creatinina; CHADS2: Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Previous Stroke; SNG: sonda nasogástrica; TTR: tiempo en rango terapéutico." "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col">Fármaco</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET AF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE AF-TIMI 48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatrán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Apixabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Edoxabán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18.113 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14.264 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18.201 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21.10 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad media (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">71, 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pacientes > 75 años, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7.258 (40,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6.229 (43,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5.678 (31,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8.474 (40,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis estudiadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">110 o 150 mg cada 12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 g diarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="right" valign="top">5 mg cada 12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60 o 30 mg diarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHADS2 medio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHADS2 ≥ 3 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TTR (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pacientes con ClCr < 50 ml/min (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede administrarse machacado y/o por SNG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910199.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características principales de los ensayos clínicos fase III de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD)" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "t0035" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; ND: dato no disponible." "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET AF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE AF-TIMI 48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ictus y embolia sistémica, HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 150 mg: 0,67 (0,49-0,90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,80 (0,63-1,02) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,71 (0,53-0,95) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 60/30 mg: 0,83 (0,67-1,04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 110 mg: 0,88 (0,66-1,17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 30/15 mg: 1,12 (0,91-1,40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hemorragia mayor, HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 150 mg: 1,18 (0,98-1,42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,11 (0,92-1,34) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,64 (0,52-0,79) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 60/30 mg: 0,83 (0,70-0,99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 110 mg: 1,01 (0,83-1,23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 30/15 mg: 0,47 (0,38-0,58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HIC, HR (IC del 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 150 mg: 0,42 (0,25-0,70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,80 (0,50-1,28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,34 (0,20-0,57) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 60/30 mg: 0,40 (0,26-0,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 110 mg: 0,37 (0,21-0,64) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry 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title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dabigatrán 110 mg: 1,39 (1,03-1,98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edoxabán 30/15 mg: 0,72 (0,53-0,98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1910198.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tbl6fn1" "etiqueta" => "*" "nota" => "Tasa de eventos 100 pacientes/año." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de los resultados de eficacia y seguridad de los subanálisis en mayores de 75 años de los ensayos clínicos aleatorizados en fase III de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => 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Estadísticas

Use of oral anticoagulants in complex clinical situations with atrial fibrillation

Alejandra Gullóna, Demetrio Sánchez Fuentesb, Esteban López-de-Sác, Julio Martí-Almord, Gonzalo Barón-Esquiviase, Jesús Jiménez Lópezd, María del Mar Contreras Muruagaa, Carmen Suárez Fernándeza,

Autor para correspondencia

csuarezfe@gmail.com

Autor para correspondencia. Correo electrónico: (C. Suárez Fernández).

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España

b Servicio de Medicina Interna, Complejo Asistencial de Ávila, Ávila, España

c Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España

d Sección de Arritmias, Servicio de Cardiología, Hospital del Mar, IMIM, UAB, Barcelona, España

e Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla, Sevilla, España

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del 95&#37;&#44; 1&#44;41-1&#44;91&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y su aparici&#243;n acelera la progresi&#243;n del deterioro renal&#46; La IRC es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se ha descrito una relaci&#243;n lineal entre el riesgo de ictus y el aumento de la albuminuria&#44; as&#237; como con la disminuci&#243;n del filtrado glomerular&#44; que se incrementa un 7&#37; por cada 10 ml&#47;min de des-censo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto tiene varias explicaciones&#59; por un lado&#44; el ictus y la IRC com-parten factores de riesgo&#44; tales como hipertensi&#243;n&#44; diabetes&#44; FA e insuficiencia card&#237;aca&#44; entre otros&#46; Adem&#225;s&#44; diversas alteraciones fisio-patol&#243;gicas presentes en la IRC&#44; como la disfunci&#243;n endotelial&#44; as&#237; como mayores concentraciones del factor de von Willebrand y del inhibidor-1 del activador del plasmin&#243;geno&#44; favorecen una situaci&#243;n procoagulante&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; los pacientes con IRC tambi&#233;n tienen un mayor riesgo hemorr&#225;gico&#44; ocasionado fundamentalmente por la disfunci&#243;n plaquetaria que provoca la uremia y la contribuci&#243;n de otros factores&#44; como la frecuente hipertensi&#243;n arterial mal controlada o la administraci&#243;n de heparina en los pacientes en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los estudios de FA&#44; la incidencia de complicaciones&#44; tan-to isqu&#233;micas como hemorr&#225;gicas&#44; fue mayor en los pacientes con deterioro de la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">6-9</span></a>&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este escenario&#44; no es de extra&#241;ar que los resultados de la anticoagulaci&#243;n para la prevenci&#243;n de ictus y embolias sist&#233;micas en los pacientes con FA e IRC sean diferentes a los que se encuentran en pacientes con funci&#243;n renal normal&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complejidad de la decisi&#243;n acerca del uso de anticoagulaci&#243;n en pacientes con IRC se acent&#250;a considerando que las escalas de predicci&#243;n del riesgo de ictus y de hemorragia habitualmente utilizadas no est&#225;n adecuadamente validadas en estos pacientes&#44; y hay controversia sobre si la propia IRC deber&#237;a contabilizarse como un factor independiente en la estimaci&#243;n del riesgo isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;11</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Warfarina en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular e insuficiencia renal cr&#243;nica</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La warfarina se metaboliza en el h&#237;gado y apenas tiene eliminaci&#243;n renal&#46; En un 99&#37; est&#225; unida a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas y no es dializable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la warfarina ha sido el f&#225;rmaco m&#225;s utilizado en la prevenci&#243;n del ictus en los pacientes con FA&#44; no existen ensayos controlados que hayan valorado sus resultados en pacientes con FA e IRC avanzada&#46; Los resultados que se tienen al respecto provienen exclusivamente de estudios epidemiol&#243;gicos y han aportado resultados dispares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Algunos de los primeros estudios observacionales describieron resultados desfavorables&#44; incluso con aumento de ictus y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">13-17</span></a>&#46; En otros&#44; como los obtenidos de los nationwide Danish registries<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> o del US Renal Data System<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; se describen efectos beneficiosos&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis de estos estudios mostr&#243; que la warfarina disminuye la incidencia de ictus isqu&#233;micos&#47;embolias sist&#233;micas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93;&#58; 0&#44;70&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;54-0&#44;89&#41; y la mortalidad &#40;HR&#58; 0&#44;65&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;59-0&#44;72&#41;&#44; con aumentos no significativos de las hemorragias mayores &#40;HR&#58; 1&#44;15&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;88-1&#44;49&#41; en pacientes con IRC no avanzada &#40;aclaramiento de creatinina &#91;ClCr&#93; &#62; 30 ml&#47;min&#41;&#59; sin embargo&#44; los resultados eran desfavorables en pacientes con IRC avanzada&#44; al aumentar el riesgo de hemorragias mayores &#40;HR&#58; 1&#44;30&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;08-1&#44;56&#41;&#44; sin cambios significativos en el riesgo de ictus &#40;HR&#58; 1&#44;12&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;69-1&#44;82&#41; ni en la mortalidad &#40;HR&#58; 0&#44;96&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;81-1&#44;13&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Otros metaan&#225;lisis han obtenido resultados muy simila-res<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; algunos de ellos con datos exclusivos de estudios de pacientes en hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">23-26</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios ensayos han puesto de manifiesto los excesos de hemorragias que se producen en los pacientes en estadios avanzados de IRC&#46; Un art&#237;culo de revisi&#243;n describe c&#243;mo en pacientes con ClCr &#60; 30 ml&#47; min el tratamiento con warfarina incrementa el riesgo hemorr&#225;gico 4&#44;9 veces &#40;IC del 95&#37;&#44; 2&#44;6-9&#44;1&#41;&#44; en comparaci&#243;n con pacientes con funci&#243;n renal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Se basa en unos estudios antiguos que mostraron una incidencia de hemorragia mayor de 30&#44;5&#37;&#47;a&#241;o &#40;IC del 95&#37;&#44; 17-50&#44;3&#41; en pacientes con ClCr &#60; 30 ml&#47;min&#44; y de 8&#44;3&#37;&#47;a&#241;o &#40;IC del 95&#37;&#44; l 5&#44;1-12&#44;8&#41; con ClCr de 30-59 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Estos datos sugieren un improbable beneficio de la warfarina en la IRC terminal&#46; Sin embargo&#44; estudios m&#225;s recientes muestran una incidencia de hemorragias mayores menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">6-9</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; la dificultad en conseguir tiempos en rango terap&#233;utico &#40;TTR&#41; adecuados en los pacientes con IRC contribuye&#44; junto con las circunstancias referidas al inicio&#44; al mayor riesgo hemorr&#225;gico de estos pacientes al recibir f&#225;rmacos antivitamina K &#40;AVK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;29-32</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor que puede contribuir a los pobres resultados mostrados en pacientes con IRC avanzada es el hecho de que el tratamiento con warfarina favorece las calcificaciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; que se ha relacionado con la aparici&#243;n de calcifilaxia &#40;arteriolopat&#237;a calcificante ur&#233;mica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado 2 estudios epidemiol&#243;gicos posteriormente a los metaan&#225;lisis previamente comentados&#59; ambos han utilizado una metodolog&#237;a de emparejamientos con similares puntuaciones de propensi&#243;n&#46; En un registro coreano de 9&#46;974 pacientes en hemodi&#225;li-sis con FA&#44; de los que un 29&#44;3&#37; estaba con warfarina&#44; dicho tratamiento no se asoci&#243; con una disminuci&#243;n significativa de los ictus isqu&#233;micos &#40;HR&#58; 0&#44;95&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;78-1&#44;15&#41; y s&#237; con un aumento de los ictus hemorr&#225;gicos &#40;HR&#58; 1&#44;56&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;10-2&#44;22&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en otro registro de Kaiser Permanente&#44; en el que el 23&#37; de los 4&#46;286 pacientes en hemodi&#225;lisis con FA recib&#237;a warfarina&#44; esta se aso-ci&#243; con un menor riesgo de muerte &#40;HR&#58; 0&#44;76&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;69-0&#44;84&#41; y de ictus isqu&#233;mico &#40;HR&#58; 0&#44;68&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;52-0&#44;91&#41;&#44; sin incremento significativo de los ictus hemorr&#225;gicos &#40;HR&#58; 1&#44;2&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;6-2&#44;2&#41; ni de las hemorragias gastrointestinales &#40;HR&#58; 0&#44;97&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;77-1&#44;2&#41;&#59; los resultados fueron especialmente favorables en los pacientes que manten&#237;an mejores TTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Anticoagulantes de acci&#243;n directa en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular no valvular e insuficiencia renal</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La controversia respecto al balance beneficio&#47;riesgo de los AVK como tratamiento antitromb&#243;tico en pacientes con FA e IRC avanzada&#44; despierta el inter&#233;s por los resultados de los anticoagulantes de acci&#243;n directa &#40;ACOD&#41; en este entorno&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos tienen diferentes grados de eliminaci&#243;n renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 1</a>&#41; y puede existir sobreexposici&#243;n en pacientes con IRC&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han realizado ensayos espec&#237;ficos de ACOD en pacientes con IRC&#46; Los datos disponibles al respecto proceden de an&#225;lisis de sub-grupos de los estudios fundamentales y de estudios famacocin&#233;ticos&#46; En los 4 estudios fundamentales se excluyeron los pacientes con ClCr &#60; 30 ml&#47;min&#44; y en 3 hab&#237;a reducci&#243;n de dosis&#46; El estudio ROCKET fue el &#250;nico en el que se redujo la dosis de rivaroxab&#225;n exclusivamente seg&#250;n la funci&#243;n renal&#44; utilizando 15 mg&#47;24 h si el ClCr era de 30-49 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En el estudio ARISTOTLE&#44; la dosis de apixab&#225;n se redujo a 2&#44;5 mg&#47;12 h si coincid&#237;an 2 o m&#225;s de los siguientes criterios&#58; &#8805; 80 a&#241;os&#44; peso &#8804; 60 kg o creatinina &#8805; 1&#44;5 mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En el ENGAGE AF-TIMI&#44; la dosis de 60 mg&#47;24 h de edoxab&#225;n se redujo a 30 mg&#47;24 h si los pacientes presentaban&#58; ClCr entre 30 y 50 ml&#47;min&#44; peso &#8804; 60 kg o uso concomitante de inhibidores potentes de glucoprote&#237;na-P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En el estudio RE-LY se estudiaron 2 dosis de dabigatr&#225;n&#44; pero no hubo ning&#250;n esquema de reducci&#243;n de dosis en relaci&#243;n con la funci&#243;n re-nal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 4 estudios fundamentales de ACOD frente a warfarina en pa-cientes con FA no valvular &#40;FANV&#41; han publicado los resultados de an&#225;lisis preespecificados de los pacientes con funci&#243;n renal altera-da<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">6-9</span></a>&#44; que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de pacientes con filtrado glomerular disminuido in-cluido oscil&#243; entre el 15 y el 21&#44;6&#37;&#46; Los pacientes con IRC presentaron m&#225;s eventos isqu&#233;micos y hemorr&#225;gicos con independencia del f&#225;rmaco anticoagulante estudiado&#46; Aunque para la inclusi&#243;n de los pa-cientes en los ensayos se aplic&#243; la f&#243;rmula de Cockcroft-Gault&#44; la aplicaci&#243;n de otras f&#243;rmulas para estimar el ClCr podr&#237;a modificar los resultados&#46; La funci&#243;n renal no interaccion&#243; con los resultados de eficacia frente a warfarina en ninguno de los 4 estudios&#46; Tampoco interaccion&#243; con los resultados de seguridad de rivaroxab&#225;n ni de edoxab&#225;n&#46; De hecho&#44; edoxab&#225;n demostr&#243; una reducci&#243;n significativa de los sangrados mayores en los 2 grupos de pacientes preespecifica-dos&#58; 30 &#8804; 50 ml&#47;min y &#62; 50 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se objetivaron interacciones significativas con los resultados de seguridad en el caso de apixab&#225;n y dabigatr&#225;n&#58; la reducci&#243;n de hemorragias mayores con apixab&#225;n comparado con warfarina fue mayor en los pacientes con mayor deterioro de la funci&#243;n renal &#40;p &#8804; 0&#44;03 para la interacci&#243;n&#41;&#46; Por el contrario&#44; el mejor perfil de seguridad evidenciado con ambas dosis de dabigatr&#225;n en pacientes con funci&#243;n renal normal desaparec&#237;a en aquellos con ClCr &#60; 50 ml&#47;min&#44; calculado con la f&#243;rmula CKD-EPI &#40;p &#8804; 0&#44;005 para la interacci&#243;n&#41;&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios metaan&#225;lisis han puesto de manifiesto el beneficio de los ACOD en conjunto frente a warfarina en pacientes con IRC leve y moderada &#40;ClCr&#44; 30-89 ml&#47;min&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#44; as&#237; como un mayor beneficio cl&#237;nico neto &#40;BCN&#41; del apixab&#225;n y del edoxab&#225;n en pacientes con IRC mode-rada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">43-45</span></a>&#44; aunque estos resultados requieren cierta cautela al no haber comparaciones directas entre ACOD&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ra&#237;z de la descripci&#243;n de una nefropat&#237;a relacionada con warfa-rina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#44; resulta interesante saber la incidencia del deterioro de la funci&#243;n renal con los ACOD y qu&#233; repercusi&#243;n puede tener su aparici&#243;n en los resultados que aportan&#44; comparados con warfarina&#46; Un 26&#37; de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y un 13&#44;6&#37; de los incluidos en el ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> sufrieron un descenso &#8805; 20&#37; en el ClCr respecto al valor en el momento de la aleatorizaci&#243;n&#44; sin que hubiera diferencias entre los asignados a warfarina ni al ACOD res-pectivo&#46; Los pacientes que desarrollaron deterioro de la funci&#243;n renal presentaban m&#225;s comorbilidad y mayor incidencia de eventos adversos respecto a los que no lo desarrollaron&#46; La eficacia de rivaroxab&#225;n frente a warfarina fue superior en los pacientes que desarrollaron deterioro de la funci&#243;n renal comparados con los pacientes que no la tuvieron&#44; y no hubo interacci&#243;n en lo referente a los resultados de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En el caso de apixab&#225;n&#44; la aparici&#243;n o no de deterioro renal no interaccion&#243; con los resultados de eficacia ni de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En el estudio RE-LY&#44; el deterioro de la funci&#243;n renal con warfarina fue mayor que con cualquiera de las dosis de dabigatr&#225;n&#44; aunque el resultado lo presentan como el valor medio del descenso del ClCr respecto al inicial para cada opci&#243;n de tratamiento&#44; y no se describe la repercusi&#243;n que tiene en los resultados de los tratamientos sobre las variables principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En un registro taiwan&#233;s de FANV&#44; tambi&#233;n se observ&#243; que el n&#250;mero de pacientes que deterioraban la funci&#243;n re-nal era menor con dabigatr&#225;n que con warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios farmacocin&#233;ticos han valorado diferentes esquemas posol&#243;gicos de apixab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">52-54</span></a>&#44; rivaroxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a> y edoxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> en pacientes con fallo renal y&#47;o en di&#225;lisis&#44; y han mostrado que estos no producen acumulaciones excesivas del f&#225;rmaco ni problemas de seguridad&#46; Por el momento&#44; estos resultados hay que interpretarlos con cautela&#46; Un estudio epidemiol&#243;gico mostr&#243; que el uso de dabigatr&#225;n y rivaroxab&#225;n era creciente en estos pacientes en Estados Unidos&#44; y su uso se asoci&#243; a un incremento en las hospitalizaciones y muertes por hemorragias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; autoriz&#243; el apixab&#225;n para los pacientes en hemodi&#225;lisis con FANV&#44; en dosis de 5 mg&#47;12 h &#40;2&#44;5 mg&#47;12 h si la edad era de 80 a&#241;os o mayor&#44; o el peso &#8804; 60 kg&#41;&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Recomendaciones e indicaciones de los anticoagulantes orales en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular no valvular e insuficiencia renal</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salvo contraindicaci&#243;n&#44; los pacientes con FANV con alg&#250;n factor de riesgo a&#241;adido deben ser anticoagulados&#46; Los ACOD parecen aportar un mayor BCN respecto a warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; aunque en Espa&#241;a se limita su financiaci&#243;n a determinadas situaciones&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Insuficiencia renal grave y&#47;o di&#225;lisis</span>&#46; La anticoagulaci&#243;n en los pacientes con ClCr &#60; 15 ml&#47;min y&#47;o di&#225;lisis es controvertida y no hay consenso en las recomendaciones&#46; Se desaconseja en la prevenci&#243;n primaria de ictus en la gu&#237;a KDIGO de 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; la warfarina se considera razonable &#40;IIa-B&#41; en las gu&#237;as AHA&#47;ACC&#47;HRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y no hay recomenda-ciones expresas al respecto en la gu&#237;a ESC de 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; aunque en la gu&#237;a espec&#237;fica sobre el manejo de los ACOD de 2015 se recomienda evitar su uso y considerar como alternativa a los AVK&#44; aunque su beneficio no est&#233; probado en esta situaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n sus respectivas fichas t&#233;cnicas&#44; todos los ACOD est&#225;n contraindicados en la IRC en fallo renal&#47;di&#225;lisis&#59; apixab&#225;n&#44; edoxab&#225;n y rivaroxab&#225;n no se recomiendan con ClCr &#60; 15 ml&#47;min&#44; y dabigatr&#225;n con ClCr &#60; 30 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62-65</span></a>&#46; Las fichas t&#233;cnicas de los AVK son m&#225;s imprecisas al respecto&#44; porque est&#225;n contraindicados siempre que el riesgo hemorr&#225;gico supere el riesgo tromb&#243;tico o el beneficio cl&#237;nico posible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos actuales&#44; la decisi&#243;n de anticoagular a un paciente con FA e IRC en fase de fallo renal avanzado debe individualizarse teniendo en cuenta otras situaciones y riesgos&#58; ictus previo&#44; esperanza de vida&#44; hemorragias previas y siempre que se consiga un TTR adecuado&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En espera de nuevos datos&#44; una alternativa para estos pacientes puede ser el cierre de la orejuela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a lo dudoso de la warfarina en la IRC terminal&#44; a los buenos resultados de los ACOD en la IRC leve y moderada y a los alentadores estudios farmacocin&#233;ticos en pacientes con IRC terminal&#44; son necesarios estudios espec&#237;ficos con pacientes con IRC grave &#40;algunos ya en marcha&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> que puedan clarificar las recomendaciones&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadios de insuficiencia renal leve a grave</span>&#46; La anticoagulaci&#243;n puede utilizarse de forma segura en pacientes con IRC leve a grave &#40;ClCr &#8805; 15 ml&#47;min&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; con la consideraci&#243;n de que dabigatr&#225;n est&#225; contraindicado con ClCr &#60; 30 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con FANV e IRC leve-moderada&#44; los ACOD&#44; comparados con warfarina&#44; producen un mayor beneficio que en aquellos pacientes con funci&#243;n renal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres consideraciones son obligadas previamente al uso de ACOD en pacientes con IRC&#58; pueden requerir reducci&#243;n de dosis&#44; con esquemas diferentes para cada uno de ellos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; es necesario monitori-zar peri&#243;dicamente la funci&#243;n renal&#44; y previamente a la realizaci&#243;n de un procedimiento invasivo hay que determinar la funci&#243;n renal porque el tiempo de suspensi&#243;n depender&#225; del riesgo hemorr&#225;gico&#44; del ClCr y del f&#225;rmaco que se est&#233; utilizando&#44; dado su diferente grado de eliminaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Anticoagulaci&#243;n oral en cardiopat&#237;a isqu&#233;mica</span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Introducci&#243;n</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica se debe&#44; b&#225;sicamente&#44; a 2 mecanismos&#58; la disfunci&#243;n ventricular y la muerte s&#250;bita&#44; ambos muy estrechamente relacionados con el s&#237;ndrome coronario agudo &#40;SCA&#41; y sus secuelas&#46; El SCA suele producirse por la erosi&#243;n o rotura de una placa ateroscler&#243;tica y posterior formaci&#243;n de trombo coronario&#44; seguida de la oclusi&#243;n parcial o total del vaso&#46;</p><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fisiopatol&#243;gicamente&#44; cuando sucede la ruptura de una placa vulnerable dentro de la arteria coronaria se desencadena una compleja cascada inflamatoria y de coagulaci&#243;n&#46; El da&#241;o endotelial provoca una activaci&#243;n de los factores de coagulaci&#243;n espec&#237;ficos de forma escalonada por la v&#237;a extr&#237;nseca&#44; que a su vez conduce a la formaci&#243;n de fibrina&#46; Este es uno de los motivos por los que se recomienda la anticoagulaci&#243;n en fase aguda del SCA y durante el intervencionismo coronario&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario tener en cuenta que&#44; tras un SCA&#44; muchos pacientes contin&#250;an presentando eventos isqu&#233;micos recurrentes o complicaciones tromboemb&#243;licas a otros niveles&#44; a pesar de la revascularizaci&#243;n&#44; potentes terapias antiplaquetarias&#44; estatinas y otras medidas de prevenci&#243;n secundaria&#46; Por otra parte&#44; la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica favorece el desarrollo de FA&#44; insuficiencia card&#237;aca y formaci&#243;n de trombos intracavitarios&#44; lo que ocasiona un incremento del riesgo de complicaciones tromboemb&#243;licas&#46; Por este motivo&#44; desde hace d&#233;cadas&#44; se ha considerado que una de las posibles medidas para evitar las recidivas es el empleo rutinario de f&#225;rmacos antitromb&#243;ticos de forma profil&#225;ctica&#46; Los AVK despu&#233;s de un SCA han demostrado una reducci&#243;n significativa de los eventos isqu&#233;micos recurrentes manteniendo un rango terap&#233;utico &#40;raz&#243;n normalizada internacional &#91;INR&#93;&#44; 2-3&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el &#225;cido acetilsalic&#237;lico o incluso mayor en asociaci&#243;n con este<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; Estos datos han alentado el concepto de que una terapia con anticoagulantes orales &#40;ACO&#41; a&#241;adida a los agentes antiplaquetarios podr&#237;a ser efectiva en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas mejoradas de los ACOD&#44; tales como su inhibici&#243;n altamente selectiva de factores de coagulaci&#243;n espec&#237;ficos y su perfil farmacol&#243;gico&#44; han estimulado la investigaci&#243;n en ese campo&#44; con la esperanza de poder desarrollar reg&#237;menes seguros capaces de ejercer una reducci&#243;n de nuevos episodios isqu&#233;mi-cos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">73-75</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en los reg&#237;menes que han contemplado una anticoagulaci&#243;n plena rutinaria en asociaci&#243;n con doble antiagregaci&#243;n&#44; a pesar de conseguir una reducci&#243;n de las complicaciones is-qu&#233;micas&#44; el incremento asociado de complicaciones hemorr&#225;gicas ha determinado que el uso de AVK o ACOD como tratamiento de prevenci&#243;n secundaria no se recomiende rutinariamente y que solamente se contemple bajo ciertas circunstancias especiales&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su fisiopatolog&#237;a&#44; eficacia y seguridad&#44; desde hace m&#225;s de 3 d&#233;cadas ha quedado establecido que la estrategia de prevenci&#243;n preferente en la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; salvo en los primeros d&#237;as del SCA&#44; debe estar basada en el tratamiento antiagregante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente apartado se revisa el tratamiento con ACO en asociaci&#243;n con tratamiento antiagregante en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">S&#237;ndrome coronario agudo y fibrilaci&#243;n auricular</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El escenario m&#225;s frecuente y m&#225;s problem&#225;tico que se plantea en la pr&#225;ctica cl&#237;nica actualmente es la aparici&#243;n de un SCA en pacientes con indicaci&#243;n de ACO&#46; Dentro de estos pacientes&#44; el m&#225;s habitual es el paciente con FA que es sometido a un intervencionismo percut&#225;-neo&#46; Siempre se ha pensado que dado que el mecanismo trombog&#233;-nico de la FA y el del SCA son diferentes&#44; este se debe abordar con la combinaci&#243;n de tratamiento antiagregante doble y anticoagulaci&#243;n completa&#44; y as&#237; se ha reflejado en las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica durante m&#225;s de una d&#233;cada&#46; Sin embargo&#44; muy precozmente se ha podido detectar que los pacientes tratados as&#237; tienen una tasa elevada de complicaciones hemorr&#225;gicas y poco a poco se ha ido recomendando que esta estrategia se limite al menor tiempo posible&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; el dilema parece que se encuentra en v&#237;as de resoluci&#243;n&#44; especialmente con los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha incluido en la f&#243;rmula una dosis reducida de ACOD en combinaci&#243;n con un anti P2Y12&#44; evitando el empleo concomitante de &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#44; por su efecto gastroerosivo&#46; Existen 3 ensayos cl&#237;nicos ya publicados y varios en marcha&#44; que acabar&#225;n por delinear la mejor estrategia en esta situaci&#243;n cada vez m&#225;s frecuente&#46; Con los resultados de los ensayos WOEST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; PIONEER AF-PCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> y RE-DUAL PCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#44; parece claro que no existe ninguna base para recomendar rutinariamente la triple te-rapia de doble antiagregaci&#243;n plaquetaria &#40;DAPT&#41; y anticoagulaci&#243;n completa en pacientes sometidos a intervencionismo coronario per-cut&#225;neo&#44; con o sin implantaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span>&#44; ni en el escenario del SCA&#46; Adem&#225;s&#44; la evidencia cient&#237;fica apoya que la mejor alternativa es el empleo de clopidogrel en asociaci&#243;n con dosis reducida de un ACOD&#44; que en el caso del estudio PIONEER AF-PCI fue rivaroxab&#225;n 15 mg&#47;d&#237;a y en el caso del RE-DUAL PCI&#44; dabigatr&#225;n 110 mg&#47;12 h&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio PIONEER AF-PCI es un estudio complejo&#44; donde se compar&#243; el tratamiento con AVK asociado a DAPT frente a 2 estrategias de rivaroxab&#225;n&#44; una con dosis muy bajas de rivaroxab&#225;n &#40;2&#44;5 mg&#47;12 h&#41; y DAPT&#44; y otra con rivaroxab&#225;n a dosis bajas &#40;15 mg&#47;d&#237;a&#41; y solo un inhibidor de P2Y12&#46; Ambas ramas con rivaroxab&#225;n se asociaron a una tasa m&#225;s baja de hemorragia&#44; pero la estrategia con un solo antiagre-gante result&#243; significativamente superior en cuanto a la seguridad&#44; sin afectar a la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En el estudio RE-DUAL PCI&#44; el riesgo de hemorragia fue menor entre los pacientes que recibieron doble terapia con dabigatr&#225;n a dosis bajas asociado a un inhibidor de P2Y12 que entre los que recibieron triple terapia con warfarina&#44; un inhibidor de P2Y12 y &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46; Tambi&#233;n en este estudio&#44; la terapia dual no fue inferior a la terapia triple con respecto al riesgo de eventos tromboemb&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio WOEST&#44; por el contrario&#44; estudi&#243; un nivel de anticoagulaci&#243;n habitual con AVK en asociaci&#243;n con clopidogrel y tambi&#233;n mostr&#243; una mayor seguridad que la triple terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Este estudio&#44; sin embargo&#44; no ha generado un gran impacto&#44; ya que se trata de un estudio de peque&#241;o tama&#241;o&#44; donde se ha incluido no solo a pacientes con FA&#44; sino tambi&#233;n a pacientes con pr&#243;tesis card&#237;acas&#44; que necesitan un nivel mayor de anticoagulaci&#243;n en el escenario del SCA o de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica cr&#243;nica&#44; por lo que resulta dif&#237;cil su generalizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Anticoagulaci&#243;n a dosis reducida como prevenci&#243;n secundaria</span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del fracaso de la anticoagulaci&#243;n a dosis plena frente a la antiagregaci&#243;n en la cardiopat&#237;a isquemia&#44; se ha valorado la posibilidad de un beneficio de dosis reducidas de ACOD en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Solamente 2 estudios han intentado evaluar la eficacia de la anticoagulaci&#243;n a dosis reducida en el SCA junto con DAPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44; y m&#225;s recientemente en cardiopat&#237;a isqu&#233;mica cr&#243;nica en asociaci&#243;n con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los datos del ensayo ATLAS ACS 2-TIMI 51<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> sugirieron que en pacientes post-SCA que reciben DAPT&#44; con la adici&#243;n de rivaroxab&#225;n a dosis bajas de 2&#44;5 mg 2 veces al d&#237;a&#44; es posible mejorar su pron&#243;stico sin aumentar excesivamente el riesgo de hemorragia mayor&#46; Este estudio aleatoriz&#243; a 15&#46;342 pacientes con SCA reciente a 2 dosis diarias de 2&#44;5 o 5 mg de rivaroxab&#225;n frente a placebo&#46; El 93&#37; de los pacientes recibi&#243; DAPT&#46; Ambas dosis de rivaroxab&#225;n disminuyeron la combinaci&#243;n de muerte cardiovascular-infarto de miocardio o ictus&#44; as&#237; como la tasa de trombosis de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span>&#46; La dosis baja de rivaroxab&#225;n&#44; adem&#225;s&#44; redujo la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas&#46; Sin embargo&#44; hubo una mayor tasa de hemorragias no fatales&#44; incluyendo hemorragia intracraneal &#40;HIC&#41;&#44; pero no hubo aumento en la hemorragia fatal&#46; A pesar de ello&#44; las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica no recomiendan esta asociaci&#243;n&#44; con una indicaci&#243;n IIb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; El motivo de esta falta de reconocimiento ha sido doble&#58; por una parte&#44; en el ensayo ATLAS ACS 2-TIMI 51&#44; la DAPT no inclu&#237;a la recomendaci&#243;n actual de emplear preferentemente prasugrel o ticagrelor&#44; que han demostrado una mayor eficacia que el clopidogrel en este escenario&#59; en segundo lugar&#44; se ha cuestionado la calidad del ensayo y la FDA ha desestimado su recomendaci&#243;n&#44; especialmente por tener una p&#233;rdida de datos superior a la tasa del objetivo primario y un desconocimiento del estado vital de los pacientes del 7&#44;2&#37;&#44; cuando la mortalidad del grupo de placebo fue del 4&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;83</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; actualmente la triple terapia antitromb&#243;tica con DAPT y anticoagulaci&#243;n a dosis baja&#44; en general&#44; no se recomienda&#46;</p><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; una nueva aportaci&#243;n ha reavivado este concepto de anticoagulaci&#243;n con ACOD a dosis muy bajas&#46; En el reciente ensayo COMPASS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; en enfermedad vascular ateroscler&#243;tica estable sobre 27&#46;395 pacientes&#44; se suspendi&#243; prematuramente el brazo asignado a &#225;cido acetilsalic&#237;lico 100 mg&#47;d&#237;a asociado a rivaroxab&#225;n 2&#44;5 mg 2 veces al d&#237;a&#44; frente a &#225;cido acetilsalic&#237;lico solo o rivaroxab&#225;n 5 mg 2 veces al d&#237;a&#44; al demostrar una reducci&#243;n en el objetivo combinado de muerte cardiovascular&#44; accidente cerebrovascular o infarto de miocardio&#46; Aunque esta asociaci&#243;n aument&#243; el n&#250;mero de hemorragias graves&#44; redujo de forma significativa la mortalidad por cualquier causa&#44; lo que probablemente har&#225; replantearse esta estrategia en pre-venci&#243;n secundaria y&#44; con toda seguridad&#44; modificar&#225; las recomendaciones que existen actualmente&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Uso de anticoagulantes en el contexto de la cardioversi&#243;n el&#233;ctrica</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cardioversi&#243;n el&#233;ctrica externa &#40;CVE&#41; es una herramienta terap&#233;utica de primer orden en el tratamiento de la FA persistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#46; Inicialmente&#44; el uso de f&#225;rmacos anticoagulantes para la prevenci&#243;n de eventos cardioemb&#243;licos asociados a la CVE se restring&#237;a a pacientes con enfermedad valvular reum&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Esta pr&#225;ctica luego se ex-tendi&#243; al resto de pacientes sometidos a CVE&#44; incluso a los que presentaban FANV&#46;</p><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados en la d&#233;cada de 1990&#44; que inclu&#237;an la realizaci&#243;n de ecocardiograf&#237;a transesof&#225;gica &#40;ETE&#41; previa a la CVE&#44; demostraron de forma s&#243;lida el beneficio derivado del uso estandarizado de ACO-AVK en este contexto&#46; De esta manera&#44; la administraci&#243;n de AVK durante 3-4 semanas precardioversi&#243;n y&#47;o la demostraci&#243;n de la ausencia de trombos en la ETE&#44; y la administraci&#243;n de AVK 1 mes pos-cardioversi&#243;n &#40;para as&#237; cubrir el riesgo embol&#237;geno asociado al per&#237;odo de aturdimiento auricular&#41;&#44; redujeron de forma significativa la tasa de eventos emb&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el inicio de acci&#243;n lento&#44; el estrecho margen terap&#233;utico de los AVK y sus m&#250;ltiples interacciones farmacol&#243;gicas hacen necesarias m&#250;ltiples medidas del INR y ajustes de dosis&#44; que hacen engorroso su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Este panorama puede haber cambiado con la llegada de los nuevos ACO no vitamina K&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Anticoagulantes de acci&#243;n directa</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han incorporado al arsenal terap&#233;utico nuevos f&#225;rmacos ACO o ACOD&#44; incluyendo dabigatr&#225;n&#44; rivaroxab&#225;n&#44; apixab&#225;n y edoxab&#225;n&#46; Ensayos aleatorizados multic&#233;ntricos han demostrado su&#44; al menos&#44; no inferioridad respecto a los AVK en pacientes con FANV&#46; De ello se infiere que los ACOD puedan tambi&#233;n ser &#250;tiles en la reducci&#243;n del riesgo cardioemb&#243;lico asociado a la CVE&#46; Sin embargo&#44; los datos disponibles derivaban de an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span>&#44; los cuales no gozaban de la potencia estad&#237;stica necesaria para preconizar su uso en este contexto cl&#237;nico de forma s&#243;lida&#46; Recientemente se han llevado a cabo nuevos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con rivaro-xab&#225;n y edoxab&#225;n que avalan su uso en este contexto&#46; A continuaci&#243;n&#44; se revisa la evidencia de cada uno de los nuevos anticoagulantes&#46;</p><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con dabigatr&#225;n</span>&#46; En el estudio RE-LY se hicieron 1&#46;983 CVE en 1&#46;270 pacientes&#44; 647 del brazo de dabigatr&#225;n 110 &#40;D110&#41;&#44; 672 de dabigatr&#225;n 150 &#40;D150&#41; y 664 en el brazo warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; No hubo diferencias en la incidencia de embolia cerebral o sist&#233;mica entre los 3 brazos &#40;0&#44;8&#44; 0&#44;3 y 0&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Se observ&#243; una incidencia discretamente m&#225;s elevada de hemorragias mayores en el brazo D110 &#40;1&#44;7&#37;&#41; respecto a warfarina &#40;0&#44;6&#37;&#41; y a D150 &#40;0&#44;6&#37;&#41;&#46; Sorprendentemente&#44; en este mismo estudio&#44; la dosis de 110 hab&#237;a demostrado menor tasa global de hemorragias &#40;mayores y menores&#41; que la warfarina&#46; El porcentaje de pacientes en los que se practic&#243; una ETE previa a CVE fue del 25&#37; en el grupo D110&#44; del 24&#37; en el D150 y del 13&#37; en el de warfarina&#46; El porcentaje de pacientes en los que se encontr&#243; trombo intraauricu-lar fue del 1&#44;8&#44; 1&#44;2 y 1&#44;1&#37;&#44; respectivamente&#46; Los autores concluyen que para demostrar superioridad del D150 respecto a warfarina har&#237;a falta un estudio que incluyera entre 14&#46;666 y 38&#46;400 pacientes&#46;</p><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con rivaroxab&#225;n</span>&#46; En el estudio ROCKET-AF&#44; los datos de CVE se mezclan con los de cardioversi&#243;n farmacol&#243;gica y con los de ablaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Entre las 3 modalidades&#44; solo se hicieron 460 cardiover-siones en 321 pacientes&#44; 160 en el brazo rivaroxab&#225;n y 161 en el brazo warfarina&#46; De hecho&#44; solo hubo 143 CVE en este estudio&#46; No hubo diferencias en el objetivo primario &#40;embolia cerebral o sist&#233;mica&#41;&#44; con una tasa del 1&#44;88 y el 1&#44;86&#37; en los brazos rivaroxab&#225;n y warfarina&#44; respectivamente&#46; S&#237; se encontr&#243; un aumento de la hospitalizaci&#243;n poscardioversi&#243;n o ablaci&#243;n&#44; pero no fue diferente entre ambos grupos&#46; Si solo se atend&#237;a a los pacientes sometidos a CVE&#44; un 0&#44;9&#37; de ellos present&#243; embolia central o perif&#233;rica estando bajo tratamiento con rivaroxab&#225;n&#46; Hay que destacar que en este estudio los pacientes incluidos ten&#237;an una puntuaci&#243;n CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> marcadamente superior a la reportada en los estudios RE-LY y ARISTOTLE&#46; Tambi&#233;n se debe recordar que la CVE planeada era criterio de exclusi&#243;n en este estudio y que&#44; adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de los enfermos ten&#237;a formas de FA persistente o permanente&#46; Ello sugiere que&#44; en los enfermos en los que se realiz&#243; CVE&#44; esta se indic&#243; de forma no electiva por empeoramiento cl&#237;nico debido a inestabilidad hemodin&#225;mica o a fallo card&#237;aco&#44; lo cual podr&#237;a potencialmente favorecer un posible exceso de complicaciones asociadas a la CVE&#46;</p><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas las limitaciones comentadas&#44; se realiz&#243; un nuevo estudio aleatorizado para valorar la utilidad y la seguridad del rivaroxab&#225;n en este contexto&#46; El estudio X-VeRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> incluy&#243; 1&#46;504 pacientes aleatoriza-dos a rivaroxab&#225;n 20 mg &#40;15 mg si la funci&#243;n renal estaba entre 30 y 49 ml&#47;min&#41; frente a AVK &#40;warfarina u otros&#44; seg&#250;n preferencia local del investigador&#41;&#44; en una proporci&#243;n 2&#58;1&#46; Los investigadores seleccionaban una opci&#243;n de cardioversi&#243;n precoz &#40;entre 1 y 5 d&#237;as tras la aleatorizaci&#243;n&#41; o tard&#237;a &#40;entre 3-8 semanas&#41;&#46; El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de embolia&#44; accidente vascular transitorio&#44; embolia perif&#233;rica&#44; infarto de miocardio y muerte cardiovascular&#44; que se dio en 5 de 978 pacientes &#40;0&#44;51&#37;&#41; en el grupo rivaroxab&#225;n&#44; frente a 5 de 492 pacientes en el grupo AVK &#40;1&#44;02&#37;&#41;&#44; sin diferencias estad&#237;sticamente significativas&#46; En el grupo rivaroxab&#225;n&#44; de los 5 eventos&#44; 4 fueron en la estrategia de cardioversi&#243;n precoz&#44; mientras que en el de AVK&#44; 3 lo hicieron en la estrategia precoz y 2 en la estrategia tard&#237;a&#46; El objetivo primario de seguridad fue hemorragia mayor y tampoco hubo diferencias&#44; ya que hubo 6 hemorragias mayores en el grupo rivaroxab&#225;n &#40;0&#44;6&#37;&#41;&#44; frente a 4 &#40;0&#44;8&#37;&#41; en el grupo AVK&#46; Lo que s&#237; demostr&#243; este estudio es que el uso de rivaroxab&#225;n se asociaba a un tiempo a cardioversi&#243;n significativamente m&#225;s corto en comparaci&#243;n con el uso de AVK &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Por tanto&#44; rivaroxab&#225;n no solo era una buena alternativa&#44; tan eficaz y segura como los AVK&#44; sino que adem&#225;s ahorraba tiempo&#46;</p><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con apixab&#225;n</span>&#46; En el estudio ARISTOTLE &#40;for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation&#41; se realizaron 743 CVE en 540 pacientes&#44; 265 de ellos incluidos en el grupo apixab&#225;n y 275 en el grupo warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Estos pacientes llevaban incluidos en el estudio una media de m&#225;s de 6 meses antes de su primera cardioversi&#243;n &#40;243 d&#237;as en el grupo apixab&#225;n y 251 d&#237;as en el grupo warfarina&#41; y se hizo ETE en cerca del 26&#37;&#44; sin evidenciarse en ninguno de ellos trombo auricular&#46; En este estudio no hubo ninguna embolia sist&#233;mica o cerebral a los 30 d&#237;as en ninguno de los grupos y se registr&#243; una hemorragia mayor &#40;el 0&#44;2&#37; con warfarina frente al 0&#44;3&#37; con apixab&#225;n&#41;&#44; un infarto de miocardio &#40;el 0&#44;2 frente al 0&#44;3&#37;&#41; y 2 muertes &#40;el 0&#44;4 frente al 0&#44;6&#37;&#41; en cada grupo&#46; No se sabe&#44; no obstante&#44; si los excelentes resultados obtenidos en el estudio ARIS-TOTLE se mantendr&#225;n en pacientes en los que se inician ACOD con solo 3 semanas de antelaci&#243;n de la CVE&#46;</p><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con edoxab&#225;n</span>&#46; En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> se hicieron muy pocas cardioversiones&#44; ya que solo un 25&#37; de los pacientes incluidos ten&#237;a FA parox&#237;stica&#46; En total se hicieron 632 CVE en 365 pacientes&#44; 114 en el brazo warfarina&#44; 140 en el brazo de dosis alta de edoxab&#225;n &#40;60 mg&#47;d&#237;a&#41; y 111 en el brazo de dosis baja de edoxab&#225;n &#40;30 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; A los 30 d&#237;as post-CVE se observ&#243; embolia cerebral o perif&#233;rica en 2 pacientes con la dosis baja de edoxab&#225;n y ning&#250;n evento tanto en el grupo warfarina como en el de dosis alta de edoxab&#225;n&#46; No hubo eventos hemorr&#225;gicos en ninguno de los 3 grupos y tan solo hubo una muerte en el grupo de edoxab&#225;n a dosis altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la escasez de datos&#44; tambi&#233;n edoxab&#225;n se someti&#243; a un nuevo estudio aleatorizado para valorar la eficacia y seguridad de este f&#225;rmaco en el contexto de la CVE&#46; As&#237;&#44; recientemente se ha publicado el estudio ENSURE AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; que incluy&#243; 2&#46;199 pacientes que fueron alea-torizados a un brazo de edoxab&#225;n de 60 mg&#47;d&#237;a&#44; que se reduc&#237;a a la mitad en caso de que hubiera uno o m&#225;s de los siguientes factores&#58; ClCr entre 15-50 ml&#47;min&#44; bajo peso &#40;&#8804; 60 kg&#41; o uso concomitante de inhibidores de las glucoprote&#237;nas P&#44; frente a enoxaparina-warfarina&#46; La mitad de cada uno de los grupos se hizo bajo la estrategia de ETE y la otra mitad no&#46; No hubo diferencias en el objetivo primario de eficacia&#58; 5 de 1&#46;067 en el grupo enoxaparina frente a 11 de 1&#46;082 en el grupo enoxaparina-warfarina&#46; Asimismo&#44; no hubo diferencias en el objetivo primario de seguridad&#44; 16 frente a 11&#46; Tampoco hubo diferencias en si la estrategia se guiaba mediante ETE o sin ella&#46; Con este estudio se logr&#243; acortar el tiempo para realizar la cardioversi&#243;n hasta tan solo 2 horas despu&#233;s de tomar la dosis de edoxab&#225;n&#46; Esto genera una ventaja porque permite ganar tiempo&#44; hecho que es vital para obtener mejores resultados en este tipo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Conclusiones</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todos estos datos&#44; la elecci&#243;n de ACOD &#40;por delante de AVK&#41; para prevenir embolias asociadas a la CVE en pacientes con FANV parece segura y eficaz&#46; Hay que tener en cuenta que&#44; adem&#225;s de demostrar al menos una no inferioridad respecto a la warfarina&#44; los ACOD son m&#225;s c&#243;modos de utilizar y se obtienen niveles adecuados de anticoagulaci&#243;n de forma m&#225;s r&#225;pida y estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado un metaan&#225;lisis que incluye todos los estudios nombrados&#46; En dicho estudio&#44; de Renda et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#44; se incluyen 6&#46;854 cardio-versiones en 6&#46;148 pacientes&#44; y demuestra que los ACOD muestran un RR de 0&#44;82 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;38-1&#44;75&#41; para embolia central o perif&#233;rica y un RR de 0&#44;98 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;51-1&#44;87&#41; para hemorragia mayor&#44; es decir&#44; no se observaron diferencias significativas frente a los AVK&#46;</p><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el uso de los ACOD previo a CVE en pacientes con FANV parece tener asociado un riesgo de eventos cardioemb&#243;licos al menos comparable a los ACO-AVK en la mayor&#237;a de casos&#46; Las ventajas de su uso frente a los AVK incluyen&#44; sobre todo&#44; evitar la demora en aplicar esta t&#233;cnica en pacientes que llegan al momento de la CVE sin niveles adecuados de INR pre-CVE&#46; No obstante&#44; se requiere tener presente la adherencia siempre que se haga una CVE a pacientes bajo ACOD&#46; Si hay dudas razonables acerca de la toma de todas las dosis durante las 3 semanas previas a la CVE&#44; se deber&#237;a hacer una ETE para asegurar la ausencia de trombos en la orejuela&#44; tal como recomiendan las gu&#237;as de consenso de la EHRA &#40;European Heart Rhythm Asso-ciation&#41; publicadas en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0090">Uso de anticoagulantes orales en el contexto de la ablaci&#243;n de venas pulmonares</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ablaci&#243;n con cat&#233;ter de las venas pulmonares ha pasado de ser un tratamiento experimental a ser&#44; en la actualidad&#44; la piedra angular en el tratamiento de pacientes con FANV parox&#237;stica y sintom&#225;tica&#44; y en algunos pacientes seleccionados con formas persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la ablaci&#243;n comporta un notable riesgo de eventos trom-boemb&#243;licos y hemorr&#225;gicos periprocedimiento&#46; Una encuesta inter-nacional publicada hace algunos a&#241;os mostraba que hasta un 4&#44;5&#37; de los pacientes sometidos a ablaci&#243;n presentaba alg&#250;n tipo de complicaci&#243;n mayor &#40;entre ellas un 2&#44;8&#37; eran hemorragias mayores y un 0&#44;94&#37; eventos tromboemb&#243;licos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46;</p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se tienen en cuenta los resultados de estudios observacionales y estudios aleatorizados&#44; parece ser que el r&#233;gimen de utilizar los AVK de forma ininterrumpida con un INR entre 2 y 3 es superior a la estrategia de utilizar heparinas de bajo peso molecular o heparina no fraccionada como puente a la ablaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a>&#46; Sin embargo&#44; como ya se ha comentado&#44; el uso de los AVK es engorroso por su estrecho margen terap&#233;utico y por sus m&#250;ltiples interacciones&#46; Tras la llegada de los ACOD&#44; se podr&#237;a especular si estos pueden ser &#250;tiles y eficaces en el contexto de la abla-ci&#243;n de FA&#46; A este respecto&#44; se han publicado m&#250;ltiples estudios obser-vacionales&#44; que tienen el inconveniente de utilizar reg&#237;menes diferentes de anticoagulaci&#243;n con o sin parada de estos&#44; con administraci&#243;n de heparina no fraccionada pre o pospunci&#243;n transeptal&#44; con diferentes m&#225;rgenes de ACT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;activating cloting time&#41;</span>&#44; con reinicio de los ACOD nada m&#225;s retirar las vainas o bien al d&#237;a siguiente de retirarlas&#44; y finalmente utilizando diferentes ACOD&#46; Esto los hace dif&#237;cilmente comparables&#46; En cuanto a los estudios fundamentales de los 4 ACOD&#44; los datos que aportan respecto a ablaci&#243;n son escasos&#46; Sin embargo&#44; recientemente se han publicado datos de estudios aleatorizados&#44; espec&#237;ficamente dirigidos a resolver este tema&#46; As&#237; pues&#44; se revisar&#225; en cada uno de los ACOD cu&#225;l es la evidencia hasta ahora conocida&#46;</p><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con dabigatr&#225;n</span>&#46; Con esta mol&#233;cula se ha publicado muy recientemente un estudio aleatorizado denominado RE-CIRCUIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Este es un estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado con dise&#241;o abierto <span class="elsevierStyleItalic">&#40;open-label&#41;</span>&#44; pero ciego para la adjudicaci&#243;n de eventos&#46; Comparaba el efecto de D150 2 veces al d&#237;a frente a warfarina con INR entre 2-3&#46; En ambos brazos&#44; la ablaci&#243;n se hac&#237;a entre 4-8 semanas del inicio del anticoagulante&#44; de forma ininterrumpida&#44; y se manten&#237;a hasta 8 semanas postablaci&#243;n&#46; El objetivo primario era la presencia de hemorragias mayores durante las 8 semanas postablaci&#243;n y los objetivos secundarios la presencia de eventos tromboemb&#243;licos u otros eventos hemorr&#225;gicos&#46;</p><p id="p0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 704 pacientes&#44; de los cuales se llev&#243; a cabo la ablaci&#243;n en 635&#59; dos tercios de la muestra eran pacientes con FA parox&#237;s-tica&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas basales de los pacientes estaban bien balanceadas&#46; Los resultados mostraron que para el objetivo primario hubo significativamente menos eventos con D150 que con warfarina&#46; Concretamente&#44; 5 pacientes &#40;1&#44;6&#37;&#41; con hemorragias mayores con D150 frente a 22 &#40;6&#44;9&#37;&#41; con warfarina&#46; Dabigatr&#225;n se asoci&#243; a un menor n&#250;mero de taponamientos peric&#225;rdicos periprocedimiento y complicaciones vasculares inguinales que warfarina&#46; Hubo un &#250;nico evento tromboemb&#243;lico y fue en el grupo warfarina&#46;</p><p id="p0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; parece que la estrategia de D150 2 veces al d&#237;a result&#243; m&#225;s segura que la de warfarina y&#44; por tanto&#44; es una opci&#243;n que hay que considerar en pacientes que se deben someter a ablaci&#243;n de venas pulmonares&#46;</p><p id="p0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con rivaroxab&#225;n</span>&#46; El ensayo multic&#233;ntrico que respalda el uso de rivaroxab&#225;n en el contexto de la ablaci&#243;n es el estudio VEN-TURE AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Este estudio aleatoriz&#243; a 248 pacientes a rivaroxab&#225;n 20 mg de forma ininterrumpida frente a AVK en una raz&#243;n 1&#58;1&#46; Los pacientes deb&#237;an tomar el anticoagulante al menos 3 semanas antes de la ablaci&#243;n y seguirlo durante 4 semanas postablaci&#243;n&#46; En caso de no tener el tiempo m&#237;nimo de anticoagulaci&#243;n preablaci&#243;n eran sometidos a una ETE para descartar la presencia de trombos en la orejuela&#46; El 74&#37; de los pacientes ten&#237;a FA parox&#237;stica&#46; El CHA<span class="elsevierStyleInf">2</span>DS<span class="elsevierStyleInf">2</span>-VASc medio era de 1&#44;6&#46; Las &#250;nicas diferencias entre los pacientes asignados a riva-roxab&#225;n era que hab&#237;an recibido una mayor dosis de heparina no fraccionada intraprocedimiento frente al grupo de warfarina para mantener el ACT en rango&#46; Sin embargo&#44; el ACT fue significativamente inferior en el brazo rivaroxab&#225;n que en el brazo warfarina &#40;302 frente a 322&#41;&#46; No hubo diferencias en los resultados de este estudio para ambos brazos de tratamiento&#46; Hubo una &#250;nica hemorragia mayor&#44; un &#250;nico evento tromboemb&#243;lico y una &#250;nica muerte de causa vascular&#44; todos ellos en el brazo warfarina&#46; Los objetivos secundarios&#44; compuestos por otras hemorragias no mayores o cualquier evento&#44; no fueron diferentes en ambos brazos&#46; Los autores concluyeron que el uso de rivaroxab&#225;n de forma ininterrumpida es una alternativa a los AVK para la ablaci&#243;n de la FA&#46;</p><p id="p0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; Vamos et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a> han publicado un metaan&#225;lisis que revisa 7&#46;400 pacientes incluidos en 15 estudios observacionales y uno aleatorizado &#40;VENTURE AF&#41;&#44; que compara el efecto de rivaroxab&#225;n frente a AVK en pacientes sometidos a ablaci&#243;n &#40;1&#46;994 pacientes en el grupo rivaroxab&#225;n y 5&#46;406 en el grupo AVK&#41;&#46; En este metaan&#225;lisis&#44; los autores concluyen que el riesgo de eventos tromboemb&#243;licos tiene una tendencia a ser menor con el rivaroxab&#225;n &#40;4&#47;1&#46;954&#41; que con los AVK &#40;19&#47;5&#46;219&#59; p &#61; 0&#44;052&#41;&#46; Las hemorragias mayores tienden a ser iguales &#40;23&#47;1&#46;994 con rivaroxab&#225;n frente a 90&#47;5&#46;406 con AVK&#59; p &#61; 0&#44;23&#41;&#46; Los eventos menores tampoco mostraron diferencias entre ambas estrategias&#46;</p><p id="p0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia con apixab&#225;n y edoxab&#225;n</span>&#46; Dado que estos ACOD salieron m&#225;s tarde&#44; a&#250;n no se han publicado los datos de los estudios aleatori-zados que se est&#225;n llevando a cabo con estos f&#225;rmacos en r&#233;gimen ininterrumpido frente a warfarina&#46; El estudio con apixab&#225;n&#44; el AXAFA-AFNET 5&#44; prev&#233; incluir 650 pacientes en los que se compara apixa-b&#225;n a dosis de 5 mg&#47;12 h frente a warfarina&#46; En la actualidad ha terminado la inclusi&#243;n de pacientes&#44; pero a&#250;n no hay datos publicados&#46; Respecto a edoxab&#225;n&#44; est&#225; empezando el reclutamiento en el ELIMINATE-AF&#44; que dar&#225; informaci&#243;n probablemente a finales de 2018&#46;</p><p id="p0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los ACOD parecen ser una alternativa segura y eficaz a los AVK dados de forma ininterrumpida en el contexto de los pro-cedimientos de ablaci&#243;n de FA&#46; Hasta que el grueso de la evidencia no se publique&#44; las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la ESC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a> lo consideran una alternativa&#44; si bien en el RECIRCUIT&#44; D150&#47;12 h ha demostrado incluso mejores resultados que warfarina&#46; Como pasa con los estudios fundamentales&#44; no se puede decir qu&#233; ACOD es mejor que otro&#44; puesto que no se han comparado directamente entre ellos&#46;</p></span></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0095">Anticoagulantes orales en el paciente con valvulopat&#237;a&#44; pr&#243;tesis valvular mec&#225;nica o pr&#243;tesis biol&#243;gica</span><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0100">Introducci&#243;n</span><p id="p0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 4 ensayos fundamentales con ACOD presentaron criterios diferentes respecto a la inclusi&#243;n de enfermos con valvulopat&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">37-40</span></a>&#46; De los 71&#46;683 pacientes incluidos en dichos ensayos&#44; 13&#46;585 &#40;18&#44;95&#37;&#41; padec&#237;an valvulopat&#237;as importantes&#44; pero con una distribuci&#243;n irregular&#58; en el estudio RE-LY se incluyeron 3&#46;950 pacientes &#40;21&#44;8&#37;&#41; con diferentes tipos de valvulopat&#237;a&#59; en el ROCKET&#44; 2&#46;003 pacientes &#40;14&#37;&#41;&#59; en el ARISTOTLE&#44; 4&#46;808 &#40;26&#44;4&#37;&#41;&#44; y en el ENGAGE&#44; 2&#46;824 &#40;13&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0020">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">103-106</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia></span><span id="s0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0105">Uso de anticoagulantes orales en pacientes con valvulopat&#237;a</span><p id="p0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que se incluyeron en los 4 ensayos fundamentales con enfermedad valvular presentaban un riesgo cardiovascular mayor que aquellos sin valvulopat&#237;a&#46; La puntuaci&#243;n de la escala de riesgo CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> en los pacientes con enfermedad valvular fue mayor que en los que no la padec&#237;an&#58; en el ensayo RE-LY&#44; 2&#44;3 frente a 2&#44;1 &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#59; en el ARISTOTLE&#44; 2&#44;2 frente a 2&#44;1 &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; y en el ENGAGE&#44; 2&#44;91 frente a 2&#44;83 &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#59; sin embargo&#44; esto no ocurr&#237;a en el estudio ROCKET&#44; 3&#44;5 frente a 3&#44;5 &#40;p &#61; 0&#44;98&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">103-106</span></a>&#46;</p><p id="p0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos metaan&#225;lisis de los 4 estudios han demostrado que la utilizaci&#243;n de ACOD frente a warfarina reduce el riesgo de ictus y embolia sist&#233;mica&#44; tanto en los pacientes con valvulopat&#237;a &#40;HR&#58; 0&#44;70&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;58-0&#44;86&#41; como en los que no la padecen &#40;HR&#58; 0&#44;84&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;75-0&#44;95&#41;&#46; De la misma manera&#44; demuestran que no existen diferencias en el riesgo de hemorragia entre los ACOD y la warfarina&#46; Ambos estudios recomiendan usar &#8220;libremente&#8221; los ACOD en los pacientes con un amplio espectro de valvulopat&#237;as y respaldan la definici&#243;n de FA valvular solo en los pacientes con estenosis mitral significativa o pr&#243;tesis mec&#225;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#46;</p><p id="p0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al uso concomitante de AVK y antiagregaci&#243;n plaqueta-ria con &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis bajas &#40;75-100 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; las gu&#237;as europeas de 2017 recomiendan que se debe considerar su uso en los pacientes que sufran una tromboembolia&#44; a pesar de un buen control del INR&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia C&#44; o en casos de coexistencia de arteriosclerosis&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIb y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="p0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Valvulopat&#237;a mitral</span>&#46;</p><p id="p0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estenosis mitral</span>&#46; No se han publicado estudios espec&#237;ficos en pacientes con esta patolog&#237;a&#44; y solo se incluyeron 324 pacientes con estenosis mitral no grave en los estudios RE-LY y ARISTOT-LE&#46; En estos pacientes&#44; no se ha descrito una mayor tasa de embolias cuando se tratan con ACOD frente a warfarina&#46; Sin embargo&#44; no existen ensayos cl&#237;nicos en los que se haya incluido a pacientes con estenosis mitral grave&#44; sobre todo de origen reum&#225;tico&#44; que se considera la de mayor riesgo de tromboembolia&#44; por lo que&#44; de acuerdo a las gu&#237;as europeas&#44; en estos pacientes con estenosis mitral significativa se deben usar los f&#225;rmacos AVK o heparina y no los ACOD&#44; con una clase de recomendaci&#243;n III y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;109</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no existe evidencia que sugiera una respuesta diferente al tratamiento con warfari-na o con ACOD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Insuficiencia mitral</span>&#46; La etiolog&#237;a de la insuficiencia mitral es definitiva a la hora de evaluar el riesgo de tromboembolia&#46; La aparici&#243;n de insuficiencia mitral en los pacientes con estenosis mitral de origen reum&#225;tico&#44; cuando se complica con la aparici&#243;n de FA&#44; incrementa sustancialmente el riesgo de ictus&#46; Sin embargo&#44; este incremento no se produce en los casos de enfermedad de la v&#225;lvula no reum&#225;tica como prolapso valvular mitral&#44; endocarditis&#44; disfunci&#243;n papilar o de cuerdas o dilataci&#243;n del anillo&#46; Diferentes estudios han demostrado menor riesgo de embolias en pacientes con doble lesi&#243;n mitral que en aquellos con estenosis mitral pura&#44; con mayor riesgo entre los pacientes en los que la insuficiencia mitral es ligera frente a aquellos en los que es grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span></a>&#46; En los pacientes con FA no reum&#225;tica&#44; la presencia de insuficiencia mitral es un factor protector frente al ictus&#44; sobre todo en los que presentan un crecimiento de la aur&#237;cula izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46;</p><p id="p0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 4 ensayos fundamentales referidos&#44; la insuficiencia mi-tral es la valvulopat&#237;a m&#225;s prevalente&#44; con un total de 10&#46;633 pacientes incluidos con dicha patolog&#237;a&#46; En ninguno de los 4 suban&#225;lisis que se han realizado se describen diferencias en los resultados de eficacia y seguridad de los ACOD sobre la warfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">103-106</span></a>&#46; Por tanto&#44; en estos pacientes con insuficiencia mitral&#44; los ACOD se deben considerar y las gu&#237;as europeas de 2017 los recomiendan&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Valvulopat&#237;a mitral sometida a reparaci&#243;n quir&#250;rgica</span>&#46; Los pacientes sometidos a reparaci&#243;n mitral tienen un riesgo bajo de eventos emb&#243;licos y el riesgo es mayor durante el primer a&#241;o de la intervenci&#243;n&#44; lo que justifica la recomendaci&#243;n de ACO durante los 3-6 meses posteriores a la intervenci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; no hay muchos datos disponibles con relaci&#243;n a la eficacia del tratamiento con warfarina en los meses posteriores a la reparaci&#243;n mitral y su uso en los pacientes con anuloplastia es tambi&#233;n controvertido&#46; No est&#225; claro que los pacientes sometidos a reparaci&#243;n mitral sean diferentes a los que tienen una valvulopat&#237;a no reum&#225;tica que implique un tratamiento diferente&#44; como para no recomendar el uso de los ACOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las gu&#237;as europeas de 2017 consideran que los f&#225;rmacos AVK se deben considerar durante los primeros 3 meses despu&#233;s de la implantaci&#243;n de una pr&#243;tesis biol&#243;gica mitral o de una reparaci&#243;n mitral&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Valvulopat&#237;a a&#243;rtica</span>&#46; No se ha descrito que exista un mayor riesgo de ictus en los pacientes que presentan valvulopat&#237;a a&#243;rtica y FA respecto a los que tienen solo FA&#46; Por ello&#44; se puede afirmar que la enfermedad valvular a&#243;rtica cuando se acompa&#241;a de FA no incrementa el riesgo de ictus m&#225;s all&#225; de lo que lo hace la propia FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="p0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 4 ensayos fundamentales de ACOD se incluyeron un total de 2&#46;559 pacientes con insuficiencia a&#243;rtica y 1&#46;235 con estenosis a&#243;rtica&#46; Tampoco se observaron diferencias en el efecto beneficioso de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con FA y estenosis o insuficiencia a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">103-106</span></a>&#46; Por ello&#44; tal como recomiendan las gu&#237;as europeas de 2017&#44; los ACOD se deben considerar en pacientes con ambas valvulopat&#237;as a&#243;rticas y FA&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="p0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Valvulopat&#237;as derechas</span>&#46; No hay datos referentes a los pacientes que sufren espec&#237;ficamente valvulopat&#237;as pulmonares&#44; pero s&#237; respecto a la enfermedad tric&#250;spide&#46;</p><p id="p0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe evidencia en la bibliograf&#237;a de un papel espec&#237;fico de la insuficiencia tric&#250;spide en aumentar la incidencia de tromboembolia en los pacientes que padecen FA&#46; En los estudios RE-LY y ARISTOTLE se incluyeron 3&#46;303 pacientes con insuficiencia tric&#250;spide&#44; sin que se describa un incremento del riesgo emb&#243;lico de estos pacientes&#46; Es m&#225;s&#44; se vuelve a demostrar la superioridad de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con esta valvulopat&#237;a y FA&#44; con igual riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;105</span></a>&#46;</p><p id="p0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos de intervenci&#243;n quir&#250;rgica sobre la v&#225;lvula tric&#250;spide&#44; las gu&#237;as europeas de 2017 consideran que los f&#225;rmacos AVK se deben considerar durante los primeros 3 meses despu&#233;s de la implantaci&#243;n de una pr&#243;tesis biol&#243;gica tric&#250;spide o de una reparaci&#243;n tric&#250;spide&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></span><span id="s0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0110">Pr&#243;tesis valvulares mec&#225;nicas</span><p id="p0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes portadores de pr&#243;tesis mec&#225;nicas tienen un riesgo muy elevado de tromboembolias y requieren anticoagulaci&#243;n con f&#225;rmacos AVK&#44; incluso si est&#225;n en ritmo sinusal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#46; El riesgo de trom-boembolia de las pr&#243;tesis mec&#225;nicas es del 4&#37; anual si no se anticoa-gulan&#44; y del 1 al 2&#37; anual incluso bajo tratamiento anticoagulante&#44; y el riesgo en los pacientes portadores de pr&#243;tesis mitrales es el doble comparado con los portadores de pr&#243;tesis a&#243;rticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">117-119</span></a>&#46; El uso de los f&#225;rmacos AVK se debe establecer sobre la base de un INR al menos de 2&#44;5 en las pr&#243;tesis mitrales y de 2&#44;0 en las pr&#243;tesis a&#243;rticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;118&#44;119</span></a>&#46;</p><p id="p0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un &#250;nico estudio incluy&#243; pacientes sometidos a sustituci&#243;n valvular a&#243;rtica o mitral por pr&#243;tesis mec&#225;nicas en los 7 d&#237;as previos y los aleatoriz&#243; a dabigatr&#225;n frente a warfarina en una raz&#243;n 2&#58;1&#46; La dosis de dabigatr&#225;n fue 150&#44; 220 o 300 mg 2 veces al d&#237;a seg&#250;n la funci&#243;n renal&#44; y la dosis de warfarina se ajust&#243; para obtener un INR entre 2-3 o entre 2&#44;5-3&#44;5 seg&#250;n el riesgo de embolia&#46; El estudio se termin&#243; precozmente debido a un elevado n&#250;mero de eventos tromboemb&#243;licos y hemorr&#225;gicos en el brazo de dabigatr&#225;n al llegar a 252 pacientes&#46; Durante el seguimiento hubo que ajustar la dosis de dabigatr&#225;n o retirarlo en 52 de los 162 pacientes &#40;32&#37;&#41;&#46; Nueve pacientes &#40;5&#37;&#41; del grupo de dabigatr&#225;n sufrieron un ictus&#44; y ninguno en el de warfarina&#46; En el brazo de dabigatr&#225;n&#44; 7 pacientes &#40;4&#37;&#41; presentaron hemorragia mayor&#44; y 2 &#40;2&#37;&#41; en el brazo de warfarina&#59; curiosamente todas ellas fueron hemopericardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; Despu&#233;s de esta mala experiencia con da-bigatr&#225;n&#44; las gu&#237;as europeas y americanas espec&#237;ficamente recomiendan no usarlo en este tipo de pacientes&#44; con una clase de recomendaci&#243;n III y un nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109&#44;118</span></a>&#46;</p></span><span id="s0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0115">Pr&#243;tesis valvulares biol&#243;gicas</span><p id="p0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pr&#243;tesis biol&#243;gicas se consideran menos trombog&#233;nicas que las mec&#225;nicas&#44; y dentro de las biol&#243;gicas&#44; las v&#225;lvulas peric&#225;rdicas son menos trombog&#233;nicas que las porcinas&#46; El tratamiento antitromb&#243;tico a largo plazo debe evitarse en los pacientes a los que se les implanta una pr&#243;tesis biol&#243;gica&#44; sin otros factores de riesgo de embolia&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento antitromb&#243;tico &#243;ptimo en los primeros meses del implante de una pr&#243;tesis biol&#243;gica quir&#250;rgica o mediante intervencionismo&#44; no se conoce bien<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;114</span></a>&#46; En concreto&#44; no hay estudios aleatoriza-dos que eval&#250;en la utilidad de los ACOD en pacientes con FA a los que se les implanta una pr&#243;tesis a&#243;rtica percut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="p0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AVK siguen siendo de elecci&#243;n durante el per&#237;odo postoperatorio inicial&#46; Aunque los ACOD probablemente ofrezcan la misma protecci&#243;n&#44; estos no se han evaluado&#46; En los pacientes que permanecen en ritmo sinusal se utiliza solamente antiagregaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46;</p><p id="p0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora hay muy poca evidencia del uso de ACOD en los pa-cientes con pr&#243;tesis biol&#243;gicas&#44; pero una peque&#241;a serie de 105 pacientes con pr&#243;tesis biol&#243;gicas sometidos a ablaci&#243;n transcat&#233;ter de venas pulmonares con ACOD sin interrumpirse&#44; comprob&#243; que estos f&#225;rmacos se pueden usar de manera segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46; No obstante&#44; a d&#237;a de hoy&#44; la recomendaci&#243;n&#44; en espera de futuros estudios&#44; es que los pacientes con pr&#243;tesis biol&#243;gica en los que coexiste una FA cr&#243;nica con una funci&#243;n card&#237;aca normal se deben anticoagular con AVK&#44; con un objetivo de INR de 2&#44;5 de manera indefinida&#46; Sin embargo&#44; datos extra&#237;dos de un suban&#225;lisis preespecificado del estudio ENGAGE AF que incluy&#243; a 191 pacientes con v&#225;lvulas bioprot&#233;sicas tratados con edoxab&#225;n en el r&#233;gimen 60&#47;30 comparado con warfarina&#44; presentaron tasas m&#225;s bajas de infarto de miocardio&#44; ictus o muerte de causa cardiovascular y de los beneficios cl&#237;nicos netos&#46; As&#237;&#44; edoxab&#225;n puede utilizarse en este tipo de pacientes tras 3 meses de la implantaci&#243;n de la v&#225;lvula prot&#233;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;121bis</span></a>&#46; Las gu&#237;as europeas de 2017 recomiendan los ACOD como alternativa a los f&#225;rmacos AVK despu&#233;s de la implantaci&#243;n quir&#250;rgica o transcat&#233;ter de una pr&#243;tesis biol&#243;gica a&#243;rtica durante los 3 primeros meses&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Asimismo&#44; dichas gu&#237;as recomiendan que se debe considerar el uso de dosis bajas de &#225;cido acetilsalic&#237;lico durante los 3 primeros meses despu&#233;s del implante de una pr&#243;tesis a&#243;rtica biol&#243;gica o de cirug&#237;a de reconstrucci&#243;n valvular a&#243;rtica&#44; con una clase de recomendaci&#243;n IIa y un nivel de evidencia C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></span><span id="s0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0120">Conclusi&#243;n</span><p id="p0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha sugerido abandonar la definici&#243;n de FANV y sustituirla por el t&#233;rmino &#8220;MARM-AF&#8221;&#44; acr&#243;nimo de &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">mechanical and reumatic mitral valvular AF&#8221;</span>&#44; que pudiera ser &#250;til para identificar a los pacientes con un riesgo tromb&#243;tico verdaderamente elevado&#44; en los que los AVK deben ser de elecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; El uso de los ACOD est&#225; ampliamente respaldado en la mayor&#237;a de lesiones valvulares no incluidas dentro del MARM-AF&#44; incluso cuando se someten a reparaci&#243;n quir&#250;rgica&#46; Es muy probable que las pr&#243;tesis biol&#243;gicas que precisan ACO a largo plazo deban tratarse con AVK&#44; aunque existe evidencia que sugiere el beneficio de los ACOD en estos pacientes&#46; No hay datos sobre pacientes sometidos a implante de v&#225;lvulas percut&#225;neas que precisen ACO&#46;</p></span></span><span id="s0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0125">Anticoagulaci&#243;n en el anciano fr&#225;gil con fibrilaci&#243;n auricular no valvular</span><span id="s0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0130">Introducci&#243;n</span><p id="p0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FA es la arritmia m&#225;s frecuente en nuestro medio&#46; Su prevalen-cia aumenta con la edad&#44; y llega a alcanzar un 18&#37; en los espa&#241;oles mayores de 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a> y un 31&#37; en los hospitalizados en medicina interna y geriatr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46;</p><p id="p0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su importancia radica en la morbimortalidad que conlleva&#44; deri-vada del riesgo de tromboembolia&#44; complicaciones cardiovasculares y deterioro cognitivo&#46; En particular&#44; el riesgo de ictus isqu&#233;mico aumenta entre 3 y 5 veces en los mayores de 80 a&#241;os y es causa directa de m&#225;s del 20&#37; de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#44; por lo que la elecci&#243;n de la estrategia antitromb&#243;tica adecuada es clave&#46;</p><p id="p0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mismos factores que favorecen el riesgo tromb&#243;tico&#44; aumentan el riesgo de hemorragia&#59; as&#237;&#44; los pacientes con mayor riesgo de ictus suelen ser tambi&#233;n aquellos con mayor riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; En ancianos&#44; conviene resaltar que&#44; a pesar de que ambos riesgos est&#225;n incrementados&#44; generalmente el riesgo tromb&#243;tico supera al riesgo hemorr&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">126&#44;127</span></a>&#46;</p><p id="p0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un importante marcador pron&#243;stico en poblaci&#243;n a&#241;osa es la fragilidad&#44; que antecede a la discapacidad&#44; que est&#225; muy unida al enve-jecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a> y se asocia a fracturas&#44; hospitalizaci&#243;n&#44; institucionaliza-ci&#243;n y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46; Al ser potencialmente tratable y reversible&#44; los esfuerzos deben ir encaminados a su detecci&#243;n precoz&#46;</p><p id="p0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como un s&#237;ndrome biol&#243;gico consistente en la disminuci&#243;n de la reserva y la resistencia a estresores&#44; resultante del d&#233;ficit de m&#250;ltiples sistemas fisiol&#243;gicos&#44; que acaba causando vulnerabili-dad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46; Es un concepto multidimensional&#44; que se puede valorar desde distintas perspectivas a trav&#233;s de m&#250;ltiples escalas&#59; la m&#225;s utilizada es la de Fried y Watson de 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46;</p><p id="p0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha descrito el perfil del anciano con FANV aten-dido en servicios espa&#241;oles de medicina interna&#44; y ha evidenciado la alta prevalencia de comorbilidades y fragilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">126&#44;127&#44;132</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0025">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0025"></elsevierMultimedia></span><span id="s0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0135">Evidencia del beneficio de la anticoagulaci&#243;n en la fibrilaci&#243;n auricular no valvular en los pacientes ancianos y fr&#225;giles</span><p id="p0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de ACO en los ancianos con FANV para prevenir ictus y otras embolias sist&#233;micas es inferior al indicado&#46; Las principales razones de ello son la edad&#44; la elevada percepci&#243;n por parte de los m&#233;dicos del riesgo hemorr&#225;gico&#44; las ca&#237;das y las dudas respecto a su eficacia en esta poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">133&#44;134</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ninguna de estas constituye una contraindicaci&#243;n formal para su uso&#46;</p></span><span id="s0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0140">Tratamiento antitromb&#243;tico convencional&#58; antiagregantes y anticoagulantes antivitamina K</span><p id="p0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el &#225;cido acetilsalic&#237;lico como los anticoagulantes AVK han demostrado disminuir el riesgo de ictus cardioemb&#243;lico en pacientes con FANV&#44; la warfarina es sustancialmente m&#225;s eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a> y se ha demostrado que el beneficio relativo de la antiagregaci&#243;n disminuye con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46;</p><p id="p0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de antiagregantes como &#250;nico tratamiento antitromb&#243;tico en ancianos sigue siendo muy frecuente&#44; alcanza un 18&#37; en pacientes hospitalizados en servicios de medicina interna en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a> y un 19&#44;3&#37; en atenci&#243;n primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a>&#44; probablemente debido a una percep-ci&#243;n err&#243;nea de un menor riesgo hemorr&#225;gico asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46;</p><p id="p0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio BAFTA demostr&#243; la mayor eficacia antitromb&#243;tica de los AVK frente al &#225;cido acetilsalic&#237;lico en mayores de 75 a&#241;os&#46; Los pacientes con warfarina experimentaron una reducci&#243;n del 52&#37; de la variable principal &#40;ictus fatal&#47;incapacitante&#44; HIC y embolia arterial&#41;&#44; con un riesgo similar de hemorragia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46;</p><p id="p0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#241;os despu&#233;s&#44; el estudio AVERROES compar&#243; la eficacia del &#225;cido acetilsalic&#237;lico frente a apixab&#225;n en pacientes con riesgo elevado de ictus no candidatos a AVK&#46; Apixab&#225;n redujo un 55&#37; el riesgo de ictus&#47; embolias sist&#233;micas en comparaci&#243;n con el &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#44; con similar riesgo de hemorragia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#46;</p><p id="p0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma consecuente&#44; las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica no recomiendan el uso de antiagregantes como alternativa a los ACO en ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="p0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ATRIA introdujo el concepto de BCN&#44; que se define como la tasa anual de ictus isqu&#233;mico y embolia arterial evitados&#44; menos las HIC secundarias&#44; multiplicadas por 1&#44;5&#44; debido a su gran impacto cl&#237;nico&#46; El BCN de la warfarina fue de 0&#44;68 eventos evitados por cada 100 personas&#47;a&#241;o&#46; Los pacientes con ictus previo y los mayores de 85 a&#241;os fueron los m&#225;s beneficiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">140</span></a>&#46; Estudios posteriores confirmaron que el BCN de la warfarina se mantiene a cualquier nivel de riesgo hemorr&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">141</span></a>&#46;</p><p id="p0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de su eficacia&#44; el uso de AVK se ve limitado por su estrecho rango terap&#233;utico y sus frecuentes interacciones con f&#225;rmacos y alimentos&#44; que implican la necesidad de monitorizaci&#243;n de sus valores en sangre para ajustar la dosis&#44; dado que su BCN es dependiente del TTR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;142</span></a>&#46;</p><p id="p0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios en vida real muestran malos resultados respecto a la calidad de la anticoagulaci&#243;n con AVK de forma que&#44; aproximadamente&#44; solo un 50&#37; de los pacientes tienen un TTR adecuado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">143&#44;144</span></a>&#46;</p><p id="p0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta dificultad para el manejo &#243;ptimo de los AVK los ha convertido en los f&#225;rmacos con mayor tasa de &#8220;efectos adversos relacionados con medicamentos&#8221; en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a>&#44; y la HIC es la complicaci&#243;n m&#225;s temida&#44; responsable del 90&#37; de las hemorragias fatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46;</p></span><span id="s0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0145">Anticoagulantes de acci&#243;n directa</span><p id="p0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 2011 se dispone de ACOD para FANV&#44; con un perfil farma-cocin&#233;tico y farmacodin&#225;mico m&#225;s predecible&#44; amplia ventana terap&#233;utica y menos interacciones&#44; lo que hace posible su uso en dosis fijas sin requerir monitorizaci&#243;n de valores&#46;</p><p id="p0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos ellos han demostrado la no inferioridad y&#47;o superioridad respecto a la warfarina para la prevenci&#243;n del ictus en FANV &#40;de media&#44; un 19&#37; de reducci&#243;n de riesgo&#41;&#44; con un descenso del 50&#37; de HIC y una disminuci&#243;n del 12&#37; de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">147</span></a>&#46;</p></span><span id="s0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0150">Representaci&#243;n del paciente anciano en los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados</span><p id="p0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que no se han desarrollado ensayos cl&#237;nicos directamente dirigidos a poblaciones ancianas&#44; su representaci&#243;n en los ensayos fundamentales con ACOD no es despreciable&#46; Sus caracter&#237;sticas est&#225;n resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0030">tabla 5</a>&#44; y los resultados de eficacia y seguridad en suban&#225;lisis de mayores de 75 a&#241;os&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0035">tabla 6</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0035"></elsevierMultimedia><p id="p0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los mayores de 75 a&#241;os que participaron en el estudio RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; la dosis de 150 mg de dabigatr&#225;n fue m&#225;s eficaz para prevenir ictus y&#47;o embolias sist&#233;micas en comparaci&#243;n con warfarina&#44; mientras que la de 110 mg se mostr&#243; no inferior&#46;</p><p id="p0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evidenci&#243; una interacci&#243;n directa entre el tratamiento y el riesgo de hemorragia asociada a la edad&#46; En los mayores de 75 a&#241;os&#44; la dosis de 110 mg se asoci&#243; a tasas similares de hemorragia mayor&#44; con una tendencia a un mayor riesgo con la de 150 mg&#46; Ambas dosis presentaron con mayor frecuencia hemorragias gastrointestinales&#46; A pesar de ello&#44; la reducci&#243;n significativa de HIC fue consistente&#44; independientemente de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">148</span></a>&#46;</p><p id="p0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio ROCKET AF&#44; el rivaroxab&#225;n demostr&#243; no inferioridad respecto a la warfarina en la prevenci&#243;n de ictus&#47;embolias sist&#233;mi-cas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En mayores de 75 a&#241;os&#44; la eficacia antitromb&#243;tica y el riesgo de hemorragia fueron similares a los de los m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">149</span></a>&#46;</p><p id="p0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con rivaroxab&#225;n presentaron con mayor frecuencia hemorragias gastrointestinales&#44; aunque la mortalidad fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>&#46;</p><p id="p0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ARISTOTLE compar&#243; la eficacia y seguridad de la war-farina frente al apixab&#225;n&#46; Apixab&#225;n se asoci&#243; a un riesgo significativamente menor de ictus&#47;embolias sist&#233;micas&#44; mortalidad por cualquier causa&#44; riesgo de hemorragia mayor e HIC en comparaci&#243;n con warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Estos resultados fueron consistentes&#44; independientemente de la edad&#44; y el beneficio neto fue superior en pacientes de mayor edad&#44; incluso en &#8805; 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#46;</p><p id="p0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 compar&#243; edoxab&#225;n con warfarina a dosis de 60 y 30 mg&#47;d&#237;a&#44; que se redujeron a la mitad si los pacientes cumpl&#237;an alguno de los siguientes criterios&#58; ClCr&#44; 30-50 ml&#47;min&#59; peso &#8804; 60 kg&#44; o uso concomitante de ketoconazol&#44; eritro-micina&#44; ciclosporina o dronedarona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="p0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mayores de 75 a&#241;os&#44; ambas dosis mostraron un riesgo similar de ictus&#47;embolias sist&#233;micas frente a warfarina&#44; menor riesgo de hemorragia mayor y de HIC&#44; y la reducci&#243;n asociada a la dosis baja fue superior&#46; La eficacia y seguridad del edoxab&#225;n fue consistente&#44; independientemente de la reducci&#243;n de dosis y edad de los pacientes&#46;</p><p id="p0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al mayor riesgo emb&#243;lico y particularmente hemorr&#225;gico de los pacientes ancianos frente a los m&#225;s j&#243;venes&#44; el BCN y la reducci&#243;n absoluta del riesgo de eventos&#44; frente a warfarina&#44; fueron mayores en los ancianos&#46; Estos resultados se confirmaron en los subgrupos de mayores de 80 &#40;17&#37;&#41; y 85 &#40;4&#44;3&#37;&#41; a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46;</p><p id="p0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las diferencias en el dise&#241;o y caracter&#237;sticas de los pacientes de los distintos estudios&#44; de forma global puede decirse que los ACOD son&#44; al menos&#44; tan eficaces en la prevenci&#243;n de ictus&#47;embolias sist&#233;micas como warfarina en ancianos con FANV&#46; Las dosis bajas de dabigatr&#225;n y edoxab&#225;n son menos eficaces que warfarina para la prevenci&#243;n de ictus isqu&#233;mico&#44; que se compensa con una mayor reducci&#243;n del riesgo de ictus hemorr&#225;gico&#46; El uso de ACOD se asocia a una disminuci&#243;n significativa de HIC&#44; mientras que el riesgo de he-morragia mayor es similar al de warfarina&#44; salvo en el caso de apixa-b&#225;n y edoxab&#225;n&#44; con los que el riesgo es menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">153-155</span></a>&#46;</p></span><span id="s0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0155">Anticoagulantes de acci&#243;n directa y fragilidad</span><p id="p0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes fr&#225;giles con FANV reciben con menor frecuencia un tratamiento anticoagulante adecuado&#44; pero presentan un mayor riesgo emb&#243;lico y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">156-158</span></a>&#46;</p><p id="p0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos sobre la eficacia de los ACOD en estas condiciones son a&#250;n escasos y controvertidos&#44; dada la exclusi&#243;n sistem&#225;tica de los pacientes con peor situaci&#243;n funcional y cognitiva de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">159&#44;160</span></a>&#46;</p><p id="p0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples estudios de vida real publicados&#44; a pesar de sus limitaciones&#44; confirman la eficacia de los ACOD en la prevenci&#243;n del ictus y la HIC en ancianos fr&#225;giles&#46; Sin embargo&#44; la evidencia respecto a las hemorragias extracraneales es heterog&#233;nea entre los distintos f&#225;rmacos&#44; con un aparente mejor perfil de seguridad de apixab&#225;n y las dosis bajas de dabigatr&#225;n y edoxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">161&#44;162</span></a>&#46;</p></span><span id="s0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0160">Manejo pr&#225;ctico del uso de la anticoagulaci&#243;n oral en los pacientes ancianos y fr&#225;giles</span><p id="p0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salvo en escenarios muy concretos como la FA valvular&#44; la enfer-medad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; avanzada &#40;ClCr &#60; 15-30 ml&#47;min&#41; o la he-modi&#225;lisis y&#44; posiblemente&#44; aquellos pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva &#40;sobre todo recidivante y baja&#41;&#44; en los que los AVK siguen siendo de elecci&#243;n&#44; los ACOD son la alternativa m&#225;s favorable en la mayor&#237;a de los pacientes a&#241;osos con FANV&#46;</p><p id="p0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones actuales sugieren una evaluaci&#243;n multi-dimensional del riesgo emb&#243;lico y hemorr&#225;gico&#44; asociada a una valoraci&#243;n geri&#225;trica integral&#44; para la adecuaci&#243;n de la estrategia antitromb&#243;tica a la situaci&#243;n cl&#237;nica y expectativas vitales de cada pa-ciente158&#44;163-165&#46;</p><p id="p0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ello&#44; varios factores deben tenerse en consideraci&#243;n&#58;</p><p id="p0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comorbilidades y antecedentes m&#233;dicos</span>&#46; En pacientes con antecedentes previos de hemorragia gastrointestinal deber&#237;a considerarse&#44; en primer lugar&#44; el uso de AVK o ACOD de bajo riesgo&#44; como apixab&#225;n&#44; y dosis baja de edoxab&#225;n&#44; y evitar el uso de dabigatr&#225;n y rivaroxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">159&#44;166&#44;167</span></a>&#46; Debe evitarse el uso concurrente de f&#225;rmacos gastroerosivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;164</span></a>&#46;</p><p id="p0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes de alto riesgo hemorr&#225;gico deben corregirse los factores modificables&#58; consumo de antiinflamatorios no esteroideos y alcohol o la hipertensi&#243;n mal controlada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;169</span></a>&#46;</p><p id="p0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes&#44; el apixab&#225;n y el edoxab&#225;n parecen ofrecer el mejor balance beneficio&#47;riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">153-155</span></a>&#46;</p><p id="p0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Funci&#243;n renal</span>&#46; Los suban&#225;lisis con ACOD en pacientes con ERC mostraron que su eficacia fue no inferior a warfarina en todos ellos&#46; La seguridad tambi&#233;n fue similar y apixab&#225;n &#40;2&#44;5 mg&#47;12 h&#41; fue significativamente m&#225;s seguro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;168</span></a>&#46;</p><p id="p0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en la ficha t&#233;cnica se permite el uso de ACOD desde ClCr &#62; 15 ml&#47;min en el caso de los anti-Xa y 30 ml&#47;min para dabi-gatr&#225;n&#44; las &#250;ltimas gu&#237;as recomiendan evitar su uso en ClCr &#60; 25-30 ml&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="p0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes ancianos y fr&#225;giles tienen mayor probabilidad de sufrir deterioro de la funci&#243;n renal en el contexto de enfermedades agudas&#44; por lo que su vigilancia es fundamental&#46; Esta se debe evaluar antes del comienzo del tratamiento con ACOD y&#44; posteriormente&#44; al menos una vez al a&#241;o&#44; o con mayor frecuencia en los pacientes fr&#225;giles o con ERC &#40;al menos cada 6 meses o siempre que se sospeche un deterioro agudo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;164&#44;169</span></a>&#46;</p><p id="p0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de ca&#237;das</span>&#46; La predisposici&#243;n a las ca&#237;das en pacientes anticoa-gulados se ha relacionado con un mayor riesgo de HIC y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">170</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta asociaci&#243;n es controvertida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">171&#44;172</span></a>&#46; Modelos matem&#225;ticos sugieren que los pacientes con alto riesgo tromb&#243;tico tendr&#237;an que caerse m&#225;s de 295 veces al a&#241;o para que el riesgo de HIC excediese el riesgo de ictus isqu&#233;mico&#44; cuando la media de ca&#237;das en ancianos es de 1&#44;8 al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>&#46; De forma consecuente&#44; el riesgo de ca&#237;das no debe considerarse una contraindicaci&#243;n absoluta para la ACO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;163-165</span></a>&#46;</p><p id="p0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes en riesgo deben evaluarse pormenorizadamente los factores predisponentes y corregir los modificables &#40;alteraciones visuales&#44; ortostatismo&#44; hipoglucemias&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p id="p0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la reducci&#243;n de la HIC con los ACOD respecto a warfarina&#44; su uso estar&#237;a recomendado en esta poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;163-165</span></a>&#46;</p><p id="p0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ENGAGE AF-TIMI fue el &#250;nico con un an&#225;lisis preespe-cificado de pacientes con riesgo elevado de ca&#237;das&#46; A pesar de un mayor riesgo absoluto de complicaciones hemorr&#225;gicas y mortalidad&#44; edoxab&#225;n mostr&#243; similar eficacia y seguridad en comparaci&#243;n con warfarina en los pacientes con riesgo de ca&#237;das respecto a los pacientes sin riesgo&#44; de forma que la reducci&#243;n absoluta del riesgo fue mayor en los primeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">174</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Deterioro cognitivo</span>&#46; Para la prescripci&#243;n de tratamiento anticoagulante en pacientes con deterioro cognitivo y FA deben valorarse factores como el estadio de la demencia&#44; la calidad de vida&#44; presencia o no de cuidador y la esperanza de vida en a&#241;os sin discapacidad&#46; Esta decisi&#243;n se debe revaluar peri&#243;dicamente&#46; Solo en fases muy avanzadas deber&#237;a considerarse evitar o retirar la anticoagulaci&#243;n&#44; previa informaci&#243;n del cuidador principal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">175&#44;176</span></a>&#46;</p><p id="p0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dosificaci&#243;n</span>&#46; Los ancianos reciben con frecuencia dosis bajas de ACOD&#44; que en ocasiones son prescripciones inapropiadas&#44; lo que ocasiona una infradosificaci&#243;n que podr&#237;a comprometer su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">177&#44;178</span></a>&#46; El ajuste de dosis de los ACOD debe realizarse seg&#250;n ficha t&#233;cnica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="p0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y adherencia</span>&#46; La evaluaci&#243;n de la adherencia es necesaria a la hora de la elecci&#243;n del tratamiento anticoagulante&#46; Se deben considerar las preferencias del paciente y plantear posolog&#237;as de monodosis diaria para favorecerla y&#47;o reducir la polifarmacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">179</span></a>&#46; En caso de que no se pueda asegurar una adherencia adecuada&#44; la ACO se deber&#237;a evitar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;164</span></a>&#46;</p></span><span id="s0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0165">Conclusiones</span><p id="p0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prescripci&#243;n del tratamiento anticoagulante en ancianos fr&#225;giles con FANV es una cuesti&#243;n compleja que se debe individualizar&#46;</p><p id="p0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario poner en consideraci&#243;n&#44; m&#225;s all&#225; de las escalas de riesgo emb&#243;lico&#47;hemorr&#225;gico&#44; factores como la comorbilidad&#44; el estado funcional y cognitivo&#44; las preferencias del paciente y sus expectativas vitales a trav&#233;s de la incorporaci&#243;n de una evaluaci&#243;n geri&#225;-trica integral de forma rutinaria en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p id="p0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisi&#243;n final se debe consensuar con el paciente y&#47;o cuidadores a cargo&#44; tras discutir los posibles riesgos y beneficios&#44; as&#237; como revaluarse peri&#243;dicamente para que el balance sea siempre el m&#225;s favorable&#46;</p></span></span><span id="s0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0170">Conflicto de intereses</span><p id="p0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmen Su&#225;rez Fern&#225;ndez declara haber recibido pagos por ponencias de Bayer&#44; Daiichi-Sankyo&#44; BMS-Pfizer y Boehringer Ingel-heim&#46;</p><p id="p0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de autores declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abs0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el presente cap&#237;tulo se actualiza el tratamiento anticoagulante en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular y diferentes situaciones cl&#237;nicas que requieren consideraciones particulares&#44; como son la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; la cardioversi&#243;n el&#233;ctrica&#44; la ablaci&#243;n de venas pulmonares&#44; la presencia de valvulopat&#237;as con o sin pr&#243;tesis&#44; la insuficiencia renal o la ancianidad y fragilidad&#46; En pacientes con fibrilaci&#243;n auricular no valvular&#44; la presencia de insuficiencia renal incrementa tanto el riesgo tromb&#243;tico como el hemorr&#225;gico&#46; En los estadios leves y moderados&#44; los anticoagulantes de acci&#243;n directa mostraron un mayor beneficio que warfa-rina&#44; aunque suelen requerir ajuste de dosis&#46; En el estadio de fallo renal&#47;di&#225;lisis&#44; no hay evidencia s&#243;lida de que la warfarina resulte beneficiosa y la utilizaci&#243;n de los anticoagulantes de acci&#243;n directa no est&#225; recomendada&#46; Por su fisiopatolog&#237;a&#44; se ha considerado que la anticoagulaci&#243;n oral podr&#237;a ejercer un efecto beneficioso en los pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; los anticoagulantes antivitamina K no han demostrado una relaci&#243;n riesgo-beneficio satisfactoria&#46; Por el contrario&#44; los anticoagulantes de acci&#243;n directa&#44; en dosis reducidas&#44; podr&#237;an ejercer un efecto beneficioso en este escenario en asociaci&#243;n con los antiagregantes&#46;</p><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El uso de los anticoagulantes de acci&#243;n directa previo a la cardioversi&#243;n el&#233;ctrica en pacientes con fibrila-ci&#243;n auricular no valvular parece tener asociado un riesgo de eventos cardioemb&#243;licos&#44; al menos comparable a los anticoagulantes antivitamina K&#44; evitando la demora en aplicar esta t&#233;cnica en pacientes sin niveles adecuados de INR precardioversi&#243;n el&#233;ctrica&#46; En el contexto de su uso periablaci&#243;n de fibrilaci&#243;n auricular&#44; el dabigatr&#225;n y el rivaroxab&#225;n demostraron al menos no inferioridad respecto a los anticoagulantes antivitamina K en cuanto a seguridad&#46;</p><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La coexistencia de cualquier tipo y grado de valvulopat&#237;as con la fibrilaci&#243;n auricular obliga a evaluar la in-dicaci&#243;n de tratamiento antitromb&#243;tico de la misma manera que si no existiera valvulopat&#237;a&#46; Cuando sea necesaria la anticoagulaci&#243;n&#44; los anticoagulantes de acci&#243;n directa son de elecci&#243;n en casi todas las situaciones&#44; excepto en los pacientes portadores de una pr&#243;tesis mec&#225;nica o que padezcan enfermedad mitral reum&#225;tica significativa&#44; que deben tratarse con anticoagulantes antivitamina K&#46; La elecci&#243;n de la estrategia antitromb&#243;tica adecuada en el anciano fr&#225;gil es una cuesti&#243;n compleja en que interfieren m&#250;ltiples factores&#44; m&#225;s all&#225; de la evaluaci&#243;n del riesgo emb&#243;lico y hemorr&#225;gico&#46; La realizaci&#243;n de una evaluaci&#243;n geri&#225;tri-ca integral es fundamental para que la decisi&#243;n final sea individualizada&#46; Adem&#225;s&#44; esta se debe consensuar y revaluar peri&#243;dicamente&#46; Los anticoagulantes de acci&#243;n directa podr&#237;an ser la alternativa m&#225;s favorable en la mayor&#237;a de los pacientes ancianos con fibrilaci&#243;n auricular no valvular&#46;</p></span>"
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        "resumen" => "<span id="abs0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The present article provides an update on anticoagulant treatment in patients with atrial fibrillation in distinct clinical scenarios requiring particular considerations&#44; such as ischaemic heart disease&#44; electrical cardioversion&#44; pulmonary vein ablation&#44; the presence of valvular disease with or without prosthetic valves&#44; and renal insufficiency&#44; as well as old age and frailty&#46; In patients with non-valvular atrial fibrillation&#44; the presence of renal insufficiency increases both thrombotic and haemorrhagic risk&#46; In mild and moderate stages&#44; direct-acting anticoagulants confer a greater benefit than warfarin&#44; although they usually require dose adjustment&#46; In renal failure&#47;dialysis&#44; there is no solid evidence that warfarin is beneficial and the use of direct-acting anticoagulants is not recommended&#46; Because of its pathophysiology&#44; oral anticoagulation could have a beneficial effect in patients with heart disease&#46; However&#44; vitamin K antagonists have not shown a satisfactory risk-benefit ratio&#46; In contrast&#44; direct-acting anticoagulants&#44; at reduced doses&#44; could have a beneficial effect in this scenario in association with antiplatelet agents&#46;</p><p id="sp0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The use of direct-acting anticoagulants prior to electrical cardioversion in patients with non-valvular atrial fibrillation seems to be associated with a risk of cardioembolic events that is at least comparable to that of vitamin K antagonists&#46; Their use avoids delay in the application of electrical cardioversion in patients without adequate INR levels&#46; In the context of their use before and after atrial fibrillation ablation&#44; dabiga-tran and rivaroxaban have demonstrated at least non-inferiority with vitamin K antagonists in terms of safety&#46;</p><p id="sp0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In patients with any type or grade of valvular disease and atrial fibrillation&#44; the indication of antithrombo-tic treatment must be evaluated in the same way as in patients with atrial fibrillation and no valvular di-sease&#46; Whenever anticoagulation is required&#44; direct-acting anticoagulants are the treatment of choice in nearly all situations&#44; except in patients with mechanical valves or who have significant rheumatic mitral disease&#44; who should be treated with vitamin K antagonists&#46; The choice of appropriate antithrombotic stra-tegy in frail elderly patients is complex and involves multiple factors beyond assessment of embolic and haemorrhagic risk&#46; Comprehensive geriatric assessment is essential for an individualised final decision&#46; Moreover&#44; any such decision should be consensus-based and periodically reviewed&#46; Direct-acting anticoa-gulants could be the most beneficial alternative in most elderly patients with non-valvular atrial fibrillation&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Cualidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Apixab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Warfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vida media &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9-11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eliminaci&#243;n renal &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uni&#243;n a prote&#237;nas &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Depuraci&#243;n tras 4 h de hemodi&#225;lisis &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">F&#243;rmula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="5" align="left" valign="top" scope="col">Cockcroft-Gault</th><th class="td" title="table-head  " colspan="6" align="left" valign="top" scope="col">CKD-EPI</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">F&#225;rmaco ClCr &#40;ml&#47;min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">I&#47;ES &#40;&#37;&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p inter&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HM &#40;&#37;&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p inter&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">I&#47;ES &#40;&#37;&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p inter&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HM &#40;&#37;&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p inter&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE-LY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D 11 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;84 &#40;0&#44;54-1&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;4 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;61 &#40;0&#44;44-0&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;87 &#40;0&#44;53-1&#44;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;41 &#40;0&#44;27-0&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;93 &#40;0&#44;70-1&#44;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;76 &#40;0&#44;62-0&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;94 &#40;0&#44;73-1&#44;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;82 &#40;0&#44;68-0&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;85 &#40;0&#44;59-1&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;99 &#40;0&#44;77-1&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;78 &#40;0&#44;51-1&#44;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;02 &#40;0&#44;78-1&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;67 &#40;0&#44;42-1&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;84 &#40;0&#44;62-1&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;65 &#40;0&#44;37-1&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;59 &#40;0&#44;41-0&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;68 &#40;0&#44;50-0&#44;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;91 &#40;0&#44;75-1&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;69 &#40;0&#44;52-0&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;90 &#40;0&#44;75-1&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;56 &#40;0&#44;37-0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;01 &#40;0&#44;79-1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;55 &#40;0&#44;34-0&#44;89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;22 &#40;0&#44;95-1&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Warfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;88 &#40;0&#44;64-1&#44;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;80 &#40;0&#44;61-1&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;87 &#40;0&#44;61-1&#44;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;62 &#40;0&#44;45-0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 2 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;74 &#40;0&#44;56-0&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;77 &#40;0&#44;62-0&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;83 &#40;0&#44;65-1&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;86 &#40;0&#44;71-1&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;79 &#40;0&#44;55-1&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;50 &#40;0&#44;38-0&#44;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">0&#44;61 &#40;0&#44;39-0&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;48 &#40;0&#44;37-0&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Warfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;1 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 3 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ROCKET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;89 &#40;0&#44;73-1&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;07 &#40;0&#44;91-1&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;86 &#40;0&#44;63-1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;95 &#40;0&#44;72-1&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Warfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ENGAGE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;87 &#40;0&#44;65-1&#44;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;82 &#40;0&#44;71-0&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;87 &#40;0&#44;72-1&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;76 &#40;0&#44;58-0&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Warfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44; 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">3&#46;950 &#40;21&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">2&#46;003 &#40;14&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">4&#46;808 &#40;26&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">2&#46;824 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valvulopat&#237;a mitral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia mitral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;756&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;526&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;250&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estenosis mitral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">193&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">131&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valvulopat&#237;a a&#243;rtica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia a&#243;rtica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">486&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">887&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">369&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estenosis a&#243;rtica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">471&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">215&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">384&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">165&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia tricusp&#237;dea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;17 9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;12 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a valvular previa&#47; pr&#243;tesis biol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">314&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valvuloplastia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Registro NONAVASC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn1"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Estudio ESPARTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn2"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Estudio ALADIN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4fn3"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">&#193;mbito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Hospitalizaci&#243;n MI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">CCEE y hospitali-zaci&#243;n MI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">CCEE MI &#40;35&#44;3&#37;&#41; y neurolog&#237;a &#40;64&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">804&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">837&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;337&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad media &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">85 &#177; 5&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83 &#177; 5&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75 &#177; 8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo femenino &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HTA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">85&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dislipemia &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diabetes mellitus &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antecedente de ictus isqu&#233;mico &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia card&#237;aca &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n CHA<span class="elsevierStyleInf">2</span>DS<span class="elsevierStyleInf">2</span>-VASc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;18 &#177; 1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;0 &#177; 1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;8 &#177; 1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n HAS-BLED&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;65 &#177; 1&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;1 &#177; 0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;0 &#177; 0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#205;ndice de Charlson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;97 &#177; 2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;0 &#177; 1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#205;ndice de Barthel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#44;5 &#177; 31&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dependientes graves &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deterioro cognitivo moderado-grave &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Institucionalizaci&#243;n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fr&#225;giles &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero medio de principios activos en tratamiento habitual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;57 &#177; 3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;1 &#177; 3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero medio de comprimidos diarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;72 &#177; 4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;0 &#177; 4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ca&#237;das en a&#241;o previo &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col">F&#225;rmaco</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET AF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE AF-TIMI 48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Apixab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#46;113&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#46;264&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#46;201&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#46;10 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad media &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">71&#44; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes &#62; 75 a&#241;os&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#46;258 &#40;40&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#46;229 &#40;43&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#46;678 &#40;31&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;474 &#40;40&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis estudiadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">110 o 150 mg cada 12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 g diarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="right" valign="top">5 mg cada 12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60 o 30 mg diarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> medio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#8805; 3 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTR &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con ClCr &#60; 50 ml&#47;min &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede administrarse machacado y&#47;o por SNG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">RE-LY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ROCKET AF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">ENGAGE AF-TIMI 48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ictus y embolia sist&#233;mica&#44; HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 150 mg&#58; 0&#44;67 &#40;0&#44;49-0&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;80 &#40;0&#44;63-1&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;71 &#40;0&#44;53-0&#44;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 60&#47;30 mg&#58; 0&#44;83 &#40;0&#44;67-1&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 110 mg&#58; 0&#44;88 &#40;0&#44;66-1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 30&#47;15 mg&#58; 1&#44;12 &#40;0&#44;91-1&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemorragia mayor&#44; HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 150 mg&#58; 1&#44;18 &#40;0&#44;98-1&#44;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;11 &#40;0&#44;92-1&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;64 &#40;0&#44;52-0&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 60&#47;30 mg&#58; 0&#44;83 &#40;0&#44;70-0&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 110 mg&#58; 1&#44;01 &#40;0&#44;83-1&#44;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 30&#47;15 mg&#58; 0&#44;47 &#40;0&#44;38-0&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HIC&#44; HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 150 mg&#58; 0&#44;42 &#40;0&#44;25-0&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;80 &#40;0&#44;50-1&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;34 &#40;0&#44;20-0&#44;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 60&#47;30 mg&#58; 0&#44;40 &#40;0&#44;26-0&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 110 mg&#58; 0&#44;37 &#40;0&#44;21-0&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 30&#47;15 mg&#58; 0&#44;31 &#40;0&#44;19-0&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemorragia gastrointestinal&#44; HR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 150 mg&#58; 1&#44;79 &#40;1&#44;35-2&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;81 frente a 1&#44;66<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl6fn1"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&#44; p &#60; 0&#44;0002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 60&#47;30 mg&#58; 1&#44;32 &#40;1&#44;01-1&#44;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n 110 mg&#58; 1&#44;39 &#40;1&#44;03-1&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edoxab&#225;n 30&#47;15 mg&#58; 0&#44;72 &#40;0&#44;53-0&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0025-7753(18)30666-3

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2023 Noviembre	16	0	16
2023 Octubre	1	2	3
2023 Septiembre	1	0	1
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2022 Noviembre	2	2	4
2022 Enero	6	2	8
2021 Diciembre	1	0	1
2021 Noviembre	0	2	2
2021 Septiembre	13	0	13
2021 Junio	1	2	3
2021 Mayo	1	2	3
2021 Marzo	1	2	3
2021 Enero	2	4	6
2020 Noviembre	2	0	2
2020 Octubre	1	0	1
2020 Agosto	1	2	3
2020 Julio	1	0	1
2020 Mayo	1	0	1
2020 Febrero	6	4	10
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2019 Octubre	1	2	3
2019 Septiembre	2	0	2
2019 Agosto	1	4	5
2019 Julio	1	4	5
2019 Mayo	1	0	1
2019 Abril	4	6	10
2019 Marzo	8	4	12
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