Registro español de la enfermedad de Pompe: análisis de los primeros 49 pacientes con enfermedad de Pompe del adulto

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Se ha descrito que una expresión enzimática por debajo del 1% se asocia a inicio infantil, mientras que una expresión residual más elevada, de entre el 2 y el 30%, se asocia a un inicio durante la vida adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">11</a>.La mayoría de los pacientes con formas de inicio en el adulto son heterocigotos compuestos, en los que la mutación más frecuente es la transversión intrónica IVS1−13T>G, presente en más del 50% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">12</a>. Sin embargo, existen más de 350 mutaciones diferentes en el gen GAA (<a href="https://www.erasmusmc.nl/">https://www.erasmusmc.nl</a>). No se conoce la frecuencia de cada una de estas mutaciones en España, ni si existen mutaciones fundadoras o características de una determinada región.El pronóstico de la enfermedad de Pompe se ha modificado notoriamente desde que se aprobó la ERT con α-glucosidasa recombinante humana para las formas infantiles en 2006 y desde 2010 para las formas del adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">13,14</a>. Los estudios en formas infantiles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">14,15</a> muestran una mejoría clínica clara tras el inicio del tratamiento, aunque varía en función de los niveles enzimáticos residuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">16</a>. No obstante, algunos pacientes infantiles pueden desarrollar afectación del sistema nervioso central, hipoacusia o disfagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">17</a>. 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La utilidad de los registros para investigación, ya sea epidemiológica, clínica o básica, está más que contrastada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">20-23</a>. Los registros poblacionales sirven para obtener datos de prevalencia e incidencia, mientras que los clínicos facilitan una investigación traslacional de calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">24</a>. En las enfermedades raras, los registros son claves para recoger datos de manera estandarizada, en los que un mayor número de pacientes permite aumentar la potencia de los estudios de investigación.El objetivo de este artículo es describir el proceso de creación del registro de la enfermedad de Pompe y analizar los datos clínicos, genéticos y de respuesta al tratamiento de los primeros 49 pacientes incluidos. Pretendemos difundir en la comunidad médica la existencia de este registro, para conseguir aglutinar el mayor número de pacientes posibles que permita no solo conocer los datos de nuestros pacientes, sino también aplicar políticas sanitarias adecuadas en cada una de las regiones de España.Material y métodosDesarrollo del registroEl registro español de Pompe fue creado en el año 2013 dentro del proyecto de registros neuromusculares NMD-ES, formado por registros de enfermedades neuromusculares y en el que participan actualmente 29 hospitales universitarios de toda España. En el registro de la enfermedad de Pompe han introducido datos hasta el momento 7 hospitales del territorio nacional. Para el diseño de este registro se definieron las variables incluidas por un consenso de expertos en la enfermedad de Pompe. Este conjunto de datos incluye variables sociodemográficas, clínicas relacionadas con los signos y síntomas de los pacientes, resultados de pruebas complementarias (respiratorias, cardíacas, resonancia muscular, etc.), genéticas y de acceso al tratamiento. La información que se recoge en el registro es la derivada de la práctica clínica diaria. Todos los centros participantes obtuvieron la aprobación del proyecto de su comité de ética. Los pacientes incluidos debían firmar un consentimiento informado para que sus datos fuesen recogidos. Los datos los introdujeron en el registro los médicos responsables del paciente. El registro no recogía datos de carácter personal que pudiesen identificar al paciente, ya que a cada uno se le asignaba un identificador anónimo. Se diseñó cumpliendo con la legislación vigente en protección de datos. El registro está alojado en un servidor web protegido y utiliza el lenguaje de programación Java y está diseñado con la base de datos MySQL.Análisis del registroPara la realización de este estudio hemos analizado los datos de todos los pacientes incluidos en el registro desde su creación en 2013 hasta octubre del 2018. Se trata, por tanto, de un estudio observacional retrospectivo de corte transversal. En primer lugar, hemos abordado un análisis de la calidad de los datos, identificando el número de datos incompletos en el registro. Se ha contactado con los médicos responsables de cada uno de los pacientes para que completasen estos datos. Una revisión del registro ha permitido reducir el número de campos vacíos, si bien en el momento del análisis de los datos existía todavía un 5% de los campos vacíos.EstadísticaPara el análisis de los datos de las diferentes variables, se ha utilizado el programa estadístico IBM SPSS Statistics versión 23.0. Se realizó un análisis descriptivo de frecuencias de las diferentes variables del registro. En este primer análisis no se han hecho comparaciones entre grupos.ResultadosDiseño del registroEl registro está formado por 130 variables distribuidas en 8apartados: síntomas, examen clínico, analítica, electromiografía, biopsia muscular, función respiratoria, resonancia magnética (RM) y tratamiento. El registro permite la recogida de datos de forma longitudinal con un apartado específico de visita sucesiva, donde se recogen variables de síntomas, exploración física y tratamiento. En el momento del análisis había datos de 60 pacientes pero, después de la revisión de la calidad de la base, se descartaron 11 pacientes debido al alto número de ausencia de datos, que hacía su análisis imposible.DemográficosSe han analizado los datos de 49 pacientes incluidos en el registro español de la enfermedad de Pompe desde mayo de 2013 hasta octubre de 2018, procedentes de un total de 7 hospitales de tercer nivel. Los centros que han contribuido hasta el momento son: los hospitales de la Santa Creu i Sant Pau y Bellvitge en Barcelona, los hospitales 12 de Octubre y Gregorio Marañón en Madrid, el Hospital Dr. Negrín en Las Palmas de Gran Canaria, el Hospital Germans Trias i Pujol en Badalona y el Hospital de Donosti en San Sebastián.De los 49 pacientes, 26 son mujeres (53,1%) y 23, hombres (46,9%). La edad media de los pacientes en el momento del análisis fue de 47,2 años (rango de edad entre 12 y 70 años). La mayoría de los pacientes tenían en el momento de ser incluidos una edad entre los 50 y 60 años (38,8%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Un total de 20 pacientes (40,8%) tenían antecedentes familiares de enfermedad de Pompe, en 13 pacientes (26,5%) no existían antecedentes familiares y en 16 pacientes (32,7%) se desconocía la presencia o ausencia de familiares con la enfermedad. En la mayoría de los pacientes (92,3%) el familiar afecto era un hermano. Se detectó en un caso un familiar de primer grado, una hija, afecta de enfermedad de Pompe. No tenemos datos en el registro de la existencia o no de consanguinidad en las familias. Excepto una paciente procedente de Rumanía, el resto eran de origen español y procedían de un total de 13 comunidades autónomas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), la mayoría de Andalucía (18,4%), Cataluña (16,3%), Murcia (10,2%) y Baleares (10,2%). Si analizamos la procedencia de los progenitores, vemos que igualmente la mayoría de ellos procedían de Andalucía (30,3% línea paterna y 27,3% línea materna), Cataluña (18,2% línea paterna y 15,2% línea materna) y Murcia (12,1% línea paterna y 15,2% línea paterna). En un total de 16 pacientes desconocíamos la procedencia de los progenitores.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>SintomatologíaLa edad media de inicio de los síntomas fue de 29 años (rango 2-62 años), la edad media al diagnóstico fue de 39,4 años (rango 5-68 años), lo que significa una mediana de retraso en el diagnóstico desde el inicio de la sintomatología de 9 años (rango 0-45 años). Sin embargo, si se analiza teniendo en cuenta la edad del paciente en la primera visita (media de 30,4 años, rango 2-62 años), el retraso diagnóstico equivale a una mediana de 5,5 años (rango 0-45 años).El síntoma de inicio de la enfermedad más frecuente fue la debilidad proximal en las extremidades inferiores, presente en el 51% de los pacientes, seguido de la presencia de mialgias asociadas a una elevación de la Ck en suero (14,3%). El 18,4% de los pacientes presentaban al inicio como única alteración una hiperCkemia asintomática.En el momento del análisis, un total de 39 pacientes (79,6%) tenían síntomas en forma de debilidad muscular y 10 pacientes estaban asintomáticos. En el grupo de pacientes sintomáticos, la musculatura proximal de las extremidades inferiores estaba afectada en todos ellos, con una edad media de 33,8 años (rango 1-62 años); además, en el 6,1% de los pacientes también había afectación de la musculatura distal de las extremidades inferiores. Por otro lado, las extremidades superiores estaban afectadas en el 24,5% de los pacientes a una edad media más tardía (39,5 años, rango 1-67 años). Todos los pacientes con afectación de las extremidades superiores tenían implicación de la musculatura proximal y solo en el 6,1% también tenían afectación de la musculatura distal. La musculatura axial también se afecta frecuentemente (71,4% de los pacientes sintomáticos) con una edad media de 39,5 años (rango 1-62 años). Otro dato característico son las mialgias, presentes en más de la mitad de los pacientes (53,1%), con una edad de aparición a los 37,6 años de media (rango 9-63 años). Otros hallazgos clínicos fueron la presencia de intolerancia al ejercicio en un 24,5% de los pacientes, calambres (12,2%) y, en la exploración física, la presencia de atrofia muscular (18,4% en extremidades inferiores y 10,2% en las superiores) y de escápula alada en el 16,3% de los pacientes.Se disponía de datos relacionados con la capacidad funcional en un total de 33 pacientes (67,3%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Todos los pacientes eran deambulantes y la mayoría no requerían ayudas para la deambulación (69,7%) e incluso una gran parte de ellos podían caminar más de 2 km (72,2%). El 51,5% de los pacientes necesitaban el apoyo en la barandilla para subir escaleras. Respecto a las extremidades superiores, la mayoría de los pacientes (78,8%) no tenían problemas para levantar los brazos por encima de la horizontal.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Un aspecto muy importante en la enfermedad de Pompe es la afectación respiratoria. Un total de 24 pacientes (49%) tenían afectación respiratoria en el momento del análisis. La afectación respiratoria fue evaluada tanto por la presencia de síntomas (disnea de esfuerzo, ortopnea, etc.) como por alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias. La presencia en la espirometría de una caída>10% de la capacidad vital forzada en decúbito respecto a la sedestación se consideró compatible con disfunción diafragmática. La edad media de aparición de la afectación respiratoria en los pacientes fue de 41,3 años, con un tiempo medio de aparición desde el inicio de los síntomas de 10,3 años. De los pacientes con afectación respiratoria, el 70,8% necesitaban soporte ventilatorio, principalmente en forma de ventilación mecánica no invasiva nocturna. Solo 3 pacientes necesitan el soporte de ventilación invasiva. El tiempo medio hasta la necesidad de soporte ventilatorio fue de 12,7 años desde el inicio de la sintomatología y de 2,3 años desde el inicio de la afectación respiratoria.Pruebas complementariasEl 89,8% de los pacientes presentaba niveles elevados de Ck en sangre con valores medios de 608 U/L (rango 65-1.950). Un 10,2% de la muestra presentaba unos niveles de Ck normales.En 37 pacientes (75,5%) se realizó un electromiograma, que fue normal en el 24,3% de estos. Los hallazgos patológicos más frecuentes fueron un patrón miopático en el estudio de aguja coaxial (90,9%) y la presencia de descargas miotónicas (14,3%).Se realizó una espirometría en 34 pacientes (69,4%), de las que en 25 casos se realizó una determinación de capacidad vital forzada en decúbito para evaluar la función diafragmática: se encontró una alteración patológica en 13 pacientes. La ecocardiografía de 22 pacientes resultó en una fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal en todos ellos. No se reportaron otras alteraciones patológicas desde el punto de vista cardiológico.El déficit de α-glucosidasa fue establecido a través del análisis de gota seca en el 58,7% de los pacientes y confirmado en estudio en linfocitos en el 32% de estos. La biopsia muscular de 24 pacientes (49%) fue considerada patológica en 15 casos (62,5%), la mayoría de los cuales (69,2%) tenía solo cambios inespecíficos. La presencia de las vacuolas de glucógeno características solo se identificó en 8 pacientes.En 40 pacientes (81,6%), el estudio de RM muscular de cuerpo entero mostró hallazgos patológicos en el 84,2%. Los músculos más frecuentemente afectados en nuestra serie son similares a los ya publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">25</a>: la lengua (80% de los pacientes), oblicuos abdominales (86,7% de los pacientes), musculatura paraespinal (86,7% de los pacientes), el glúteo mayor (70%) y glúteo mediano (73,3%). Cabe destacar la ausencia de afectación de la musculatura distal de las extremidades inferiores.Se detectaron mutaciones en ambos alelos del gen GAA en un total de 40 pacientes. En 8 pacientes desconocemos el resultado del estudio genético y en un paciente no se encontró mutación y el diagnóstico fue confirmado por la cuantificación enzimática en linfocitos y músculo. Se encontraron un total de 32 mutaciones diferentes en toda la muestra. La mutación más frecuente fue la inversión intrónica IVS1.13T>G presente, al menos en un alelo, en 35 pacientes (85,3%). La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos. Solo 3 pacientes son homocigotos; 2 de ellos, homocigotos para la mutación IVS1−13T>G y el otro homocigoto para la mutación c.2173C>T.En relación con el tratamiento con ETR, los 39 pacientes sintomáticos estaban recibiendo el tratamiento en el momento del análisis. La edad media de inicio fue de 43,8 años (rango 1-67 años). Existía un retraso medio en el inicio del tratamiento de 14,5 años desde la aparición de los síntomas. El retraso medio de inicio del tratamiento desde el momento del diagnóstico fue de 2,9 años. En 14 pacientes (35,9%) el tratamiento resultó eficaz en mejorar o frenar la evolución de la enfermedad según la valoración del clínico que rellenaba el formulario.DiscusiónEn el presente trabajo se describe el proceso de creación del registro español de enfermedad de Pompe y se analizan los resultados de los primeros 49 pacientes del estudio. Se han podido consensuar una serie de variables que han permitido recoger datos demográficos, clínicos, de resultados de pruebas complementarias y de acceso al tratamiento en una cohorte española de pacientes con enfermedad de Pompe. El análisis de los datos permite conocer las características de los pacientes y su distribución por comunidades autónomas.Los registros son una herramienta de gran utilidad para homogeneizar la recogida de datos de diferente índole de pacientes con diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">20</a>. En el campo de las enfermedades raras, los registros permiten conocer de forma sencilla las características clínicas, genéticas o de respuesta al tratamiento de una determinada enfermedad. Al mismo tiempo, son una fuente valiosa para detectar pacientes candidatos a participar en un determinado estudio o ensayo clínico.La mayoría de los pacientes con enfermedad de Pompe del registro han nacido en la región de Murcia y Andalucía o su familia es originaria de esas zonas: aglutinan casi un 40% de los casos registrados. No se han descrito hasta el momento mutaciones fundadoras en nuestro país. La mayoría de los pacientes son portadores de la inversión en el primer exón, que es la descrita en la literatura como más frecuente en los pacientes con enfermedad de Pompe del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">26</a>. La segunda mutación descrita es altamente variable, sin que hayamos identificado mutaciones características de una región determinada. En el estudio hay un total de 3 pacientes homocigotos. Dos de ellos son homocigotos para la mutación IVS1−13T>G y ambos presentan un fenotipo leve: uno de ellos presenta únicamente mialgias sin debilidad muscular y el segundo paciente presenta una debilidad de cintura pelviana y axial, pero sin afectación respiratoria ni limitaciones en las actividades de la vida diaria tras 24 años de evolución de la enfermedad. Estos datos concuerdan con las publicaciones científicas, en las que se apunta a una posible menor gravedad de los pacientes homocigotos por la mutación IVS1−13T>G<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">27</a>. Por el contrario, el otro paciente homocigoto lo es para la mutación c.2173C>T y presenta un fenotipo más grave, con debilidad de las 4 extremidades y afectación respiratoria con necesidad de ventilación no invasiva.Los datos obtenidos del análisis de nuestro registro no muestran diferencias significativas respecto a los reportados en otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">10,12,28</a>. Todos los pacientes incluidos se pueden considerar que tiene la enfermedad de Pompe del adulto, ya que ninguno de ellos empezó antes de los 2años de vida. El primer síntoma en la mayoría de los casos es la debilidad proximal en las extremidades inferiores y los pacientes muestran una lenta progresión que lleva a necesitar ayudas técnicas para caminar o ventilación no invasiva en un porcentaje cercano al 50% de los casos. Todos los pacientes sintomáticos reciben tratamiento con ERT y, en opinión de los médicos que los siguen, cerca de un 40% de ellos mejoran tras el inicio de la terapia. Uno de los datos interesantes del registro es la menor necesidad de ayudas ortopédicas o de soporte ventilatorio en nuestra serie comparada con series históricas pretratamiento, lo que indica la efectividad del tratamiento ERT en estabilizar la enfermedad a medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">29,30</a>. En relación con las pruebas realizadas, la disponibilidad de la prueba de gota seca en nuestro país ha cambiado el proceso diagnóstico de la enfermedad de Pompe. En tan solo un 49% de los pacientes se realizó biopsia muscular, que fue patológica en un 65% de los casos, si bien es destacable que tan solo en 8 casos se identificaron vacuolas PAS positivas sugestivas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">3</a>. No conocemos en cuántas de estas biopsias se realizó un estudio de expresión de fosfatasa ácida, que aumenta la sospecha diagnóstica de depósito lisosomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">31</a>.El registro de enfermedad de Pompe en su forma actual tiene una serie de limitaciones importantes. Por ejemplo, no da cabida a la posibilidad de incluir casos infantiles, ya que no se contemplan datos clínicos específicos de este grupo pacientes. Aunque existe la opción de añadir datos longitudinales, estos no se han registrado en ningún caso. Por ello, se plantea una serie de cambios en el registro, ampliando el número de variables incluidas.Uno de los objetivos de esta publicación es difundir la existencia del registro en toda la comunidad médica, incluyendo no solo a neurólogos sino también a especialistas en Medicina Interna o Reumatología que siguen a pacientes con enfermedad de Pompe. Todos los pacientes actualmente incluidos en el registro seguían controles en Unidades de Neuromuscular de hospitales de tercer nivel. Pero esa no es seguramente la realidad de la enfermedad de Pompe en España, ya que otros especialistas participan en el seguimiento de los pacientes. Además, se persigue incluir casos infantiles con la ayuda de pediatras generales y neuropediatras que puedan estar tratando a estos pacientes. Para ello, nuestra intención es modificar parte del contenido actual del registro. Se pretende organizar un comité directivo/científico, con especialistas en Neurología, Medicina Interna y Pediatría, que revise el registro actual e incluya las variables necesarias. En ese sentido se cuenta con el apoyo de la Asociación Española de Pacientes con Enfermedad de Pompe, que puede asesorar en las variables que, desde su punto de vista, son relevantes para el paciente. Los retos que se plantean para un futuro cercano son modificar sensiblemente el registro actual y llegar al mayor número posible de pacientes incluidos en los próximos 5 años.En resumen, el análisis de los primeros 49 pacientes incluidos en el registro español de enfermedad de Pompe ha permitido conocer las características clínicas, genéticas y de acceso al tratamiento de la población Pompe española. Se ha evidenciado que existe un núcleo amplio de pacientes procedentes de las regiones de Andalucía y Murcia. Se requiere, no obstante, modificar algunos parámetros del registro para dar cabida a pacientes pediátricos y adaptarnos a los cambios que se han producido en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad en los últimos años.FinanciaciónEste estudio no ha recibido ninguna financiación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de interés referentes al contenido de este trabajo." 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Este déficit produce un acúmulo de glucógeno en los tejidos. Desde una perspectiva clínica, se caracteriza principalmente por una debilidad de cinturas y una afectación de la musculatura respiratoria. En 2013 se creó el registro español de enfermedad de Pompe. El objetivo de este artículo es analizar las características de los primeros 49 pacientes y divulgar la existencia de este registro dentro de la comunidad médica. Material y métodosSe realizó un estudio observacional en el que se analizaron las variables de los pacientes incluidos en el registro español de enfermedad de Pompe desde mayo de 2013 hasta octubre de 2018. ResultadosLos 49 pacientes proceden de 7 hospitales españoles. Veintiséis pacientes son mujeres y 23, hombres. La edad media en el momento del análisis fue de 47,2 años. Diez pacientes estaban asintomáticos. La edad media de inicio de los síntomas fue 29 años; la debilidad de cintura pélvica fue el síntoma inicial más frecuente. El 49% de los pacientes tenían afectación respiratoria, el 70,8% necesitaba ventilación mecánica no invasiva. El análisis genético encontró la mutación IVS1−13T>G en el 85,3% de los pacientes. Todos los pacientes sintomáticos recibían tratamiento con ERT. ConclusionesEste registro permite conocer las características clínico-genéticas de pacientes adultos con enfermedad de Pompe en España, además de ser la base de futuros estudios de historia natural y del impacto de la ERT en el curso de la enfermedad." 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We analysed the 49 patients included in the Spanish Registry of Pompe Disease from May 2013 to October 2018. ResultsPatients were visited at 7 different Spanish hospitals. Twenty-six patients were women and 23 were men. The average age at the time of the analysis was 47.2 years. Ten patients were asymptomatic. The mean age of onset of symptoms was 29, and low limb girdle weakness was the most frequent initial symptom. Of the patients, 49% had respiratory involvement, and 70.8% of them required non-invasive mechanical ventilation. The most common mutation found was IVS1−13T>G in 85.3% of the patients. All symptomatic patients received treatment with ERT. ConclusionsThis registry allows us to know the clinical and genetic characteristics of adult patients with Pompe disease in Spain. Moreover, it can be the basis for future studies of natural history to understand the impact of ERT in the course of the disease." 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Estadísticas

Original

Registro español de la enfermedad de Pompe: análisis de los primeros 49 pacientes con enfermedad de Pompe del adulto

Spanish Pompe registry: Baseline characteristics of first 49 patients with adult onset of Pompe disease

Jorge Alonso-Péreza, Sonia Segoviab, Cristina Domínguez-Gonzálezb,c, Montse Olivéd, María Dolores Mendoza Grimóne, Roberto Fernández-Torrónf, Adolfo López de Munainf, José Luis Muñoz-Blancog, Alba Ramos-Fransih, Miriam Almendroteh, Isabel Illaa,b, Jordi Díaz-Maneraa,b,

Autor para correspondencia

jdiazm@santpau.cat

Autor para correspondencia.

a Unidad de Patología Neuromuscular, Departamento de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

b Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER)

c Unidad de Neuromuscular, Servicio de Neurología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Instituto de investigación i+12, Madrid, España

d Servicio de Anatomía Patológica (Neuropatología) y Unidad de Patología Neuromuscular, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, España

e Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Gran Canaria, España

f Servicio de Neurología, Hospital de Donosti, San Sebastián, España

g Servicio de Neurología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, España

h Servicio de Neurología, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España

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La prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente de 1 caso por cada 40&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#46; No obstante&#44; datos recientes de estudios de <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> neonatal indican una frecuencia m&#225;s elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; No se sabe cu&#225;ntos casos de enfermedad de Pompe existen en Espa&#241;a&#44; o si existen variaciones en la prevalencia dependiendo de las regiones&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; la enfermedad de Pompe tiene 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes diferenciadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La forma infantil cl&#225;sica se caracteriza por un inicio en los primeros meses de vida con debilidad muscular generalizada&#44; hipoton&#237;a&#44; macroglosia&#44; debilidad bulbar y respiratoria y miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estos pacientes fallecen en el primer a&#241;o de vida si no reciben tratamiento con terapia enzim&#225;tica recombinante &#40;ERT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las formas de inicio en el adulto son m&#225;s heterog&#233;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; desde una hiperCkemia &#40;Ck&#44; creatincinasa&#41; asintom&#225;tica hasta una debilidad de cinturas lentamente progresiva asociada o no a una afectaci&#243;n de la musculatura respiratoria&#46; Existen formas cl&#237;nicas intermedias&#44; como las formas infantiles no cl&#225;sicas o las formas juveniles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha correlacionado el momento de inicio de los s&#237;ntomas con la actividad enzim&#225;tica residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se ha descrito que una expresi&#243;n enzim&#225;tica por debajo del 1&#37; se asocia a inicio infantil&#44; mientras que una expresi&#243;n residual m&#225;s elevada&#44; de entre el 2 y el 30&#37;&#44; se asocia a un inicio durante la vida adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes con formas de inicio en el adulto son heterocigotos compuestos&#44; en los que la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la transversi&#243;n intr&#243;nica IVS1&#8722;13T&#62;G&#44; presente en m&#225;s del 50&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen m&#225;s de 350 mutaciones diferentes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GAA</span> &#40;<a href="https://www.erasmusmc.nl/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;erasmusmc&#46;nl</a>&#41;&#46; No se conoce la frecuencia de cada una de estas mutaciones en Espa&#241;a&#44; ni si existen mutaciones fundadoras o caracter&#237;sticas de una determinada regi&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pron&#243;stico de la enfermedad de Pompe se ha modificado notoriamente desde que se aprob&#243; la ERT con &#945;-glucosidasa recombinante humana para las formas infantiles en 2006 y desde 2010 para las formas del adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Los estudios en formas infantiles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> muestran una mejor&#237;a cl&#237;nica clara tras el inicio del tratamiento&#44; aunque var&#237;a en funci&#243;n de los niveles enzim&#225;ticos residuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; No obstante&#44; algunos pacientes infantiles pueden desarrollar afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; hipoacusia o disfagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El impacto de la ERT en las formas del adulto es m&#225;s limitado&#44; si bien mejoran o estabilizan la situaci&#243;n cl&#237;nica en los primeros a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes muestran que la debilidad muscular progresa con el paso del tiempo a pesar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; No tenemos datos referentes al n&#250;mero de pacientes tratados en Espa&#241;a&#44; ni la respuesta o las complicaciones derivadas del tratamiento&#44; por lo que se desconoce si los datos identificados en otras cohortes son extrapolables a los pacientes espa&#241;oles&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la ausencia de datos en cuanto al n&#250;mero de pacientes con enfermedad de Pompe&#44; sus caracter&#237;sticas cl&#237;nico-gen&#233;ticas y el acceso y respuesta al tratamiento&#44; se plante&#243; en el a&#241;o 2013 la creaci&#243;n de un registro nacional de enfermedad de Pompe&#46; La utilidad de los registros para investigaci&#243;n&#44; ya sea epidemiol&#243;gica&#44; cl&#237;nica o b&#225;sica&#44; est&#225; m&#225;s que contrastada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20-23</span></a>&#46; Los registros poblacionales sirven para obtener datos de prevalencia e incidencia&#44; mientras que los cl&#237;nicos facilitan una investigaci&#243;n traslacional de calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En las enfermedades raras&#44; los registros son claves para recoger datos de manera estandarizada&#44; en los que un mayor n&#250;mero de pacientes permite aumentar la potencia de los estudios de investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es describir el proceso de creaci&#243;n del registro de la enfermedad de Pompe y analizar los datos cl&#237;nicos&#44; gen&#233;ticos y de respuesta al tratamiento de los primeros 49 pacientes incluidos&#46; Pretendemos difundir en la comunidad m&#233;dica la existencia de este registro&#44; para conseguir aglutinar el mayor n&#250;mero de pacientes posibles que permita no solo conocer los datos de nuestros pacientes&#44; sino tambi&#233;n aplicar pol&#237;ticas sanitarias adecuadas en cada una de las regiones de Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Desarrollo del registro</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro espa&#241;ol de Pompe fue creado en el a&#241;o 2013 dentro del proyecto de registros neuromusculares NMD-ES&#44; formado por registros de enfermedades neuromusculares y en el que participan actualmente 29 hospitales universitarios de toda Espa&#241;a&#46; En el registro de la enfermedad de Pompe han introducido datos hasta el momento 7 hospitales del territorio nacional&#46; Para el dise&#241;o de este registro se definieron las variables incluidas por un consenso de expertos en la enfermedad de Pompe&#46; Este conjunto de datos incluye variables sociodemogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas relacionadas con los signos y s&#237;ntomas de los pacientes&#44; resultados de pruebas complementarias &#40;respiratorias&#44; card&#237;acas&#44; resonancia muscular&#44; etc&#46;&#41;&#44; gen&#233;ticas y de acceso al tratamiento&#46; La informaci&#243;n que se recoge en el registro es la derivada de la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Todos los centros participantes obtuvieron la aprobaci&#243;n del proyecto de su comit&#233; de &#233;tica&#46; Los pacientes incluidos deb&#237;an firmar un consentimiento informado para que sus datos fuesen recogidos&#46; Los datos los introdujeron en el registro los m&#233;dicos responsables del paciente&#46; El registro no recog&#237;a datos de car&#225;cter personal que pudiesen identificar al paciente&#44; ya que a cada uno se le asignaba un identificador an&#243;nimo&#46; Se dise&#241;&#243; cumpliendo con la legislaci&#243;n vigente en protecci&#243;n de datos&#46; El registro est&#225; alojado en un servidor web protegido y utiliza el lenguaje de programaci&#243;n Java y est&#225; dise&#241;ado con la base de datos MySQL&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lisis del registro</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este estudio hemos analizado los datos de todos los pacientes incluidos en el registro desde su creaci&#243;n en 2013 hasta octubre del 2018&#46; Se trata&#44; por tanto&#44; de un estudio observacional retrospectivo de corte transversal&#46; En primer lugar&#44; hemos abordado un an&#225;lisis de la calidad de los datos&#44; identificando el n&#250;mero de datos incompletos en el registro&#46; Se ha contactado con los m&#233;dicos responsables de cada uno de los pacientes para que completasen estos datos&#46; Una revisi&#243;n del registro ha permitido reducir el n&#250;mero de campos vac&#237;os&#44; si bien en el momento del an&#225;lisis de los datos exist&#237;a todav&#237;a un 5&#37; de los campos vac&#237;os&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estad&#237;stica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el an&#225;lisis de los datos de las diferentes variables&#44; se ha utilizado el programa estad&#237;stico IBM SPSS Statistics versi&#243;n 23&#46;0&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis descriptivo de frecuencias de las diferentes variables del registro&#46; En este primer an&#225;lisis no se han hecho comparaciones entre grupos&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Dise&#241;o del registro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro est&#225; formado por 130 variables distribuidas en 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apartados&#58; s&#237;ntomas&#44; examen cl&#237;nico&#44; anal&#237;tica&#44; electromiograf&#237;a&#44; biopsia muscular&#44; funci&#243;n respiratoria&#44; resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; y tratamiento&#46; El registro permite la recogida de datos de forma longitudinal con un apartado espec&#237;fico de visita sucesiva&#44; donde se recogen variables de s&#237;ntomas&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica y tratamiento&#46; En el momento del an&#225;lisis hab&#237;a datos de 60 pacientes pero&#44; despu&#233;s de la revisi&#243;n de la calidad de la base&#44; se descartaron 11 pacientes debido al alto n&#250;mero de ausencia de datos&#44; que hac&#237;a su an&#225;lisis imposible&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Demogr&#225;ficos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han analizado los datos de 49 pacientes incluidos en el registro espa&#241;ol de la enfermedad de Pompe desde mayo de 2013 hasta octubre de 2018&#44; procedentes de un total de 7 hospitales de tercer nivel&#46; Los centros que han contribuido hasta el momento son&#58; los hospitales de la Santa Creu i Sant Pau y Bellvitge en Barcelona&#44; los hospitales 12 de Octubre y Gregorio Mara&#241;&#243;n en Madrid&#44; el Hospital Dr&#46; Negr&#237;n en Las Palmas de Gran Canaria&#44; el Hospital Germans Trias i Pujol en Badalona y el Hospital de Donosti en San Sebasti&#225;n&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 49 pacientes&#44; 26 son mujeres &#40;53&#44;1&#37;&#41; y 23&#44; hombres &#40;46&#44;9&#37;&#41;&#46; La edad media de los pacientes en el momento del an&#225;lisis fue de 47&#44;2 a&#241;os &#40;rango de edad entre 12 y 70 a&#241;os&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an en el momento de ser incluidos una edad entre los 50 y 60 a&#241;os &#40;38&#44;8&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 20 pacientes &#40;40&#44;8&#37;&#41; ten&#237;an antecedentes familiares de enfermedad de Pompe&#44; en 13 pacientes &#40;26&#44;5&#37;&#41; no exist&#237;an antecedentes familiares y en 16 pacientes &#40;32&#44;7&#37;&#41; se desconoc&#237;a la presencia o ausencia de familiares con la enfermedad&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes &#40;92&#44;3&#37;&#41; el familiar afecto era un hermano&#46; Se detect&#243; en un caso un familiar de primer grado&#44; una hija&#44; afecta de enfermedad de Pompe&#46; No tenemos datos en el registro de la existencia o no de consanguinidad en las familias&#46; Excepto una paciente procedente de Ruman&#237;a&#44; el resto eran de origen espa&#241;ol y proced&#237;an de un total de 13 comunidades aut&#243;nomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; la mayor&#237;a de Andaluc&#237;a &#40;18&#44;4&#37;&#41;&#44; Catalu&#241;a &#40;16&#44;3&#37;&#41;&#44; Murcia &#40;10&#44;2&#37;&#41; y Baleares &#40;10&#44;2&#37;&#41;&#46; Si analizamos la procedencia de los progenitores&#44; vemos que igualmente la mayor&#237;a de ellos proced&#237;an de Andaluc&#237;a &#40;30&#44;3&#37; l&#237;nea paterna y 27&#44;3&#37; l&#237;nea materna&#41;&#44; Catalu&#241;a &#40;18&#44;2&#37; l&#237;nea paterna y 15&#44;2&#37; l&#237;nea materna&#41; y Murcia &#40;12&#44;1&#37; l&#237;nea paterna y 15&#44;2&#37; l&#237;nea paterna&#41;&#46; En un total de 16 pacientes desconoc&#237;amos la procedencia de los progenitores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Sintomatolog&#237;a</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de inicio de los s&#237;ntomas fue de 29 a&#241;os &#40;rango 2-62 a&#241;os&#41;&#44; la edad media al diagn&#243;stico fue de 39&#44;4 a&#241;os &#40;rango 5-68 a&#241;os&#41;&#44; lo que significa una mediana de retraso en el diagn&#243;stico desde el inicio de la sintomatolog&#237;a de 9 a&#241;os &#40;rango 0-45 a&#241;os&#41;&#46; Sin embargo&#44; si se analiza teniendo en cuenta la edad del paciente en la primera visita &#40;media de 30&#44;4 a&#241;os&#44; rango 2-62 a&#241;os&#41;&#44; el retraso diagn&#243;stico equivale a una mediana de 5&#44;5 a&#241;os &#40;rango 0-45 a&#241;os&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ntoma de inicio de la enfermedad m&#225;s frecuente fue la debilidad proximal en las extremidades inferiores&#44; presente en el 51&#37; de los pacientes&#44; seguido de la presencia de mialgias asociadas a una elevaci&#243;n de la Ck en suero &#40;14&#44;3&#37;&#41;&#46; El 18&#44;4&#37; de los pacientes presentaban al inicio como &#250;nica alteraci&#243;n una hiperCkemia asintom&#225;tica&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento del an&#225;lisis&#44; un total de 39 pacientes &#40;79&#44;6&#37;&#41; ten&#237;an s&#237;ntomas en forma de debilidad muscular y 10 pacientes estaban asintom&#225;ticos&#46; En el grupo de pacientes sintom&#225;ticos&#44; la musculatura proximal de las extremidades inferiores estaba afectada en todos ellos&#44; con una edad media de 33&#44;8 a&#241;os &#40;rango 1-62 a&#241;os&#41;&#59; adem&#225;s&#44; en el 6&#44;1&#37; de los pacientes tambi&#233;n hab&#237;a afectaci&#243;n de la musculatura distal de las extremidades inferiores&#46; Por otro lado&#44; las extremidades superiores estaban afectadas en el 24&#44;5&#37; de los pacientes a una edad media m&#225;s tard&#237;a &#40;39&#44;5 a&#241;os&#44; rango 1-67 a&#241;os&#41;&#46; Todos los pacientes con afectaci&#243;n de las extremidades superiores ten&#237;an implicaci&#243;n de la musculatura proximal y solo en el 6&#44;1&#37; tambi&#233;n ten&#237;an afectaci&#243;n de la musculatura distal&#46; La musculatura axial tambi&#233;n se afecta frecuentemente &#40;71&#44;4&#37; de los pacientes sintom&#225;ticos&#41; con una edad media de 39&#44;5 a&#241;os &#40;rango 1-62 a&#241;os&#41;&#46; Otro dato caracter&#237;stico son las mialgias&#44; presentes en m&#225;s de la mitad de los pacientes &#40;53&#44;1&#37;&#41;&#44; con una edad de aparici&#243;n a los 37&#44;6 a&#241;os de media &#40;rango 9-63 a&#241;os&#41;&#46; Otros hallazgos cl&#237;nicos fueron la presencia de intolerancia al ejercicio en un 24&#44;5&#37; de los pacientes&#44; calambres &#40;12&#44;2&#37;&#41; y&#44; en la exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; la presencia de atrofia muscular &#40;18&#44;4&#37; en extremidades inferiores y 10&#44;2&#37; en las superiores&#41; y de esc&#225;pula alada en el 16&#44;3&#37; de los pacientes&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispon&#237;a de datos relacionados con la capacidad funcional en un total de 33 pacientes &#40;67&#44;3&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Todos los pacientes eran deambulantes y la mayor&#237;a no requer&#237;an ayudas para la deambulaci&#243;n &#40;69&#44;7&#37;&#41; e incluso una gran parte de ellos pod&#237;an caminar m&#225;s de 2 km &#40;72&#44;2&#37;&#41;&#46; El 51&#44;5&#37; de los pacientes necesitaban el apoyo en la barandilla para subir escaleras&#46; Respecto a las extremidades superiores&#44; la mayor&#237;a de los pacientes &#40;78&#44;8&#37;&#41; no ten&#237;an problemas para levantar los brazos por encima de la horizontal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto muy importante en la enfermedad de Pompe es la afectaci&#243;n respiratoria&#46; Un total de 24 pacientes &#40;49&#37;&#41; ten&#237;an afectaci&#243;n respiratoria en el momento del an&#225;lisis&#46; La afectaci&#243;n respiratoria fue evaluada tanto por la presencia de s&#237;ntomas &#40;disnea de esfuerzo&#44; ortopnea&#44; etc&#46;&#41; como por alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias&#46; La presencia en la espirometr&#237;a de una ca&#237;da<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;10&#37; de la capacidad vital forzada en dec&#250;bito respecto a la sedestaci&#243;n se consider&#243; compatible con disfunci&#243;n diafragm&#225;tica&#46; La edad media de aparici&#243;n de la afectaci&#243;n respiratoria en los pacientes fue de 41&#44;3 a&#241;os&#44; con un tiempo medio de aparici&#243;n desde el inicio de los s&#237;ntomas de 10&#44;3 a&#241;os&#46; De los pacientes con afectaci&#243;n respiratoria&#44; el 70&#44;8&#37; necesitaban soporte ventilatorio&#44; principalmente en forma de ventilaci&#243;n mec&#225;nica no invasiva nocturna&#46; Solo 3 pacientes necesitan el soporte de ventilaci&#243;n invasiva&#46; El tiempo medio hasta la necesidad de soporte ventilatorio fue de 12&#44;7 a&#241;os desde el inicio de la sintomatolog&#237;a y de 2&#44;3 a&#241;os desde el inicio de la afectaci&#243;n respiratoria&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Pruebas complementarias</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 89&#44;8&#37; de los pacientes presentaba niveles elevados de Ck en sangre con valores medios de 608&#160;U&#47;L &#40;rango 65-1&#46;950&#41;&#46; Un 10&#44;2&#37; de la muestra presentaba unos niveles de Ck normales&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 37 pacientes &#40;75&#44;5&#37;&#41; se realiz&#243; un electromiograma&#44; que fue normal en el 24&#44;3&#37; de estos&#46; Los hallazgos patol&#243;gicos m&#225;s frecuentes fueron un patr&#243;n miop&#225;tico en el estudio de aguja coaxial &#40;90&#44;9&#37;&#41; y la presencia de descargas miot&#243;nicas &#40;14&#44;3&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una espirometr&#237;a en 34 pacientes &#40;69&#44;4&#37;&#41;&#44; de las que en 25 casos se realiz&#243; una determinaci&#243;n de capacidad vital forzada en dec&#250;bito para evaluar la funci&#243;n diafragm&#225;tica&#58; se encontr&#243; una alteraci&#243;n patol&#243;gica en 13 pacientes&#46; La ecocardiograf&#237;a de 22 pacientes result&#243; en una fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo normal en todos ellos&#46; No se reportaron otras alteraciones patol&#243;gicas desde el punto de vista cardiol&#243;gico&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de &#945;-glucosidasa fue establecido a trav&#233;s del an&#225;lisis de gota seca en el 58&#44;7&#37; de los pacientes y confirmado en estudio en linfocitos en el 32&#37; de estos&#46; La biopsia muscular de 24 pacientes &#40;49&#37;&#41; fue considerada patol&#243;gica en 15 casos &#40;62&#44;5&#37;&#41;&#44; la mayor&#237;a de los cuales &#40;69&#44;2&#37;&#41; ten&#237;a solo cambios inespec&#237;ficos&#46; La presencia de las vacuolas de gluc&#243;geno caracter&#237;sticas solo se identific&#243; en 8 pacientes&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 40 pacientes &#40;81&#44;6&#37;&#41;&#44; el estudio de RM muscular de cuerpo entero mostr&#243; hallazgos patol&#243;gicos en el 84&#44;2&#37;&#46; Los m&#250;sculos m&#225;s frecuentemente afectados en nuestra serie son similares a los ya publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; la lengua &#40;80&#37; de los pacientes&#41;&#44; oblicuos abdominales &#40;86&#44;7&#37; de los pacientes&#41;&#44; musculatura paraespinal &#40;86&#44;7&#37; de los pacientes&#41;&#44; el gl&#250;teo mayor &#40;70&#37;&#41; y gl&#250;teo mediano &#40;73&#44;3&#37;&#41;&#46; Cabe destacar la ausencia de afectaci&#243;n de la musculatura distal de las extremidades inferiores&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detectaron mutaciones en ambos alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">GAA</span> en un total de 40 pacientes&#46; En 8 pacientes desconocemos el resultado del estudio gen&#233;tico y en un paciente no se encontr&#243; mutaci&#243;n y el diagn&#243;stico fue confirmado por la cuantificaci&#243;n enzim&#225;tica en linfocitos y m&#250;sculo&#46; Se encontraron un total de 32 mutaciones diferentes en toda la muestra&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente fue la inversi&#243;n intr&#243;nica IVS1&#46;13T&#62;G presente&#44; al menos en un alelo&#44; en 35 pacientes &#40;85&#44;3&#37;&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes son heterocigotos compuestos&#46; Solo 3 pacientes son homocigotos&#59; 2 de ellos&#44; homocigotos para la mutaci&#243;n IVS1&#8722;13T&#62;G y el otro homocigoto para la mutaci&#243;n c&#46;2173C&#62;T&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el tratamiento con ETR&#44; los 39 pacientes sintom&#225;ticos estaban recibiendo el tratamiento en el momento del an&#225;lisis&#46; La edad media de inicio fue de 43&#44;8 a&#241;os &#40;rango 1-67 a&#241;os&#41;&#46; Exist&#237;a un retraso medio en el inicio del tratamiento de 14&#44;5 a&#241;os desde la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas&#46; El retraso medio de inicio del tratamiento desde el momento del diagn&#243;stico fue de 2&#44;9 a&#241;os&#46; En 14 pacientes &#40;35&#44;9&#37;&#41; el tratamiento result&#243; eficaz en mejorar o frenar la evoluci&#243;n de la enfermedad seg&#250;n la valoraci&#243;n del cl&#237;nico que rellenaba el formulario&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se describe el proceso de creaci&#243;n del registro espa&#241;ol de enfermedad de Pompe y se analizan los resultados de los primeros 49 pacientes del estudio&#46; Se han podido consensuar una serie de variables que han permitido recoger datos demogr&#225;ficos&#44; cl&#237;nicos&#44; de resultados de pruebas complementarias y de acceso al tratamiento en una cohorte espa&#241;ola de pacientes con enfermedad de Pompe&#46; El an&#225;lisis de los datos permite conocer las caracter&#237;sticas de los pacientes y su distribuci&#243;n por comunidades aut&#243;nomas&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los registros son una herramienta de gran utilidad para homogeneizar la recogida de datos de diferente &#237;ndole de pacientes con diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En el campo de las enfermedades raras&#44; los registros permiten conocer de forma sencilla las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; gen&#233;ticas o de respuesta al tratamiento de una determinada enfermedad&#46; Al mismo tiempo&#44; son una fuente valiosa para detectar pacientes candidatos a participar en un determinado estudio o ensayo cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad de Pompe del registro han nacido en la regi&#243;n de Murcia y Andaluc&#237;a o su familia es originaria de esas zonas&#58; aglutinan casi un 40&#37; de los casos registrados&#46; No se han descrito hasta el momento mutaciones fundadoras en nuestro pa&#237;s&#46; La mayor&#237;a de los pacientes son portadores de la inversi&#243;n en el primer ex&#243;n&#44; que es la descrita en la literatura como m&#225;s frecuente en los pacientes con enfermedad de Pompe del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La segunda mutaci&#243;n descrita es altamente variable&#44; sin que hayamos identificado mutaciones caracter&#237;sticas de una regi&#243;n determinada&#46; En el estudio hay un total de 3 pacientes homocigotos&#46; Dos de ellos son homocigotos para la mutaci&#243;n IVS1&#8722;13T&#62;G y ambos presentan un fenotipo leve&#58; uno de ellos presenta &#250;nicamente mialgias sin debilidad muscular y el segundo paciente presenta una debilidad de cintura pelviana y axial&#44; pero sin afectaci&#243;n respiratoria ni limitaciones en las actividades de la vida diaria tras 24 a&#241;os de evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; Estos datos concuerdan con las publicaciones cient&#237;ficas&#44; en las que se apunta a una posible menor gravedad de los pacientes homocigotos por la mutaci&#243;n IVS1&#8722;13T&#62;G<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el otro paciente homocigoto lo es para la mutaci&#243;n c&#46;2173C&#62;T y presenta un fenotipo m&#225;s grave&#44; con debilidad de las 4 extremidades y afectaci&#243;n respiratoria con necesidad de ventilaci&#243;n no invasiva&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos obtenidos del an&#225;lisis de nuestro registro no muestran diferencias significativas respecto a los reportados en otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;28</span></a>&#46; Todos los pacientes incluidos se pueden considerar que tiene la enfermedad de Pompe del adulto&#44; ya que ninguno de ellos empez&#243; antes de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de vida&#46; El primer s&#237;ntoma en la mayor&#237;a de los casos es la debilidad proximal en las extremidades inferiores y los pacientes muestran una lenta progresi&#243;n que lleva a necesitar ayudas t&#233;cnicas para caminar o ventilaci&#243;n no invasiva en un porcentaje cercano al 50&#37; de los casos&#46; Todos los pacientes sintom&#225;ticos reciben tratamiento con ERT y&#44; en opini&#243;n de los m&#233;dicos que los siguen&#44; cerca de un 40&#37; de ellos mejoran tras el inicio de la terapia&#46; Uno de los datos interesantes del registro es la menor necesidad de ayudas ortop&#233;dicas o de soporte ventilatorio en nuestra serie comparada con series hist&#243;ricas pretratamiento&#44; lo que indica la efectividad del tratamiento ERT en estabilizar la enfermedad a medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; En relaci&#243;n con las pruebas realizadas&#44; la disponibilidad de la prueba de gota seca en nuestro pa&#237;s ha cambiado el proceso diagn&#243;stico de la enfermedad de Pompe&#46; En tan solo un 49&#37; de los pacientes se realiz&#243; biopsia muscular&#44; que fue patol&#243;gica en un 65&#37; de los casos&#44; si bien es destacable que tan solo en 8 casos se identificaron vacuolas PAS positivas sugestivas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; No conocemos en cu&#225;ntas de estas biopsias se realiz&#243; un estudio de expresi&#243;n de fosfatasa &#225;cida&#44; que aumenta la sospecha diagn&#243;stica de dep&#243;sito lisosomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro de enfermedad de Pompe en su forma actual tiene una serie de limitaciones importantes&#46; Por ejemplo&#44; no da cabida a la posibilidad de incluir casos infantiles&#44; ya que no se contemplan datos cl&#237;nicos espec&#237;ficos de este grupo pacientes&#46; Aunque existe la opci&#243;n de a&#241;adir datos longitudinales&#44; estos no se han registrado en ning&#250;n caso&#46; Por ello&#44; se plantea una serie de cambios en el registro&#44; ampliando el n&#250;mero de variables incluidas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los objetivos de esta publicaci&#243;n es difundir la existencia del registro en toda la comunidad m&#233;dica&#44; incluyendo no solo a neur&#243;logos sino tambi&#233;n a especialistas en Medicina Interna o Reumatolog&#237;a que siguen a pacientes con enfermedad de Pompe&#46; Todos los pacientes actualmente incluidos en el registro segu&#237;an controles en Unidades de Neuromuscular de hospitales de tercer nivel&#46; Pero esa no es seguramente la realidad de la enfermedad de Pompe en Espa&#241;a&#44; ya que otros especialistas participan en el seguimiento de los pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; se persigue incluir casos infantiles con la ayuda de pediatras generales y neuropediatras que puedan estar tratando a estos pacientes&#46; Para ello&#44; nuestra intenci&#243;n es modificar parte del contenido actual del registro&#46; Se pretende organizar un comit&#233; directivo&#47;cient&#237;fico&#44; con especialistas en Neurolog&#237;a&#44; Medicina Interna y Pediatr&#237;a&#44; que revise el registro actual e incluya las variables necesarias&#46; En ese sentido se cuenta con el apoyo de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Pacientes con Enfermedad de Pompe&#44; que puede asesorar en las variables que&#44; desde su punto de vista&#44; son relevantes para el paciente&#46; Los retos que se plantean para un futuro cercano son modificar sensiblemente el registro actual y llegar al mayor n&#250;mero posible de pacientes incluidos en los pr&#243;ximos 5 a&#241;os&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el an&#225;lisis de los primeros 49 pacientes incluidos en el registro espa&#241;ol de enfermedad de Pompe ha permitido conocer las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; gen&#233;ticas y de acceso al tratamiento de la poblaci&#243;n Pompe espa&#241;ola&#46; Se ha evidenciado que existe un n&#250;cleo amplio de pacientes procedentes de las regiones de Andaluc&#237;a y Murcia&#46; Se requiere&#44; no obstante&#44; modificar algunos par&#225;metros del registro para dar cabida a pacientes pedi&#225;tricos y adaptarnos a los cambios que se han producido en el diagn&#243;stico y tratamiento de la enfermedad en los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio no ha recibido ninguna financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de inter&#233;s referentes al contenido de este trabajo&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2019.03.036

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