Artículo especial
Penfigoide ampolloso e inhibidores de la DPP4
Bullous pemphigoid and DPP4 inhibitors
Rubén García Castro
, Elena Godoy Gijón, Ana María González Pérez, Concepción Román Curto
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, España
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Three and a half months after the start of treatment, blistering and erosive lesions begin to appear (left). Confirmed diagnosis of bullous pemphigoid; refractory to doses of prednisone of up to 2 mg/kg/day and intensified topical cures (applied poultice using zinc sulfate and betamethasone valerate gentamicin sulfate every 6 h). On suspicion of BP associated with iDPP-4, linagliptin is withdrawn and replaced with insulin. After eight days (centre), the patient undergoes a significant clinical improvement, with partial epithelialization of the lesions, without modifications in the treatment of BP. We decided to reduce the doses of prednisone to 1 mg/kg/day. In fewer than 30 days, medium-sized lesions completely epithelized and large lesions had a very favourable evolution (right). The glucocorticoid regime is gradually decreased with complete healing one and a half months after withdrawal of iDPP-4.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rubén García Castro, Elena Godoy Gijón, Ana María González Pérez, Concepción Román Curto" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rubén" "apellidos" => "García Castro" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Elena" "apellidos" => "Godoy Gijón" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Ana María" "apellidos" => "González Pérez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Concepción" "apellidos" => "Román Curto" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775319304075" "doi" => "10.1016/j.medcli.2019.04.031" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775319304075?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020619304371?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000015300000009/v1_201911071124/S2387020619304371/v1_201911071124/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775318305049" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2018.07.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-11-15" "aid" => "4606" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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Tres meses y medio tras el inicio del tratamiento comienza con lesiones ampollosas y erosivas (izquierda). Confirmado el diagnóstico de penfigoide ampolloso, se presenta refractario a dosis de prednisona de hasta 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día y curas tópicas intensificadas (fomentos con sulfato de cinc y betametasona valerato-sulfato de gentamicina cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). Ante la sospecha de PA asociado a IDPP4, se retira la linagliptina, sustituyéndola por insulina. Tras 8 días (centro) experimenta una importante mejoría clínica, con epitelización parcial de las lesiones, sin haberse realizado modificaciones en el tratamiento del PA. Se decide reducir la dosis de prednisona a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día. En menos de 30 días las lesiones de mediano tamaño han epitelizado por completo y las de gran tamaño presentan una evolución muy favorable (derecha). Se realiza un descenso gradual de la pauta del glucocorticoide con curación completa un mes y medio tras la retirada del IDPP4.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El penfigoide ampolloso (PA) es la enfermedad autoinmunitaria ampollosa más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>, a pesar de tener una incidencia anual baja (uno de cada 1-2 millones de habitantes/año)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Aparece fundamentalmente en ancianos (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> pluripatológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>, asociándose a diabetes mellitus (sobre todo la tipo 2) en un 25% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Afecta predominantemente a tronco y miembros inferiores, apareciendo en un 20-30% lesiones en mucosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>. Clínicamente se manifiesta como un prurito de largo tiempo de evolución, con placas urticariformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, apareciendo finalmente las clásicas ampollas tensas que dejan erosiones y curan sin dejar cicatriz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Existe una variante que afecta predominantemente a mucosas, denominado penfigoide de mucosas (PM), más frecuente en pacientes más jóvenes (alrededor de 60 años) con lesiones en cabeza y cuello (mucosas ocular, oral, faríngea) y tendencia a la cicatrización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad se produce por autoanticuerpos circulantes (fundamentalmente de tipo IgG) contra proteínas hemidesmosómicas (BP180 y BP230) presentes en los queratinocitos en contacto con la membrana basal epidérmica. La mayor parte de los anticuerpos se dirigen contra la BP180, bien la región NC16a (80-90%) en el PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, bien la región C-terminal en el PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La unión antígeno-anticuerpo activa una cascada inflamatoria (activación del complemento, migración de células inflamatorias y liberación de enzimas proteolíticas) que dañará la unión dermoepidérmica con la posterior formación de ampollas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,4,7</span></a>. Es frecuente encontrar eosinofilia en sangre periférica. El estudio anatomopatológico muestra una ampolla subepidérmica con eosinófilos, neutrófilos y fibrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>. En la dermis superior se encuentra un infiltrado inflamatorio mixto a expensas fundamentalmente de eosinófilos. La inmunofluorescencia directa de la piel perilesional muestra depósitos lineales de C3 e IgG en la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento sistémico se basa en la utilización de glucocorticoides o inmunosupresores. El tratamiento tópico (glucocorticoterapia de potencia-media alta asociada o no a tratamiento antibiótico) es de gran utilidad en la mayoría de los casos leves-moderados. En casos refractarios puede recurrirse a otros fármacos, como azatioprina, metotrexato, ciclosporina, micofenolato de mofetilo o dapsona.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Factores relacionados</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han implicado múltiples factores en la aparición del PA, como la radioterapia, quemaduras, exposición a radiación ultravioleta, traumatismos o procedimientos quirúrgicos. Se cree que la alteración provocada por estos factores en proteínas como la BP180 desencadenaría una inmunogenicidad contra algunos alelos (autoantígenos) del HLA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6,10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de lesiones de PA de origen farmacológico está descrita en la literatura médica asociada clásicamente a espironolactona, amiodarona, sulfasalazina, alopurinol, furosemida, cloroquina y derivados penicilínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4,11</span></a>, habiéndose demostrado únicamente significación estadística en el caso de los antagonistas de la aldosterona y algunos neurolépticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>. Recientemente se ha descrito también su asociación con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (IDPP4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2–5,10–13</span></a>, sin haberse asociado a otros antidiabéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2,3,14</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha no se han descrito casos de PA asociados a la toma de metformina en monoterapia, a pesar de ser un fármaco ampliamente utilizado y llevar en el mercado más de 20 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Además, Varpuluoma et al. demostraron que no existía asociación entre la toma de metformina y las lesiones de PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Y en la mayoría de los casos de PA asociado a la toma de IDPP4 se ha continuado la toma de metformina (sola o asociada a otros antidiabéticos diferentes de un IDPP4), con mejoría de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,14</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IDPP4 comenzaron a prescribirse en Japón para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en 2006<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,11</span></a>. La DPP4 o CD26 es una proteína de membrana también expresada en linfocitos T, queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales. Se encarga de degradar incretinas, cuya función es promover la secreción de insulina. Dado que los IDDP4 bloquean su acción degradante sobre las incretinas (GLP-1 y GIP), secundariamente promueven la secreción de insulina, disminuyendo así la glucemia. Su utilización ha ido en aumento gracias a que poseen un menor riesgo de hipoglucemias y, por ello, se consideran igualmente los fármacos de elección en el paciente anciano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,3,10</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, los IDPP4 también realizan un bloqueo sobre la DPP4/CD26 de los linfocitos T, implicada en vías de señalización de activación de los mismos y en la interacción entre células T y células presentadoras de antígeno. Se expresa en múltiples tejidos, pero especialmente en linfocitos T de memoria (fenotipo CD4+ CD45RO+). Una elevada expresión de CD26+ se correlaciona con la polarización de la respuesta inmunitaria hacia Th-1, con producción de citocinas como el IFN-γ. Además, estos linfocitos T-CD26+ estimulan la producción de anticuerpos por linfocitos B y activan células T citotóxicas. Los linfocitos T-CD26+ presentan una importante capacidad migratoria, como se ha podido comprobar en fluidos sinoviales. La inhibición <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la DPP4 disminuye la producción de citocinas inflamatorias y promueve la producción de otras inhibitorias de la respuesta inmunitaria, como el TGF-β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una sobreexpresión de DPP4 en linfocitos T de procesos inflamatorios y autoinmunitarios. Por ello, estudios en animales situaban la inhibición de la DPP4 como posiblemente beneficiosa en la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes autoinmunitaria, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la enfermedad injerto contra huésped, entre otras. Y así se ha recogido en algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17–19</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, también encontramos literatura médica contraria, con casos de empeoramiento de la EII. A pesar de haberse comprobado una sobreexpresión de CD26 en linfocitos T en pacientes con EII, se cree que su papel agravante en este trastorno procede de los niveles más bajos y la actividad disminuida de DPP4 en sangre que presentan respecto a los controles. Attaway et al. recuerdan la asociación encontrada no solo en la EII, sino también en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, con niveles disminuidos de la enzima DPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A día de hoy se desconoce con certeza la base fisiopatológica de este hallazgo.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo, la DPP4 actúa como receptor del plasminógeno, activando su conversión a plasmina. La plasmina es una proteasa sérica capaz de escindir parcialmente la BP180, formando nuevos antígenos (LABD-97 y ectodominio 120-kDa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> modificando su antigenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La forma por la cual a través de esta vía los IDPP4 serían capaces de inducir lesiones de PA todavía se desconoce, aunque estos efectos descritos podrían justificar su asociación.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la inhibición de la DPP4/CD26 en modelos animales promueve la migración de eosinófilos a la piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,11,20</span></a> y en monos está descrita la aparición de erosiones y ampollas (efecto dependiente de la dosis) con la vildagliptina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,10,14</span></a>. De hecho, inicialmente la FDA no aprobó la venta de la vildagliptina por la aparición de dichas lesiones ampollosas en monos en los estudios preclínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. También están recogidas lesiones similares en modelos animales para la sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer caso de PA asociado al uso de IDPP4 se describió en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En un estudio francés basado en datos de farmacovigilancia se observó una asociación entre pacientes usuarios de IDPP4 y PA (OR 67,5 [47,1-96,9]), teniendo la vildagliptina un riesgo mayor (OR 85,98 [70,98-104,15])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4,21</span></a>. Otro estudio de farmacovigilancia europeo corrobora que la frecuencia relativa de PA en pacientes expuestos a IDDP4 es mayor con respecto a otros antidiabéticos orales, siendo mayor para la vildagliptina. En este, Benzaquen et al. encontraron una OR de 3,45 para la asociación IDPP4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PA (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) y de 7,23 para la vildagliptina (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), aunque ajustando por factores de confusión los resultados fueron: OR 2,64 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02) y OR 3,57 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04), respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Gravani et al. recogieron 130 casos de PA en el período de 2005 a 2016. Hasta el 2011 (cuando comenzaron a prescribirse los IDPP4) habían recogido únicamente 28 casos de PA, siendo la cifra esperable de PA hasta 2016 de 40 casos nuevos más. Por el contrario, en esos años, la cifra de nuevos casos de PA fue de 102, con un exceso de 62 casos respecto a lo esperado. De esos 62 casos, 53 (81,5%) estaban tomando IDPP4. Estos datos evidencian que, aunque desconocido, estos fármacos deben tener algún papel en la patogenia del PA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Presentación clínica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito que los pacientes con PA asociado a la toma de IDPP4 son con más frecuencia varones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,4,11,21</span></a> mayores de 70-80 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Por el contrario, los pacientes con PM son más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El tiempo desde el inicio de la toma del fármaco hasta la aparición de las lesiones varía entre 6 y 19 meses según el estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3–5,10,21</span></a>. Según un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, los pacientes con PA que tomaban IDPP4 presentaban niveles menores o ausentes de anticuerpos IgG anti-BP180 contra la región NC1a6 (diferencia no significativa). Por el contrario, presentaban anticuerpos IgG frente a otras regiones de la BP180 (LAD-1, ectodominio 120-kDa y LABD-97)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a> y lesiones menos inflamatorias (valoradas por eritema)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Esto demuestra que estos fármacos podrían provocar el PA por otro mecanismo diferente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1,24,25</span></a>. Se ha descrito además la formación de anticuerpos de tipo IgE e IgA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Horikawa et al. recogieron 35 pacientes con diagnóstico de PA entre 2014 y 2016, 12 de los cuales estaban tomando IDPP4. Entre los que tomaban los IDPP4, eran relativamente más frecuentes las lesiones no inflamatorias (50%) respecto al grupo que no los tomaba (13%) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,038). De la misma manera, era relativamente menos frecuente la positividad para anticuerpos anti-BP180-NC16a (58%) respecto al grupo que no los tomaba (91%) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,033). En ambos casos, las diferencias eran estadísticamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, Mai et al. recogieron 3 casos de pacientes con autoinmunidad previa al inicio de los IDPP4 negativa para anti-BP180 que positivizó en controles posteriores tras la aparición de lesiones de PA, en concreto contra la clásica región NC1a de la BP180. Además, estos autores postulan un papel agravante de los IDPP4 en las lesiones de PA con la teoría del <span class="elsevierStyleItalic">epitope spreading.</span> Esta teoría evidencia que tras el daño celular provocado en los queratinocitos basales por el linfocito T en las lesiones de PA, los IDPP4 favorecerían el reconocimiento y la presentación como antígenos extraños de otras regiones/epítopos de la BP180 a los linfocitos T, perpetuando así la respuesta inflamatoria. Por ello, plantean que lesiones mal respondedoras a tratamiento convencional para el PA podrían estar perpetuadas por la toma de IDPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Los casos de PA recogidos por Fania et al. asociados a la toma de IDPP4 tenían un comportamiento similar al PA habitual (lesiones inflamatorias, autoinmunidad positiva)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Estudio histopatológico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Chijiwa et al. demostraron que la infiltración eosinofílica en las biopsias de PA-IDPP4 es menor con respecto a la de aquellos que no asocian toma de IDPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, planteando que durante la formación de las ampollas los IDPP4 inhiben la migración de los eosinófilos por una disminución de los niveles de IL-13 y otras citocinas, como comprobaron en modelos animales con la sitagliptina en tejido pulmonar asmático animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esto contradice resultados de estudios previos.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el HLA-DQ(B1*03:01) (asociado con PM) se ha visto más frecuentemente implicado en PA no inflamatorio asociado a la toma de IDPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Este presenta con más frecuencia lesiones en mucosas con respecto al PA habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>. Por el contrario, los PM asociados a la toma de IDPP4 tienen más frecuentemente lesiones cutáneas, menor implicación de la mucosa oral, anticuerpos habituales negativos y negatividad para su inmunofluorescencia característica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En estudios de electrotransferencia de proteínas se ha encontrado, como posible diana en el PM, la integrina a6b4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Inhibidores de la DPP4 y riesgo de penfigoide ampolloso</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los IDPP4, la vildagliptina y la linagliptina han mostrado ser los más asociados a PA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2,10–12,20,27</span></a>, siendo esta asociación estadísticamente significativa, a diferencia de otros como la sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En un registro finlandés, se encontró una asociación significativa entre la toma de vildagliptina y PA (OR 10,4 [4,56-23,80]). Gaudin et al. plantean que la vildagliptina posee una mayor capacidad para inducir enfermedades ampollosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Esto lo corroboran Benzaquen et al. y Béné et al., coincidiendo en que a pesar de que el IDPP4 más frecuentemente prescrito en Europa es la sitagliptina, aun así, la frecuencia relativa de PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDPP4 es mayor para la vildagliptina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3,10</span></a>. Benzaquen et al. (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>183) confirmaron un incremento estadísticamente significativo de la prevalencia de PA en pacientes diabéticos tratados con IDPP4 (46% aproximadamente frente a 18% del control), especialmente para la vildagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Curiosamente, la vildagliptina es uno de los IDPP4 menos específicos, pues inhibe también la DPP8 y DDP9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y de ahí probablemente su papel más inmunogénico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Pronóstico y tratamiento</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se desconoce con certeza si en el PA asociado a la toma de IDPP4 estos actúan como una condición agravante o son la causa directa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Está descrito que el abandono de la terapia con los IDPP4 mejora la evolución de las lesiones de PA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10,11,21</span></a>. No obstante, hay casos publicados tanto de remisión completa a pesar del tratamiento sistémico únicamente tras la retirada del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5,26,28</span></a> como otros de recidiva a pesar de tratamiento y la retirada del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas formas, en ningún estudio, salvo uno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, se reintrodujo el fármaco. En ese caso, se retiró la sitagliptina con remisión parcial del cuadro junto con terapia sistémica, pero tras la reintroducción del mismo reaparecieron las lesiones. Tras una nueva suspensión y cambio del antidiabético por otro de una familia distinta (en este caso, repaglinida), la evolución fue favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Benzaquen et al. describieron un pronóstico menos favorable de la enfermedad en aquellos pacientes en los que no se realizó la retirada del IDPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se ha descrito también el empeoramiento de un caso tras sustituir sitagliptina por vildagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los IDPP4 pueden ser fácilmente suspendidos o sustituidos por otra terapia antidiabética en caso de reacción adversa medicamentosa, sería recomendable retirarlos o reemplazarlos por otra familia de antidiabéticos en paciente con PA. Se debe además realizar una notificación de farmacovigilancia. A pesar de tratarse de un efecto de clase para todos los IDPP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, el riesgo es mayor para la vildagliptina. La mejoría del cuadro tras la retirada del IDDP4 y el inicio del tratamiento parece rápida (media de 10-14 días), con la remisión completa de las lesiones habitualmente a los 2 meses, permitiendo incluso una rápida desescalada del tratamiento sistémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10,20,28</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debemos olvidar que el tratamiento prescito con más frecuencia para el PA son los glucocorticoides orales, que mantenidos tienen poder hiperglucemiante. Se ha demostrado que en pacientes previamente controlados con metformina y un IDDP4, la metformina sola no suele ser suficiente para el control glucémico. Por ello, se recomienda asociar un antidiabético de otra familia farmacológica diferente (glinidas −orales− o análogos de la GLP1 −inyectables−) o preferiblemente control glucémico con insulina debido a la frecuente presencia de comorbilidades en estos pacientes ancianos (insuficiencia renal crónica y enfermedad cardiovascular)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2,29</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Factores relacionados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Presentación clínica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Estudio histopatológico" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inhibidores de la DPP4 y riesgo de penfigoide ampolloso" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Pronóstico y tratamiento" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-02-18" "fechaAceptado" => "2019-04-25" "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1937 "Ancho" => 4445 "Tamanyo" => 1191050 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mujer de 82 años con diabetes mellitus tipo 2 en terapia con linagliptina. Tres meses y medio tras el inicio del tratamiento comienza con lesiones ampollosas y erosivas (izquierda). Confirmado el diagnóstico de penfigoide ampolloso, se presenta refractario a dosis de prednisona de hasta 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día y curas tópicas intensificadas (fomentos con sulfato de cinc y betametasona valerato-sulfato de gentamicina cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). Ante la sospecha de PA asociado a IDPP4, se retira la linagliptina, sustituyéndola por insulina. Tras 8 días (centro) experimenta una importante mejoría clínica, con epitelización parcial de las lesiones, sin haberse realizado modificaciones en el tratamiento del PA. Se decide reducir la dosis de prednisona a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día. En menos de 30 días las lesiones de mediano tamaño han epitelizado por completo y las de gran tamaño presentan una evolución muy favorable (derecha). Se realiza un descenso gradual de la pauta del glucocorticoide con curación completa un mes y medio tras la retirada del IDPP4.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varones, ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70-80 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo desde inicio de IDPP4 hasta la aparición de lesiones: 6-19 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niveles menores o ausentes de anticuerpos IgG anti-BP180 contra la región NC1a6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niveles mayores de anticuerpos anti-BP180 frente a otras regiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lesiones menos inflamatorias (menos eritematosas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menor infiltración eosinofílica en la anatomía patológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2155018.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas e histológicas típicas del penfigoide ampolloso asociado a la toma de IDPP4</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Béné et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>n (PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDPP4)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gaudin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>n (PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDPP4)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Horikawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>n (PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDPP4)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">García et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>n (PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDPP4)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>170 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73,8%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41,67%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66,47%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>113) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,8%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,3%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,52%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,33%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,64%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,38%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,67%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,35%(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2155019.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Series de casos más relevantes (por «n» de pacientes) que presentaron penfigoide ampolloso asociado a la toma de IDPP4</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors-associated bullous pemphigoid: A retrospective study of 168 pemphigoid and 9,304 diabetes mellitus patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. 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