Revisión
Riesgo de infección asociada a nuevas terapias para el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos
Risk of infection associated with new therapies for lymphoproliferative syndromes
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A la quimioterapia convencional se han sumado las terapias biológicas o terapias dirigidas que, de forma selectiva, intentan frenar o, en algunas ocasiones, impedir la progresión de las células tumorales. Estas terapias incluyen una serie de anticuerpos monoclonales, análogos de receptores y pequeñas moléculas diseñadas para unirse a distintas dianas moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos fármacos tienen ventajas respecto al tratamiento quimioterápico en términos de potencia y especificidad y, teóricamente, producen un menor número de efectos adversos. Sin embargo, si estos fármacos se correlacionan con un mayor número de infecciones es un hecho difícil de establecer, ya que existe un gran número de factores que inducen a confusión. En primer lugar, la propia hemopatía del paciente se asocia en muchas ocasiones a un mayor riesgo de infecciones incluyendo infecciones oportunistas (IO). En segundo lugar, algunos de los tratamientos previos recibidos ocasionan alteraciones inmunitarias que persisten en el tiempo y aun tras el cese de los mismos, pudiendo incrementar el riesgo de infección. En tercer lugar, se ha de sumar también el efecto de otros fármacos, o bien asociados al tratamiento, o bien utilizados para controlar los efectos adversos producidos por este, y que también pueden incrementar el riesgo (por ejemplo, glucocorticoides). Finalmente, para establecer la correlación exacta, haría falta un número de pacientes muy elevado que haya recibido la terapia en cuestión durante un largo período de tiempo y que hayan presentado una infección determinada.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A día de hoy, todo ello entraña dificultades en el momento de establecer unas recomendaciones de prevención y profilaxis y hace que, en ocasiones, estas se basen más en la experiencia del prescriptor que en la evidencia disponible.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión se presentarán los datos existentes sobre infección con los nuevos tratamientos para SLP, y se intentarán establecer unas recomendaciones de prevención y estrategias diagnósticas útiles para los médicos que tratan a estos pacientes. A modo de resumen, los factores de riesgo, infecciones relacionadas y medidas preventivas recomendadas para cada clase de fármacos se encuentran reflejados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Revisión por grupos de fármacos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Anticuerpos monoclonales anti-CD20, CD56, CD30</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 constituyen una familia de agentes dirigidos frente enfermedades hematológicas de proliferación B (CD20 positivas) y se han usado en monoterapia o en combinación en este contexto. Estos anticuerpos alteran la respuesta inmune modulando la interacción entre células B y T más que por actuación directa sobre la inmunidad humoral. El rituximab es un anticuerpo quimérico, mientras que obinotuzumab y ofatumumab son anticuerpos humanizados y presentan una persistencia mayor en células B y una mayor citotoxicidad dependiente del anticuerpo. Existe gran número de factores confusores para poder establecer causalidad directa con determinados cuadros infecciosos, ya que la mayoría de los pacientes han recibido terapias previas con efecto sobre el sistema inmune o reciben el anticuerpo en combinación con otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un metaanálisis que confirma que existe una mayor incidencia de infecciones bacterianas con el uso de rituximab (aunque dicha incidencia no es superior a la presentada con glucocorticoides)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. De mayor importancia es la reactivación de hepatitis B (riesgo 5,7 veces superior)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, infecciones por virus del grupo herpes o de IO tipo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) o neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> (NPJ). Aunque un primer metaanálisis apuntaba un riesgo de NPJ 3,57 veces superior, otros estudios demuestran una incidencia más baja (1,5-3%). El riesgo de infección real viene condicionado por la combinación de tratamiento oncoespecífico que recibe el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, la patología de base y las asociaciones con otros fármacos (principalmente, glucocorticoides); las IO son raras cuando el rituximab se utiliza en monoterapia y como agente inicial de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La asociación de rituximab, fludarabina y clorambucilo puede ser causa de neutropenia tardía y prolongada de tipo inmunomediado con una relación no del todo clara con el riesgo de infección.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ofatumumab y el obinutuzumab presentan un perfil de infecciones bacterianas y víricas similar al de rituximab, aunque los datos disponibles en la actualidad reflejan que conllevan un menor riesgo de IO. El obinutuzumab se asocia a mayor número de episodios de neutropenia, que parecen no incrementar el riesgo de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece existir un déficit de respuesta a la vacunación durante el tratamiento con anti-CD20 por lo que se aconseja retrasarla hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Aunque existen alternativas para mejorar la respuesta inmunitaria en esta población (vacunas de alta carga, uso de vacunas adyuvadas, vía intradérmica), no se dispone de datos consistentes sobre su teórico beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El brentuximab vedotina es un anticuerpo conjugado dirigido contra CD30 indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ o linfoma anaplásico en recaída o refractario y en linfoma cutáneo de células T tras una primera línea. Aunque produce neutropenia, los episodios de fiebre son raros. No parece existir un riesgo elevado de complicaciones infecciosas. La incidencia de NPJ se sitúa entre el 0,1-1% y la de infecciones por herpes simple o virus varicela zóster entre el 1-10%. Se han comunicado casos de LMP, tanto en estudios pivotales como tras su comercialización, que obligarían a estar alerta ante manifestaciones neurológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 únicamente usado hoy en día en algunos pacientes con leucemia linfática crónica (LLC), produce defectos inmunitarios graves (con afectación de linfocitos B, T y NK) que persisten hasta 9 meses tras el fin del tratamiento. Se ha correlacionado con gran número de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas. Destacar la elevada tasa de replicación/enfermedad por citomegalovirus (CMV), en especial en pacientes que han recibido previamente otras líneas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">5,7,11</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ibrutinib y el acalabrutinib son fármacos orales que inhiben de forma irreversible la <span class="elsevierStyleItalic">Bruton tyrosine kinase</span> (BTK, «tirosina cinasa de Bruton»), actuando en la vía de señalización del receptor de la célula B (BCR). La estimulación de la proteína transmembrana BCR conduce a la activación de diferentes tirosinas, entre otras la BTK y la <span class="elsevierStyleItalic">phosphatidylinositol 3-kinase</span> (PI3K, «fosfoinositol 3-cinasa»), que a su vez activan señales de proliferación y supervivencia de los linfocitos B. Los inhibidores de BTK se unen a esta de forma irreversible por lo que inducen la apoptosis en la célula B tumoral. El primero de los inhibidores de BTK comercializado fue el ibrutinib. En la actualidad, el ibrutinib está aprobado para el tratamiento del linfoma del manto, la LLC, la macroglobulinemia de Waldeström y el linfoma de la zona marginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ibrutinib parece aumentar el riesgo de desarrollar infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, aunque este incremento de riesgo es difícil de atribuir exclusivamente al ibrutinib. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas, y en especial infecciones respiratorias, que ocurren principalmente en los primeros 6 meses tras el inicio de la administración del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El aumento en la frecuencia y gravedad de estas infecciones es mayor en los pacientes con enfermedad linfoproliferativa refractaria o en recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El haber recibido al menos 3 tratamientos antineoplásicos previos al inicio de ibrutinib y desarrollar neutropenia durante el tratamiento son factores de riesgo independientes para la aparición posterior de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en los ensayos clínicos las infecciones fúngicas fueron muy poco frecuentes, los estudios observacionales posteriores han mostrado un aumento de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Estas infecciones, al igual que las bacterianas, se han descrito especialmente durante los primeros 3 meses de tratamiento, en pacientes que han recibido otras líneas de tratamiento y en asociación con glucocorticoides, siendo excepcionales cuando se utiliza el ibrutinib como tratamiento de primera línea. En pacientes afectos de linfoma primario del sistema nervioso central se han comunicado incidencias de aspergilosis invasiva (AI) de hasta el 39% en una serie de 18 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La presentación clínica de la AI es también diferente, reportándose una alta frecuencia de infección extrapulmonar (un 25-40% de los pacientes presentaban afectación del sistema nervioso central)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10,15</span></a>. La vía de la BTK en el macrófago está implicada en la defensa frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp., por lo que su bloqueo podría explicar el riesgo aumentado de infección fúngica en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En el momento actual, la profilaxis antifúngica universal no está recomendada. En pacientes con algún otro factor de riesgo adicional (fludarabina, alemtuzumab, uso de otros inmunosupresores o infección fúngica invasiva previa) podría valorarse, de forma individualizada, la profilaxis farmacológica o el cribado periódico de la infección (mediante galactomanano, PCR, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante señalar la interacción del ibrutinib con fármacos inhibidores potentes de CYP34A como el voriconazol, principal tratamiento de la AI. Se recomienda, si es posible, evitar esta combinación, y en caso de no ser posible, disminuir la dosis del ibrutinib a 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3,17</span></a>. Se ha reportado una serie de 8 pacientes tratados con ibrutinib e isavuconazol, nuevo triazol con menor riesgo de interacciones, siendo esta combinación bien tolerada, sin que aparecieran efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que se refiere a la NPJ, los datos son controvertidos, y la incidencia de esta infección es generalmente inferior al 1% salvo en algún estudio concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Sin embargo si el ibrutinib se administra junto con glucocorticoides o el paciente recibió análogos de purinas se recomienda la profilaxis frente a NPJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, también se han reportado casos de criptococosis diseminada así como infecciones por hongos endémicos, tuberculosis miliar y también casos de LMP causada por el virus JC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acalabrutinib es un inhibidor de la BTK de segunda generación, con una inhibición más selectiva de la BTK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Además, presenta una absorción oral más rápida y una vida media más corta que el ibrutinib. Se ha aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto, pero la experiencia clínica es por el momento limitada. Se han publicado los resultados de 2 ensayos clínicos; en el primero de ellos se incluyeron 61 pacientes con linfoma del manto, de los cuales 14 (23%) presentaron infecciones respiratorias de vías altas y solo falleció un paciente por una neumonía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En el segundo estudio se incluyeron 124 pacientes de los cuales 66 (53%) presentaron infecciones, la mayoría leves, aunque 6 pacientes (5%) presentaron una neumonía, un paciente una NPJ y otro viremia por CMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inhibidores de la fosfoinositol 3-cinasa</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EL idelalisib es una molécula pequeña que actúa como un inhibidor selectivo de la isoforma delta de la PI3K en la vía de señalización de los linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, la cual desempeña un papel central en el desarrollo de estas células y está sobreexpresada en los SLP B. Al bloquear esta molécula, el idelalisib promueve la apoptosis de los linfocitos B. El idelalisib es un fármaco oral aprobado para el tratamiento de la LLC (asociado al rituximab) y del linfoma folicular refractario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> (en monoterapia).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito efectos adversos tales como colitis, hepatitis y neumonitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> que requieren de tratamiento con glucocorticoides a altas dosis, lo que a su vez puede aumentar el riesgo de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. No se ha descrito una mayor incidencia de infecciones bacterianas con idelalisib. Sí se ha descrito de forma característica un aumento de riesgo de presentar una IO como la NPJ y la enfermedad por CMV. Concretamente, se ha observado un aumento en la frecuencia de NPJ en pacientes tratados con idelalisib respecto los tratados con rituximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bendamustina (2,5% frente al 0,2%) y también respecto a pacientes tratados con ofatumumab (5% frente al 1%). Además, este aumento ocurre de forma independiente a la cifras de linfocitos T CD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Tanto la Agencia Europea del Medicamento como diferentes sociedades científicas consideran necesario realizar profilaxis universal frente a NJP en los pacientes que reciban idelalisib desde el inicio del tratamiento y hasta 2-6 meses tras su finalización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. En cuanto a la reactivación de CMV, es hasta 5 veces más frecuente en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En los estudios pivotales, 52 de 2.204 pacientes (2,4%), presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento reactivación de CMV. Esta incidencia fue aún mayor si el idelalisib se combinaba con la bendamustina (13/208 pacientes; 6,3%). Es necesario disponer de una serología frente a CMV antes del inicio del tratamiento y se recomienda realizar al menos una monitorización mensual de la carga vírica de CMV durante el mismo y siempre que haya cualquier signo o síntoma sospechoso de enfermedad por CMV. Además, en los pacientes seronegativos para CMV se recomienda utilizar productos hemoderivados de pacientes CMV negativos o irradiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10,13</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibidores del BCL-2</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El venetoclax es un inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2 <span class="elsevierStyleItalic">(B-cell lymphoma)</span>, sobreexpresada por células tumorales. Se utiliza como agente único o asociado a anticuerpos monoclonales anti-CD20 para pacientes con LLC pretratados o con citogenética desfavorable (deleción CD17). Se metaboliza vía CY3A4 y por lo tanto presenta interacciones con muchos fármacos, incluidos los azoles. La toxicidad principal es la neutropenia, que se produce en aproximadamente el 40-50% de los pacientes en los estudios realizados. Las tasas de infección grave, la mayoría respiratorias, oscilan entre el 6-33%, dependiendo del perfil de pacientes incluidos en cada estudio (LLC en progresión, neutropenia recurrente, asociación a rituximab, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14,22</span></a>. El impacto sobre infecciones víricas latentes, tales como hepatitis B, está por dilucidar aunque parece no ser superior al que tendría la propia LLC en pacientes con enfermedad no controlada y que han recibido ibrutinib. En un estudio pivotal se describieron casos aislados de herpes zóster y de NPJ en pacientes que habían recibido previamente fludarabina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Sin embargo, a día de hoy, la profilaxis debería ser individualizada y basada en infecciones previas, líneas de tratamiento administradas y terapias concomitantes.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Inhibidores de la histona deacetilasa</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">histone deacetylase</span> (HDAC, «histona deacetilasa») es una de las principales enzimas encargadas de controlar la acetilación de las histonas y se encuentra sobreexpresada en diferentes tumores. La inhibición de HDAC por una parte, produce reducción en la migración, invasión y angiogénesis y, por otra, favorece la apoptosis de las células tumorales. El panobinostat está aprobado por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento del mieloma múltiple (en combinación con bortezomib y dexametasona). El vorinostat, el belinostat y el romidepsin están aprobados por la FDA para el tratamiento de linfomas de células T, concretamente; el belinostat para el linfoma periférico de células T, el vorinostat para los linfomas T cutáneos y el romidepsin para ambos tipos de linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la HDAC causan una inhibición de la inmunidad innata con un aumento teórico del riesgo de infección y una reducción de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento del riesgo de infección respecto a los grupos comparadores. Debido a la disminución de la respuesta inflamatoria causada por estos fármacos, las últimas guías de la ECIL recomiendan realizar cribado y profilaxis del virus de la hepatitis B. Además, recomiendan la suspensión del inhibidor de HDAC en caso de infección activa y destacan el riesgo que presentan estos pacientes de presentar neumonitis intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Lenalidomida</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lenalidomida es un agente inmunomodulador usado en monoterapia o en asociación con glucocorticoides o anticuerpos monoclonales anti-CD20. No hay una evidencia clara de que aumenten las IO con su utilización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>. La profilaxis frente a NPJ se indicaría en las asociaciones con fludarabina y rituximab.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Inhibidores del <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inmune</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de fármacos comprende anticuerpos monoclonales cuyo objetivo es restablecer o potenciar la acción del sistema inmune frente a las células tumorales. Su funcionamiento se basa en el hecho de que las células tumorales disponen de mecanismos de evasión inmunológica mediante la usurpación de distintas vías de señalización o <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> inmunes (IC), como la vía de la proteína C 4 del linfocito T (CTLA-4) o la de la muerte celular programada (PD-1). Estas vías son explotadas por las células neoplásicas, principalmente mediante la sobreexpresión de ligandos, para inducir una disminución de la proliferación de las células T, de la citotoxicidad y de la producción de citocinas, contribuyendo a generar y mantener un microambiente de tolerancia inmunológica. El bloqueo farmacológico de estas vías permite reactivar la actividad antitumoral de sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, los principales fármacos de esta clase pertenecen a 2 grupos: los anti-PD-1/anti PDL-1 y los anti CTLA-4. En ambos grupos existe una amplia experiencia de uso e indicaciones establecidas en cáncer de órgano sólido; recientemente, los inhibidores del <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inmune (IC) se han unido también al arsenal terapéutico en hematología. Actualmente existen datos muy favorables de su uso en linfoma de Hodgkin, donde han mostrado altas tasas de respuesta en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento estándar o que han presentado recaída, y se está investigando su uso en ensayos clínicos frente otros linfomas no hodgkinianos así como en asociación con terapias celulares o trasplante de progenitores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IC pueden desencadenar efectos adversos inmunorrelacionados en múltiples órganos, siendo los más importantes los efectos adversos cutáneos, endocrinológicos, digestivos, hepáticos y pulmonares. El tratamiento de estos efectos adversos implica en la mayoría de los casos el uso de glucocorticoides sistémicos u otros inmunosupresores como el infliximab o el micofenolato. Los datos acerca del riesgo de infecciones asociadas al uso de IC derivan principalmente de estudios realizados en pacientes con cáncer de órgano sólido. Un estudio llevado a cabo en más de 740 pacientes afectos de melanoma maligno que recibieron IC mostró que un 7,3% de los pacientes presentó una infección grave, desde infecciones bacterianas, víricas, fúngicas a NPJ; el principal factor asociado al desarrollo de infecciones fue el uso de glucocorticoides y del infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Se han reportado también casos de enterocolitis por CMV en relación con tratamiento inmunosupresor en pacientes con enterocolitis inmunomediada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, probablemente por un mecanismo de reconstitución inmune. Existen también datos que parecen indicar que el uso de IC es seguro en pacientes afectos de infecciones víricas crónicas como infección por el virus de la hepatitis B o el VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado previamente, se está investigando el uso potencial de IC junto con otras terapias como quimioterapia, anticuerpos monoclonales incluyendo anticuerpos biespecíficos, células T de receptor de antígeno quimérico (CART) o trasplante de progenitores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. La utilización de estas combinaciones podría conllevar un mayor número de efectos adversos, incluyendo efectos sobre el sistema inmune y la susceptibilidad a infecciones.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Células T de receptor de antígeno quimérico</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen todavía pocas publicaciones que aborden claramente la incidencia de infecciones en pacientes con nuevas terapias de <span class="elsevierStyleItalic">Chimeric Antigen Receptor T-Cell</span> (células CART, «células T de receptor de antígeno quimérico»)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>. Los factores de riesgo de infección serían el mayor número de líneas de tratamiento previas (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4), la infusión de altas dosis de células CART (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> células/kg) y la presencia de síndrome de liberación de citocinas o neurotoxicidad grave. La infección estaría más en relación con el uso de glucocorticoides a altas dosis y tocilizumab. Cabe destacar que entre un 5-9,5% de los pacientes pueden presentar una infección fúngica invasiva, y esta parece estar en relación con los tratamientos para el manejo del síndrome de liberación de citocinas. No existen normas claras respecto a las medidas de prevención. En el trabajo de Park et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, la mayoría de los pacientes recibían profilaxis con aciclovir, cotrimoxazol y micafungina.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Medidas generales de prevención</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existan unas normas universales de prevención, hay unas medidas generales que deberían realizarse, idealmente, en todos los pacientes antes del inicio de cualquier tratamiento oncoespecífico y serían:</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Actualización del calendario vacunal</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado una excelente revisión sobre vacunación en pacientes que reciben este tipo de tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. No debe administrarse ninguna vacuna con microorganismos atenuados. Se recomendaría la actualización de la difteria-tétanos-tosferina, neumococo, hepatitis A y B (si no inmunizados) y vacunación anual de la gripe. Aunque la vacuna frente a <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span><span class="elsevierStyleItalic">influenzae</span> no aparece como recomendada, podría contemplarse de forma individualizada.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente se ha demostrado que en pacientes en tratamiento con ibrutinib se reduce la respuesta serológica a la vacunación antigripal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y antineumocócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, de ahí la necesidad de vacunar antes del inicio de cualquier tratamiento.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cribado de infecciones latentes</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tuberculosis</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Descartar una tuberculosis latente, ya sea mediante PPD si el paciente no está previamente inmunodeprimido o con un test de liberación de interferón gamma en el inmunodeprimido es importante. A la pregunta de si todo paciente con test positivo debe recibir profilaxis no existe una respuesta universal; debe individualizarse la indicación en base a las comorbilidades, la edad del paciente, el pronóstico de la enfermedad de base y el tratamiento previsto.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Infecciones víricas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe disponer de serologías víricas frente a virus del grupo herpes (virus herpes simple 1 y 2, virus varicela zóster, CMV, Epstein-Barr) previo al inicio del tratamiento para establecer la necesidad de profilaxis o para monitorizar la replicación de dichos virus mediante PCR. Debe descartarse también infección por el VIH, lo que ayudaría a iniciar un tratamiento lo más precozmente posible.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Virus de la hepatitis</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mención aparte merecen los virus de hepatitis A, B y C. Es importante el estado serológico basal de los pacientes para proceder a la vacunación antes del inicio del tratamiento en casos de seronegatividad o a la profilaxis con antivíricos en casos en los que la replicación del virus B es frecuente (por ejemplo, rituximab).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Infecciones importadas</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado en nuestro centro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, el 50% de los pacientes provenientes de zonas extracomunitarias presentaban una infección latente. Muchas de ellas son susceptibles de reactivarse en períodos de inmunosupresión dando lugar a cuadros graves, lo cual puede evitarse con tratamiento preventivo adecuado. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se presentan las infecciones que deben descartarse según zona de procedencia.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Prevención de la neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span></span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NPJ en pacientes seronegativos para VIH se comporta de forma más agresiva y se asocia a mayor mortalidad en parte por un diagnóstico e instauración del tratamiento más tardío. Por otra parte, no existe una correlación clara con la cifra de linfocitos CD4, como ocurre en los pacientes con infección por VIH. Debe valorarse el riesgo-beneficio de la profilaxis con cotrimoxazol, que además podría prevenir otras infecciones relacionadas con la inmunidad celular (<span class="elsevierStyleItalic">Listeria</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> spp<span class="elsevierStyleItalic">., Salmonella</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma gondii</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> spp. etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Recomendamos iniciar profilaxis en pacientes con linfopenia mantenida (por debajo de 1000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) o siempre que se asocien glucocorticoides u otros inmunosupresores a tratamientos biológicos.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Infecciones bacterianas</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha demostrado de forma universal que la profilaxis antibiótica prevenga de las infecciones bacterianas y mejore la supervivencia. Debe tenerse en cuenta que el uso de antibióticos de forma prolongada y a dosis infraterapéuticas se correlaciona con infecciones por microorganismos multirresistentes, frente a los cuales nuestro arsenal terapéutico es, hoy por hoy, limitado. El cribado de infecciones latentes como la lúes estaría indicado en pacientes de riesgo.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En <span class="elsevierStyleItalic">resumen,</span> ante la falta de evidencia existente en nuestros días y en ausencia de unas guías de actuación en pacientes que reciben terapias biológicas, la prevención en lo posible y el diagnóstico precoz de las infecciones constituyen la clave del manejo de nuestros pacientes.</p></span></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1292012" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1193422" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1292013" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1193423" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Revisión por grupos de fármacos" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Anticuerpos monoclonales anti-CD20, CD56, CD30" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inhibidores de la fosfoinositol 3-cinasa" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Inhibidores del BCL-2" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Inhibidores de la histona deacetilasa" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Lenalidomida" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Inhibidores del checkpoint inmune" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Células T de receptor de antígeno quimérico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Medidas generales de prevención" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Actualización del calendario vacunal" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Cribado de infecciones latentes" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Tuberculosis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Infecciones víricas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Virus de la hepatitis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Infecciones importadas" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Infecciones bacterianas" ] ] ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-06-04" "fechaAceptado" => "2019-07-25" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1193422" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ibrutinib" 1 => "Idelalisib" 2 => "Inhibidores del <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inmune" 3 => "Vacunación" 4 => "Rituximab" 5 => "Alemtuzumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1193423" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ibrutinib" 1 => "Idelalisib" 2 => "Immune checkpoint inhibitors" 3 => "Vaccination" 4 => "Rituximab" 5 => "Alemtuzumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En la última década se han experimentado grandes cambios en los tratamientos de los síndromes linfoproliferativos. A la quimioterapia convencional se suma ahora un amplio abanico de terapias dirigidas con diferentes indicaciones. El objetivo de esta revisión es evaluar el riesgo de infección asociado a estas terapias, así como tratar de establecer unas recomendaciones de prevención. En todos los casos, la enfermedad de base del paciente, así como los tratamientos concomitantes o los recibidos previamente, impactan en el riesgo de infección. Los anticuerpos anti-CD20 (rituximab, ofatumumab y obinutuzumab) se asocian a un mayor riesgo de infección bacteriana, vírica y de reactivación de infecciones latentes, así como a infecciones oportunistas. El alemtuzumab se asocia a inmunosupresión grave y mantenida. El ibrutinib y el acalabrutinib se asocian a infecciones bacterianas, especialmente respiratorias, infección fúngica invasiva e infecciones oportunistas. El idelalisib se asocia a un aumento de la incidencia de neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> y reactivación de citomegalovirus. El venetoclax se asocia a infecciones respiratorias y neutropenia. Los inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inmune parecen no incrementar, por sí mismos, el riesgo de infección; sin embargo, el uso de glucocorticoides e inmunosupresores para controlar efectos adversos inmunorrelacionados sí conlleva un aumento del número de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. El brentuximab, la lenalidomida y los inhibidores de la histona deacetilasa no parecen asociarse a un mayor riesgo de infección. Aunque existe poca experiencia en el uso de terapias celulares, se ha observado un mayor número de infecciones en pacientes que han recibido más de 3 tratamientos antineoplásicos previamente, o en aquellos que han requerido tocilizumab o glucocorticoides para el manejo del síndrome de liberación de citocinas.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En todos los pacientes se recomienda una actualización del calendario vacunal, cribado de infecciones latentes y profilaxis individualizada.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Over the last decade, there have been important developments in the treatment of lymphoproliferative disorders. Apart from conventional chemotherapy, a wide array of therapies has been developed, with different indications. The aim of this review is to evaluate the risk of infection associated with these therapies, as well as establishing prevention recommendations. In all cases, the patient's underlying disease as well as concomitant or previous therapies have an impact on the risk of infection. Anti-CD20 antibodies (rituximab, ofatumumab and obinutuzumab) have been associated with a higher risk of bacterial and viral infection, as well as reactivation of latent infections and opportunistic infections. Alemtuzumab is associated with severe, protracted immunosuppression. Ibrutinib and acalabrutinib have been linked to bacterial infections (especially respiratory infections), invasive fungal infections and opportunistic infections. Idelalisib carries a higher risk of <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> and infection and cytomegalovirus reactivation. Venetoclax is associated with respiratory infections and neutropenia. Immune checkpoint inhibitors are not directly associated with a higher risk of infection; nevertheless, the use of corticosteroids and immunosuppressants to control immune-related adverse events results in an increase of the risk of infection. Brentuximab, lenalidomide and histone deacetylase inhibitors do not seem to be associated with a higher risk of infections. Although data are scarce, a higher number of infections have been observed with cellular therapies, mostly in patients with more than 3 previous antineoplastic treatments or those receiving tocilizumab or corticosteroids for managing the cytokine release syndrome.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In all patients, we recommend appropriate vaccination, screening for latent infections, and individualized prophylaxis recommendations.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AI: aspergilosis invasiva; CMV: citomegalovirus; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NPJ: neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>; SLP: síndrome linfoproliferativo; VHB: virus de la hepatitis B.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Uso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de infección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CD20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RituximabObinotuzumabOfatumumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP de células B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ModeradoReactivación del VHBAumento de infecciones de virus del grupo herpesAumento de NPJ en pacientes con otros tratamientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cribado y profilaxis de reactivación del VHBProfilaxis para NPJ en pacientes que reciben glucocorticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CD30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Brentuximab vedotina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma de HodgkinLinfoma anaplásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BajoAlgunos casos de LMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis para NPJ en pacientes que reciben glucocorticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CD52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alemtuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucemia linfática crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderado-AltoAumento riesgo de infecciones fúngicas, bacterianas y víricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monitorización de CMVProfilaxis con aciclovir para virus grupo herpesProfilaxis para NPJScreening y profilaxis de reactivación del VHB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores tirosina cinasa de Bruton \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IbrutinibAcalabrutinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma del mantoLeucemia linfática crónicaMacroglobulinemia de WaldeströmLinfoma de la zona marginal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderado-AltoAumento de infecciones bacterianasAumento de riesgo infecciones por hongos filamentosos (sobre todo primeros 3-6 meses y alta frecuencia de enfermedad diseminada) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valorar profilaxis antifúngica y/o cribado precoz con biomarcadores si otros factores de riesgo (fludarabina, alemtuzumab…)Profilaxis para NPJ en pacientes que reciben glucocorticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-PI3K \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Idelalisib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucemia linfática crónicaLinfoma folicular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderado-AltoAumento de infecciones oportunistas como NPJ y CMV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis para NPJMonitorización de CMV mensual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores BCL-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Venetoclax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucemia linfática crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bajo-ModeradoAumentan el riesgo de neutropenia, no está claro el aumento del riesgo de infección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis para NPJ en pacientes que reciben glucocorticoides. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores HDAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PanobinostatVorinostatBelinostatRomidepsin \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mieloma múltipleLinfomas de células T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BajoPosible aumento de riesgo de reactivación de VHB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cribado y profilaxis de reactivación del VHB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CTLA4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfoma de HodgkinAsociado a terapias celulares (en estudio)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bajo.Se han reportado infecciones oportunistas (NPJ, infecciones fúngicas o por CMV) en pacientes que reciben tratamiento glucocorticoideo prolongado para el manejo de efectos adversos inmunorrelacionados</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis para NPJ en pacientes que reciben glucocorticoidesCribado precoz AI en pacientes que reciban glucocorticoides</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti PD-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PidilizumabNivolimumabPembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti PDL-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DurvalumabAtezolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2213017.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales fármacos de introducción reciente en el tratamiento de síndromes linfoproliferativos</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PCR: reacción en cadena de polimerasa; TST/IGRA: test cutáneo de tuberculina/análisis de liberación de interferón gamma; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Sánchez-Montalvá et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sudamérica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Islas del Caribe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Norte de África y Oriente Medio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">África subsahariana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TST/IGRA, VIH, VHB, VHC, sífilis, <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Coprocultivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Serología frente a <span class="elsevierStyleItalic">Strongyloides stercolaris</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR de <span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium</span> spp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Área amazónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Serología frente a <span class="elsevierStyleItalic">Trypanosoma cruzi</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Serología frente a <span class="elsevierStyleItalic">Schistosoma mansoni</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Brasil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2213018.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cribado de enfermedades infecciosas importadas previo al inicio de un tratamiento oncohematológico</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.R. 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| 2021 Noviembre | 4 | 4 | 8 |
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