Editorial
Efectos anticancerígenos de las heparinas
Antineoplastic effects of heparins
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Pero la verdad es que a pesar de que en los últimos 20 años se han realizado varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">6–16</span></a>, no conocemos exactamente cómo funcionan, y los resultados clínicos en la actualidad no son concluyentes en cuanto a su uso como tratamiento coadyuvante en pacientes con cáncer.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello en los últimos años, la investigación se ha centrado en el empleo de las nuevas tecnologías para utilizar la parte de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) de una manera más dirigida y personalizada, como sería el desarrollo de las nanopartículas a través de la modificación estructural de la HBPM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya se ha demostrado que los pacientes con neoplasias malignas tratados con HBPM, junto con el tratamiento oncológico presentan mayor supervivencia, no solo por evitar los fenómenos tromboembólicos, sino por un posible efecto antitumoral independiente de su efecto anticoagulante, probablemente antiangiogénico, además de otros ya descritos. Estos resultados han sido corroborados en metaanálisis posteriores, donde no solo el efecto sobre la mortalidad favorecía a las HBPM (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> [OR]: 0,71), sino que además, el riesgo de complicaciones hemorrágicas graves era menor con las HBPM (OR: 0,57), aunque ello no alcanzó una significación estadística comparada con la heparina no fraccionada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En este metaanálisis se concluye, además, que las HBPM son equivalentes en la prevención de recurrencias de eventos trombóticos. En el análisis multivariante del estudio, la heparina demostró ser un factor pronóstico independiente. En este caso, los pacientes con trombosis y tratados con heparina obtuvieron mayor supervivencia con cualquiera de los esquemas pautados respecto a los que no padecían trombosis, que por sí se relacionan con peor pronóstico, por la comorbilidad que entraña un fenómeno trombótico.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero lo que realmente ha despertado la curiosidad científica es conocer cuáles son los posibles mecanismos de acción antitumorales de las heparinas; en los últimos 20 años se han estudiado dichos mecanismos de acción y de hecho existen «pruebas de concepto» que demuestran que efectivamente existen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">3,18</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que el efecto antitumoral de las heparinas se debería en gran parte a su pertenencia a la familia de los glucosaminoglucanos (GAG), que se distribuyen en la matriz extracelular y regulan el crecimiento celular, que podría realizarse por diferentes mecanismos. Entre ellos, el efecto antiangiogénico por el bloqueo de las enzimas heparanasas, por el bloqueo del factor tisular o por la inhibición de la trombina.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición de la trombina disminuiría el crecimiento celular de manera dependiente y no dependiente de la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">1–10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrina también jugaría un importante papel, ya que el sistema de la coagulación y la fibrinólisis están implicados en la cicatrización como regulador de la angiogénesis y, por otra parte, las situaciones de hipoxia, inflamación y daño tisular liberarían factores angiogénicos. En tejidos tumorales el sistema de coagulación/fibrinólisis se encuentra desequilibrado, con una mayor producción de fibrina e inhibición del sistema de fibrinólisis y, además de poder dar lugar a trombosis, también puede estimular la angiogénesis; dando soporte al desarrollo de células tumorales. La generación de trombina conduciría al depósito de fibrina alrededor de células tumorales impidiendo la adhesión celular y la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">7–10</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros mecanismos de acción incluyen la inhibición de la adhesión plaquetar y la inhibición de la formación de la matriz extracelular (al bloquear la acción de las heparanasas, lo que impediría que se desarticulase la matriz extracelular y la liberación de citocinas al microambiente tumoral), la inhibición del fenómeno de metástasis (al bloquear la acción de las moléculas de adhesión P-selectina y L-selectina implicadas en la promoción de las metástasis), e incluso algunos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren el papel de las heparinas como quimiosensibilizadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">7–10</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede concluir que algunas HBPM han demostrado tener efectos antiangiogénicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. En células humanas de cáncer de pulmón, mama y leucemia, bemiparina ha demostrado inhibir la formación de nuevos capilares y la migración endotelial inducida por el VEGF y el factor 2 de crecimiento de fibroblastos (FGF-2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Además, bemiparina, pero no las HNF, mostró un efecto antiangiogénico y antivasculogénico en cultivos celulares del endotelio venoso del cordón umbilical y de células madre endoteliales, por lo que es importante elegir el fármaco y sus dosis adecuadas. También otras HBPM como la enoxaparina y la tinzaparina, que se utilizan ampliamente en nuestro medio, han demostrado estos efectos como inhibición de la heparanasa o efecto protector endotelial, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">3–8</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Pero cuántos estudios se han realizado hasta la actualidad y cuál es la evidencia? Desde 1992 se han realizado varios estudios. Al menos 8 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">9–16</span></a> con diferentes heparinas, como heparina no fraccionada o HBPM como bemiparina, tinzaparina, dalteparina o enoxaparina. En 5 de ellos se describieron resultados positivos en cuanto a supervivencia global, pero en 3 de ellos no se encontró esta mejora. Hay que decir que estos estudios incluían carcinomas no microcíticos de pulmón resecados y pancreáticos, con o sin trombosis, y en diferentes estadificaciones, de ahí la gran variabilidad de resultados. Los estudios de Lebeau et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> con heparina cálcica en 1994, el estudio ABEL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> con bemiparina en 2013, el FAMOUS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> con dalteparina en 2004, encontraron diferencias en la supervivencia global, pero ni el estudio RASTEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> con enoxaparina en 2017, el NIVALT-8 con nadroparina en 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, ni el TILT con tinzaparina en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> encontraron mejoras. Los resultados del metaanálisis son contradictorios, ya que los estudios incluidos son heterogéneos con tumores agresivos en diferentes estadificaciones, y con diferentes pronósticos, tratamientos, etc., por lo que los resultados no han sido concluyentes, y en la mayoría recomiendan estudiar biomarcadores que ayuden a poder realizar medicina más personalizada, y hacer estudios con poblaciones más homogéneas. Con estos resultados, lo que se ha obtenido es un nivel de evidencia bajo, y no una demostración de mejora en la supervivencia con la utilización de HBPM como tratamiento coadyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, en la actualidad se trabaja en la teoría de la normalización de las vasculatura del tumor que ha impactado en el campo del desarrollo de nuevos fármacos cuyo mecanismo de acción sea antiangiogénico, como las HBPM. La teoría que sostiene que, en vez de destruir los vasos tumorales, los fármacos antiangiogénicos restauran las venas tumorales y normalizan la estructura y la función de la vasculatura tumoral haciéndolas más sensibles al oxígeno y a la liberación de fármacos. De ahí que la investigación se haya enfocado en los mecanismos antiangiogénicos de la heparina. Hay estudios que han demostrado que la disolución de los microtrombos y otras proteínas del microambiente tumoral, reduce la presión intersticial y puede beneficiar la mejor penetración de los fármacos antitumorales. Estudios en fase preclínica han demostrado que la HBPM es un potente inhibidor de VEGF, y puede normalizar la vasculatura de forma transitoria durante la terapia antiangiogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en día, ya se han diseñado nanofármacos utilizando dicha característica de la HBPM con una potente normalización de la vasculatura, logrando buenos resultados en la modulación del microambiente tumoral y consiguiendo que el fármaco antitumoral llegue al tejido tumoral e incluso mejorando la sensibilidad de las células tumorales en inmunoterapia. Estos hallazgos son la base teórica para futuras terapias combinadas anticancerígenas, además de efectos sinérgicos con otras inmunoterapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión, existen evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> del efecto anticanceroso de las HBPM, pero los estudios realizados son heterogéneos y con resultados contradictorios, por lo que no se ha visto una mejora en la supervivencia que apoye el uso de las HBPM como tratamiento coadyuvante. Pero parece que se está avanzando en otras direcciones, buscando formulaciones o formas de administración nuevas, como las nanopartículas, que tendrían efectos anticancerosos y que abren un futuro a la heparina, en la lucha contra el cáncer.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Heparins and cancer survival: Where do we stand?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S. 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