Arteriosclerosis e inflamación. Nuevos enfoques terapéuticos

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Así, en el siglo xix el patólogo alemán Rudolf Virchow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">2</a> ya reconoció la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis: «… La inflamación de la capa arterial interna es el punto de partida de la llamada degeneración ateromatosa». Desafortunadamente, esta teoría dejó paso durante más de un siglo a la visión del ateroma como un depósito pasivo de lípidos.Hoy en día es notorio que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de bajo grado que acontece en la pared arterial, y se inicia principalmente en respuesta a elementos endógenamente modificados, en especial las lipoproteínas oxidadas de baja densidad (LDLox), que estimulan las respuestas inmunes innata y adaptativa. La acumulación intracelular de colesterol es el desencadenante de la respuesta del inflamasoma conducente a la producción de mediadores inflamatorios como la interleucina (IL)-1β. La respuesta innata comienza con la activación de las células endoteliales en la pared arterial y de los monocitos/macrófagos; a continuación, tiene lugar la respuesta inmune adaptativa a una serie de antígenos potenciales presentados a los linfocitos T efectores por las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas. Ambas respuestas inmunes, innata y adaptativa, son claves en el inicio y desarrollo de la aterosclerosis. Cabe decir que las interacciones celulares y moleculares en la aterogénesis no difieren de las que acaecen en enfermedades inflamatorias crónicas como, por ejemplo, la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">3</a>. Casi todos los tipos celulares del sistema inmunoinflamatorio, así como muchas citocinas y quimiocinas pro y antiinflamatorias, han sido también identificados en la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">4</a>.El aclaramiento eficiente de las células apoptóticas por los fagocitos, proceso denominado eferocitosis, garantiza la resolución de las respuestas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">5</a>. Esto implica el reconocimiento de determinadas señales, como la exposición de la fosfatidilserina en las células apoptóticas a sus respectivos receptores de los macrófagos, así como a moléculas puente que median la unión. Las señales opuestas de no fagocitosis, como la expresión de CD47, también desempeñan un papel e influyen en la aterogénesis. La captación de células apoptóticas se asocia a una mayor expresión de citocinas antiinflamatorias (factor de crecimiento transformante-β y la IL-10), así como una disminución de la expresión de citocinas proinflamatorias (IL-8 e IL-1β) por los macrófagos. Por tanto, la eferocitosis eficiente protege de la aterogénesis al eliminar los restos celulares y crear un medio antiinflamatorio. Además, la captación de los detritos celulares favorece la producción de mediadores lipídicos, como las lipoxinas, resolvinas y maresinas, que participan activamente en la resolución de los procesos inflamatorios. En la inflamación crónica el entorno proinflamatorio perturba la expresión de las moléculas que regulan la eferocitosis, de modo que las partículas LDLox compiten por la captación por los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">6</a>. Como resultado, la eferocitosis se torna defectuosa y la resolución de la inflamación, impulsada principalmente por las partículas LDL modificadas, se deteriora. En estas condiciones las células apoptóticas se van acumulando con la consiguiente necrosis secundaria y liberación de moléculas, que en su conjunto se han denominado patrones moleculares asociados al daño o señales de peligro que propagan aún más la inflamación.Se han reconocido un considerable número de proteínas de fase aguda durante los procesos inflamatorios, siendo la proteína C reactiva (PCR) el marcador sérico más útil, a pesar de su escasa especificidad para cualquier proceso inflamatorio en particular, incluyendo la aterosclerosis. La determinación de la PCR de alta sensibilidad se desarrolló para detectar niveles muy bajos de esta proteína y, permitir una medición más precisa de la inflamación crónica en comparación con la PCR estándar. La asociación entre los niveles plasmáticos de PCR de alta sensibilidad y el riesgo de episodios cardiovasculares es motivo de debate, pues hay evidencias clínicas a favor y otras en contra. Por último, los estudios genéticos de grandes cohortes no han confirmado que la PCR de alta sensibilidad elevada de forma crónica incremente el riesgo de episodios vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">7</a>. A pesar de lo expuesto, algunas guías de práctica clínica han sugerido la inclusión de la PCR de alta sensibilidad junto a los factores tradicionales de riesgo vascular para mejorar la información pronóstica, sobre todo en los pacientes con riesgo cardiovascular intermedio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>.Impacto del tratamiento farmacológico hipolipidemiante en la inflamaciónLas estatinas, además de inhibir la HMG-CoA reductasa, enzima limitante de la síntesis intracelular de colesterol, disminuyen la secreción de la PCR por los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">9</a>, y en determinados foros se ha apuntado que los beneficios de la terapia con estatinas se relacionan con la reducción de los niveles de colesterol y de la inflamación. El estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">10</a> en sujetos en prevención primaria con una concentración de colesterol LDL<130mg/dl (3,4mmol/l) y PCR crónicamente elevada (>2mg/l) demostró que el tratamiento con estatinas redujo notablemente la aparición de episodios cardiovasculares.Dos nuevos fármacos hipolipidemiantes, el ácido bempedoico y el pemafibrato, además de mejorar el perfil lipídico, disminuyen la concentración plasmática de PCR de alta sensibilidad en la misma medida que las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">11,12</a>. El primero es una nueva molécula oral, profármaco que requiere la activación de la enzima acil-coA sintetasa 1 de cadena larga, que está presente en el hígado, pero ausente en los otros tejidos, y reduce el colesterol LDL al inhibir la ATP-citrato liasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">11</a>. El pemafibrato es un nuevo modulador selectivo de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR)-α que baja eficazmente los niveles de triglicéridos y aumenta los de colesterol HDL de manera más significativa que el fenofibrato, con una mayor seguridad hepática y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">12</a>.Otros fármacos hipocolesterolemiantes, como la ezetimiba y los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9), comportan reducciones significativas adicionales de episodios cardiovasculares cuando se coadministran con las estatinas, pero sin modificar las concentraciones plasmáticas de PCR de alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">13,14</a>.Reducción de la inflamación como estrategia terapéutica en la prevención cardiovascularLa teoría lipídica postulada inicialmente por N. Anichkov, patólogo de la Academia Militar Médica en St. Petersburgo, ha proporcionado el enfoque tradicional para comprender la aterosclerosis. El colesterol LDL es sin duda un factor causal de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">5</a>, y se ha convertido en el principal objetivo terapéutico de la prevención cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">15</a>. Sin embargo, a pesar de los eficaces fármacos disponibles en la actualidad, como las estatinas, la ezetimiba y los inhibidores de PCSK9, utilizados en monoterapia o en terapia combinada, todavía nos enfrentamos a una tasa inaceptablemente alta de episodios cardiovasculares. Por tanto, una vez reconocida y aceptada la aterosclerosis como una inflamación crónica de la pared arterial, es fácil comprender que hayan surgido estrategias antiinflamatorias para la prevención de las complicaciones de la aterosclerosis.Fármacos antiinflamatorios tradicionalesLos fármacos antiinflamatorios, como los glucocorticoides, los antiinflamatorios no esteroideos y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2, son altamente eficaces en situaciones específicas, como la inflamación aguda o los brotes sintomáticos de las enfermedades autoinmunes. En este contexto clínico los efectos adversos de estos fármacos son mínimos debido al uso a corto plazo, o incluso aceptados debido a la alta relación beneficio/riesgo en enfermedades sintomáticas.En un estudio poblacional de casos y controles que analizó los efectos de los glucocorticoides en más de 100.000 pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, se documentó un incremento de episodios cardiovasculares en los tratados, independientemente del momento y la dosis puntual o acumulada de los esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">16</a>. Esto puede deberse en parte al impacto negativo de los glucocorticoides en los factores de riesgo cardiovascular, con las consabidas alteraciones del perfil lipídico, control deficiente de la presión arterial, aumento ponderal y resistencia a la insulina. Al margen de estos efectos perjudiciales, se ha constatado que la administración de prednisolona encapsulada en nanopartículas lisosomales, como fármaco antiinflamatorio dirigido contra la placa de ateroma, exacerba la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">17</a>.Los inhibidores selectivos de la COX-2 son muy efectivos para reducir los dolores artríticos. Sin embargo, la alerta cardiovascular detectada con el rofecoxib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">18</a> comportó una reevaluación de esta clase terapéutica. Se documentó un ascenso no significativo del riesgo cardiovascular con ibuprofeno y diclofenaco en comparación con naproxeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">19</a>, y posteriormente, el estudio Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen (PRECISION) en más de 27.000 sujetos con artritis concluyó que el celecoxib, a dosis moderadas, no fue inferior al ibuprofeno o el naproxeno en la seguridad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">20</a>. En un subanálisis centrado en pacientes de alto riesgo cardiovascular seguidos para un compuesto de episodios graves cardiovasculares, gástricos y renales, así como muerte no cardíaca, el celecoxib mostró un perfil de seguridad más favorable que el naproxeno o el ibuprofeno cuando se administraba sin aspirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a>.Terapias contra mediadores inflamatorios específicosFruto de la gran cantidad de mediadores inflamatorios que intervienen en la aterogénesis, se han identificado múltiples vías como potenciales objetivos para la prevención cardiovascular. Globalmente, la mayoría de los ensayos clínicos dirigidos contra dianas específicas, como las partículas LDLox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>, las fosfolipasas segregadas A2 y asociadas a lipoproteínas (sPLA2 y LpPLA2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">23–25</a>, selectina P<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">26,27</a>, proteínas cinasas p38 activadas por mitógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">28</a> e incluso el inhibidor de la IL-1β anakinra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">29,30</a> no han logrado demostrar beneficios cardiovasculares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ColchicinaLa colchicina, derivada de la planta Colchicum autumnale («azafrán de pradera»), es otro fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de las afecciones inflamatorias. Así, por ejemplo, se ha convertido en el tratamiento convencional de la pericarditis aguda, al evitar el fenómeno de rebote de los glucocorticoides. La colchicina presenta propiedades antiinflamatorias al promover la interrupción de los microtúbulos, inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos, dificultar la funcionalidad del inflamasoma y bloquear la producción de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">31</a>. En un estudio de cohorte, su uso en pacientes con gota se asoció a una reducción de episodios cardiovasculares del 49% y del 73% en la mortalidad por todas las causas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">32</a>. El estudio Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease (LoDoCo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">33</a> fue pionero en el uso de la colchicina en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Este ensayo abierto, controlado con placebo, aleatorizó a 532 pacientes con enfermedad cardiaca coronaria estable a colchicina 0,5mg/día frente a control, mostró una reducción altamente significativa en la tasa de episodios cardiovasculares durante un seguimiento de 3 años. Más recientemente, en pacientes con un síndrome coronario agudo tratados con 0,5mg/día de colchicina se objetivaron mediante tomografía coronaria computarizada al año de seguimiento claros signos de estabilización de la placa de ateroma atribuidos a las propiedades antiinflamatorias de la colchicina, como lo demuestran las reducciones en la PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">34</a>. Estos prometedores resultados han generado 4 investigaciones a gran escala para confirmar los posibles beneficios cardiovasculares de la colchicina. De entre estos, el Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">35</a>, diseñado para evaluar los efectos cardiovasculares de la colchicina a dosis de 0,5mg/día en 4.745 pacientes con un infarto de miocardio reciente, demostró una reducción del objetivo principal compuesto por muerte cardiovascular, paro cardíaco resucitado, infarto de miocardio, ictus u hospitalización urgente por angina que conduce a revascularización coronaria del 23%. En dicho estudio se registró un aumento significativo del número de casos de neumonía en el brazo de tratamiento activo. En general, a las dosis habituales, la colchicina causa efectos secundarios gastrointestinales que motivan la interrupción de la medicación en más del 10% de los pacientes. El LoDoCo2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">36</a> (número de registro: ACTRN 12614000093684), ensayo controlado aleatorizado que evalúa el efecto de la dosis baja de colchicina en pacientes con cardiopatía isquémica estable, ya ha reclutado a más de 4.000 pacientes.CanakinumabEn el Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">37</a> se probó un tratamiento antiinflamatorio específico, un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la IL-1β, a las dosis de 50, 150 y 300mg. En pacientes con infarto de miocardio previo, en tratamiento médico óptimo y niveles crónicos elevados de PCR de alta sensibilidad, el canakinumab disminuyó de forma dependiente de la dosis la concentración de PCR de alta sensibilidad y la tasa de episodios cardiovasculares en comparación con el placebo, independientemente del perfil lipídico. Los investigadores preespecificaron 2 análisis complementarios; en el primero demostraron un descenso significativo de la mortalidad por cáncer en el grupo de canakinumab, con una menor incidencia de cáncer de pulmón con las dosis de 150 y 300mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">38</a>. En un segundo análisis determinaron qué subgrupo de pacientes se beneficiaba más del tratamiento con canakinumab, en función del grado de reducción de la PCR de alta sensibilidad. En este sentido, la consecución de una PCR de alta sensibilidad<2mg/l se asoció a una reducción del 31% en la mortalidad cardiovascular y por todas las causas comparado con el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">39</a>. Últimamente, han aparecido 2 subanálisis más del estudio CANTOS. En uno ninguna de las dosis utilizadas de canakinumab se acompañó de un aumento de diabetes de nueva aparición o un empeoramiento de los niveles de hemoglobina glucosilada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">40</a>. En el otro se compararon 1.872 pacientes con un filtrado glomerular<60ml/min/1,73m2 con los ∼8.000 pacientes restantes incluidos en CANTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">41</a>. El canakinumab redujo el número de episodios cardiovasculares graves en los pacientes con enfermedad renal crónica, y fue particularmente eficaz en aquellos que alcanzaron una PCR de alta sensibilidad<2mg/l después de la primera dosis del fármaco; en estos hubo una disminución del número de episodios cardiovasculares, así como de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas.El estudio CANTOS ha sido el primero en poner de manifiesto la correlación positiva entre la PCR de alta sensibilidad y los episodios cardiovasculares, donde los niveles más bajos alcanzados de PCR de alta sensibilidad se relacionaron directamente con un menor riesgo de futuros episodios cardiovasculares. Sin embargo, algunos aspectos del estudio merecen un comentario adicional. La reducción del riesgo cardiovascular en términos absolutos fue discreta (0,64 por 100 personas-años); se registró un pequeño, pero relevante, riesgo de infecciones graves y fatales en el grupo canakinumab, y el coste estimado del tratamiento fue de unos 200.000 dólares al año. Asimismo, sería conveniente hacer hincapié en que el tratamiento con canakinumab no se ha probado frente a las estatinas combinadas con ezetimiba y/o los inhibidores de PCSK9, por lo que la cuestión del riesgo vascular residual en los pacientes con PCR de alta sensibilidad elevada y concentraciones muy bajas de colesterol LDL y, en definitiva, si el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-IL-1β sería beneficioso en estos casos, queda pendiente. Por otra parte, todos los fármacos hipolipidemiantes recomendados en la actualidad, incluidos los inhibidores de PCSK9, han demostrado efectos beneficiosos en la composición y regresión de la placa de ateroma, resultados no disponibles para el tratamiento con canakinumab. Todo ello, sin duda alguna, motivó que la Food and Drug Administration declinara la aprobación del canakinumab para la reducción del riesgo de cardiovascular en función de los datos del estudio CANTOS.Además de la IL-1β, su isoforma hermana, la IL-1α, ejerce muchas de las mismas acciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">42</a>, pero con una biología celular y bioquímica considerablemente diferentes. En este sentido la IL-1α no requiere la activación por el inflamasoma para ejercer su actividad biológica, señala a través del contacto o actúa a distancias muy cortas, dado que se asocia principalmente con la superficie celular. La evidencia experimental respalda el papel causal de la IL-1α en la aterosclerosis experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">43</a>, y está disponible para uso clínico un anticuerpo (xilonix) que neutraliza la IL-1α humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">44</a>.MetotrexatoEl metotrexato, antagonista del ácido fólico, bloquea la síntesis de purinas y pirimidinas al inhibir enzimas clave como la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintetasa. Además, disminuye la proliferación de células T dependientes de antígeno e inhibe la adenosina desaminasa y la adenosina monofosfato desaminasa, con la consiguiente liberación de adenosina, molécula con propiedades antiinflamatorias. Al mismo tiempo, parece tener propiedades antiaterogénicas, atribuidas a la activación del receptor de adenosina A2A, que comporta una mejoría del transporte reverso de colesterol y un descenso en la formación de células espumosas por los macrófagos THP-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">45</a>.En estudios observacionales de pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica que recibían metotrexato a dosis bajas se habían descrito menos episodios cardiovasculares que los que recibían otras terapias o placebo. Por dicho motivo, se testó el metotrexato como estrategia antiinflamatoria en el Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">46</a> realizado en colaboración con el National Heart, Lung, and Blood Institute y diseñado en paralelo al estudio CANTOS. Se asignaron dosis muy bajas de metotrexato (10mg/semana) frente a placebo a 7.000 pacientes con cardiopatía isquémica estable. El estudio se detuvo por falta de eficacia después de un seguimiento de 2,3 años. A esa dosis y en población no reumatológica el metotrexato no ejerció ningún efecto en las concentraciones de IL-6 o la PCR de alta sensibilidad, lo que podría explicar los resultados neutros del ensayo. Asimismo, el nivel de inflamación basal de la población del estudio CIRIT estaba en una zona de bajo riesgo (PCR de alta sensibilidad 1,6mg/l).HidroxicloroquinaLa hidroxicloroquina se utiliza en el tratamiento de determinadas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, así como en la prevención y tratamiento de ciertos tipos de malaria. Ejerce sus propiedades inmunomoduladoras al suprimir las vías inflamatorias mediante la prevención de la activación del receptor tipo Toll, necesaria para la expresión de genes regulados por interferón y para la producción del factor de necrosis tumoral-α, componente principal de la respuesta inflamatoria mediada por células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">47</a>.La terapia con dosis altas de hidroxicloroquina (400mg/día) se ha asociado de forma independiente con una reducción del 56,8% en el riesgo de morbilidad cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">48</a>. En un estudio retrospectivo, que incluyó 1.266 pacientes con artritis reumatoide en prevención primaria, el uso de hidroxicloroquina mostró una reducción del 72% en el riesgo de enfermedad cardiovascular y del 70% en el objetivo compuesto por enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico establecido o transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">49</a>.Además, la hidroxicloroquina exhibe propiedades hipolipidemiantes, hipoglucemiantes y antitrombóticas cuando se administra en pacientes con enfermedades autoinmunes, lo que puede contribuir de forma significativa a la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes. Por el momento, las evidencias clínicas de la hidroxicloroquina son exclusivamente en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas.Vacunas y otras inmunoterapias para mitigar la aterosclerosisLa existencia de una respuesta inmune tanto proaterogénica como ateroprotectora ha conducido a plantear la hipótesis de que la supresión de la respuesta proaterogénica o la activación de la ateroprotectora podrían ser beneficiosas en la aterosclerosis. Ello sugiere que la inmunomodulación con una vacuna o un anticuerpo específico podría cambiar favorablemente la historia natural de la enfermedad. La modificación de la respuesta inmune mediante una vacuna con antígeno(s) relevante en la aterogénesis puede condicionar una respuesta inmune específica contra dicho antígeno sin afectar la inmunidad global, con un efecto más sostenido y a largo plazo.Hace casi 60 años se demostró que los conejos desarrollaban lesiones ateroscleróticas más pequeñas después de la inyección subcutánea de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">50</a>. Posteriormente, se confirmó que la vacunación con LDL podía ser ateroprotectora en variedad de especies animales, con diferentes preparaciones de partículas LDL, nativas o modificadas, vías de administración y tipo de adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">51</a>. Al menos 7 péptidos restringidos por el complejo de histocompatibilidad mayor ii de la apolipoproteína B, que contienen los epítopos inmunodominantes de las partículas LDL, protegen contra la aterosclerosis cuando se utilizan en vacunas: p3, p6, p101, p102, p103, p183 y p210<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">51,52</a>.Otras estrategias procedentes de observaciones experimentales incluyen la administración de anticuerpos IgM que reconocen los epítopos asociados con las LDLox o la fosforilcolina de las células apoptóticas, vacunas basadas en las proteínas de choque térmico (HSP65) y la inmunización contra la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">53</a>.En la actualidad disponemos de potentes evidencias que avalan la eficacia clínica de la inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 para disminuir el colesterol LDL circulante y los episodios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">54,55</a>. Además, PCSK9 como diana terapéutica es segura, ya que los humanos portadores de mutaciones con pérdida de función de alelo nulo en el gen de esta proteína están asintomáticos y son resistentes a la aterosclerosis. De forma similar, el concepto de una vacuna frente a PCSK9 para inducir anticuerpos neutralizantes ha deparado resultados prometedores en modelos animales y es probable que pase pronto a la fase clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">56</a>.Otros muchos antígenos confieren ateroprotección cuando se prueban en la formulación de la vacuna, y es probable que, dada la compleja naturaleza de la aterosclerosis, la lista pueda ser más larga (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Es de esperar que el análisis sistemático de la inmunogenómica de la aterosclerosis, un concepto similar al utilizado en la investigación del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">57</a>, permita la identificación de nuevos epítopos antigénicos de alteraciones ateroscleróticas específicas que puedan condicionar una respuesta inmune protectora.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>ConclusiónLa inflamación sistémica desempeña un papel trascendental tanto en el inicio como en la progresión de la aterogénesis. Sin embargo, todavía no disponemos de un enfoque terapéutico fiable para frenar la respuesta inflamatoria persistentemente activada en la aterosclerosis. No debemos olvidar la naturaleza multifactorial y progresiva de la enfermedad, por lo que los fármacos antiinflamatorios que amortiguan los mecanismos de defensa del huésped o que alteran la homeostasis vascular no son ideales.La retención y modificación posterior de las partículas LDL provoca respuestas inmunes, innata y adaptativa, que impulsan la inflamación en la pared arterial. La interrupción de este círculo vicioso apuntando a inductores y mediadores inflamatorios puede facilitar estrategias alternativas para detener la aterogénesis en etapas específicas. En este sentido, el estudio CANTOS aporta una prueba de concepto y debe considerarse un estudio seminal para futuras terapias antiinflamatorias dotadas de una mayor seguridad y eficacia. Los resultados negativos del estudio CIRT sugieren que las próximas estrategias antiinflamatorias deberían enfocarse a individuos con una suficiente carga inflamatoria basal para, a priori, poder beneficiarse de la intervención. En este sentido, los investigadores del estudio CANTOS propusieron que la cuantificación de la PCR de alta sensibilidad podría ser suficiente para identificar a los pacientes candidatos, pero estas conclusiones pueden no ser válidas para un paciente en particular, mientras que pueden ser ciertas para una cohorte de pacientes. A este respecto, las pruebas de imagen para detectar la inflamación vascular, como la tomografía por emisión de positrones con flúor 18-desoxiglucosa podrían ser útiles para la selección de los pacientes.Es obligado reconocer que la modulación farmacológica de la inflamación en el campo de la prevención cardiovascular ha sido y es un auténtico desafío. De la revisión efectuada podemos señalar que no todos los agentes antiinflamatorios testados en los ensayos clínicos proporcionaron un beneficio cardiovascular, y esto aumenta la posibilidad de que la vía/mecanismo antiinflamatorio escogido como diana terapéutica sea crucial para la obtención de resultados positivos. En este sentido, y sin querer ser visionarios, además de la IL-1β, la IL-1α podría ser considerada como una futura terapia antiinflamatoria para la aterosclerosis; o la esferocitosis defectuosa puede ser un objetivo terapéutico potencial para promover la resolución de la inflamación en la aterosclerosis. La idea de desarrollar estrategias de vacunación para modular la arteriosclerosis es emocionante a la vez que excitante científicamente, pero aún está en fases iniciales.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Así, la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa, desempeña un papel importante en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Más recientemente, algunos estudios clínicos han sido diseñados para abordar el impacto de las estrategias de intervención antiinflamatoria en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular más allá del control de los factores clásicos de riesgo. Por todo ello, revisamos en primer lugar la contribución fisiopatológica de la inflamación en la aterosclerosis y el efecto del tratamiento farmacológico hipolipidemiante en los marcadores de inflamación. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARISE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6.144 post-SCA (<1año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Succinobulol/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LDLox \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte CV/paro cardíaco resucitado/IM/ictus/angina inestable/revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 1,00; 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IC 95%: 0,97-1,61; p=0,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">STABILITY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15.828 con ECC estable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Darapladib/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LpPLA2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,7 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte CV/IM/ictus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 0,94; IC 95%: 0,85-1,03; p=0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SOLID-TIMI 52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">25</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13.026 post-SCA (30 días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Darapladib/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LpPLA2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte coronaria/IM/revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 1,00; IC 95%: 0,91-1,09; p=0,93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SELECT-ACS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">26</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">544 IM sin ↑ST programados para angiografía coronaria y posible ICP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inclacumab/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">P-selectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 horas post-ICP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambio en troponina i al inicio, 16 y 24 horas después de la ICP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No efecto en la reducción del daño miocárdico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SELECT-CABG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">27</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">384 poscirugía de pontaje coronario (4h-6 semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inclacumab/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">P-selectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad del injerto de vena safena valorada por angiografía coronaria cuantitativa al año de la cirugía de pontaje coronario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fracaso para reducir la enfermedad del injerto de vena safena después de la cirugía de revascularización coronaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LATITUDE-TIMI 60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">28</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.503 hospitalizados por IM y≥1 factor predictor de riesgo CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Losmapimod/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p38 MAPK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte CV/IM/isquemia recurrente grave que requiere revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 1,16; IC 95%: 0,91-1,47; p=0,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VCU-ART+VCU-ART2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 con SCA<24horas+↑ST y angiografía para ICP urgente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anakinra/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1RI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte/muerte cardíaca/IM /ictus/angina inestable/IC sintomática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto neutro en episodios CV; reducción a largo plazo en el riesgo de IC post-IM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VCU-ART3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">30</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99IM con ↑ST (<12horas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anakinra/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1RI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evaluar la remodelación y función cardíaca y los episodios CV (muerte CV, IM, revascularización, IC de nueva aparición) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En desarrollo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LoDoCo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">532 con ECC estable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colchicina/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Movilidad de neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SCA/paro cardíaco extrahospitalario/ictus isquémico no cardioembólico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 0,33; IC 95%: 0,18-0,59; p<0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ColCot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">34</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4745 post-IM (30 días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colchicina/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Movilidad de neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22,6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte CV/paro cardíaco resucitado/IM/ictus/hospitalización urgente por angina que precisa revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 0,77; IC 95%: 0,61-0,96; p=0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LoDoCo2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">36</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5.522 con ECC estable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colchicina/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Movilidad de neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hasta alcanzar 331 objetivos primarios con≥1 año de seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muerte CV/IM/Ictus isquémico/revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En desarrollo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CANTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">37</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10.061 post-IM con PCRas>2mg/l \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canakinumab/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,7 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IM no fatal/ictus no fatal/muerte CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 0,85; IC 95%: 0,74-0,98; p=0,021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a>HR 0,86; IC 95%: 0,75-0,99; p=0,031<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">**</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">46</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.786 con IM o ECC multivaso y DM2 o SM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metotrexato/placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I L-6, TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El ensayo se detuvo a los 2,3 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IM no fatal/ictus no fatal/muerte CV/angina inestable con revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HR 0,96; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipoproteínas de baja densidad (nativas o modificadas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Chlamydia y Streptococcus pneumoniae \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptidos derivados de la apolipoproteína B-100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de choque térmico 60 y 65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo principal de fosforilcolina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptido derivado del receptor 31 de células T beta variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína transferidora de ésteres de colesterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptidos derivados de la apolipoproteína E \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor C5a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptidos de la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B2-glucoproteína 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibronectina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2378894.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Antígenos utilizados en el desarrollo de vacunas frente a la aterosclerosis" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:57 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Atherosclerosis across 4000 years of human history: The Horus study of four ancient populations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.C. 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Revisión

Arteriosclerosis e inflamación. Nuevos enfoques terapéuticos

Atherosclerosis and inflammation. New therapeutic approaches

Juan Pedro-Botet

Autor para correspondencia

86620@parcdesalutmar.cat

Autor para correspondencia.

, Elisenda Climent, David Benaiges

Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aterosclerosis es una enfermedad que ha afectado a la humanidad durante milenios&#44; como lo demuestran los cambios degenerativos hallados en el &#225;rbol arterial de 47 de 137 momias de 4 &#225;reas geogr&#225;ficas diferentes &#40;Egipto&#44; Per&#250;&#44; los pueblos ancestrales del suroeste de Am&#233;rica y los Unangan de las Islas Aleutianas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; lesiones vasculares que no difieren de las observadas en la actualidad&#46; Por otra parte&#44; las evidencias procedentes de los modelos experimentales y humanos de aterosclerosis&#44; de los estudios de biomarcadores y m&#225;s recientemente de los ensayos cl&#237;nicos de intervenci&#243;n han facilitado a lo largo del tiempo el esclarecimiento de los mecanismos involucrados en la aterog&#233;nesis&#46; As&#237;&#44; en el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xix</span> el pat&#243;logo alem&#225;n Rudolf Virchow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> ya reconoci&#243; la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis&#58; &#171;&#8230; La inflamaci&#243;n de la capa arterial interna es el punto de partida de la llamada degeneraci&#243;n ateromatosa&#187;&#46; Desafortunadamente&#44; esta teor&#237;a dej&#243; paso durante m&#225;s de un siglo a la visi&#243;n del ateroma como un dep&#243;sito pasivo de l&#237;pidos&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a es notorio que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria cr&#243;nica de bajo grado que acontece en la pared arterial&#44; y se inicia principalmente en respuesta a elementos end&#243;genamente modificados&#44; en especial las lipoprote&#237;nas oxidadas de baja densidad &#40;LDLox&#41;&#44; que estimulan las respuestas inmunes innata y adaptativa&#46; La acumulaci&#243;n intracelular de colesterol es el desencadenante de la respuesta del inflamasoma conducente a la producci&#243;n de mediadores inflamatorios como la interleucina &#40;IL&#41;-1&#946;&#46; La respuesta innata comienza con la activaci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales en la pared arterial y de los monocitos&#47;macr&#243;fagos&#59; a continuaci&#243;n&#44; tiene lugar la respuesta inmune adaptativa a una serie de ant&#237;genos potenciales presentados a los linfocitos T efectores por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos&#44; como las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Ambas respuestas inmunes&#44; innata y adaptativa&#44; son claves en el inicio y desarrollo de la aterosclerosis&#46; Cabe decir que las interacciones celulares y moleculares en la aterog&#233;nesis no difieren de las que acaecen en enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas como&#44; por ejemplo&#44; la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Casi todos los tipos celulares del sistema inmunoinflamatorio&#44; as&#237; como muchas citocinas y quimiocinas pro y antiinflamatorias&#44; han sido tambi&#233;n identificados en la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aclaramiento eficiente de las c&#233;lulas apopt&#243;ticas por los fagocitos&#44; proceso denominado eferocitosis&#44; garantiza la resoluci&#243;n de las respuestas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Esto implica el reconocimiento de determinadas se&#241;ales&#44; como la exposici&#243;n de la fosfatidilserina en las c&#233;lulas apopt&#243;ticas a sus respectivos receptores de los macr&#243;fagos&#44; as&#237; como a mol&#233;culas puente que median la uni&#243;n&#46; Las se&#241;ales opuestas de no fagocitosis&#44; como la expresi&#243;n de CD47&#44; tambi&#233;n desempe&#241;an un papel e influyen en la aterog&#233;nesis&#46; La captaci&#243;n de c&#233;lulas apopt&#243;ticas se asocia a una mayor expresi&#243;n de citocinas antiinflamatorias &#40;factor de crecimiento transformante-&#946; y la IL-10&#41;&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;IL-8 e IL-1&#946;&#41; por los macr&#243;fagos&#46; Por tanto&#44; la eferocitosis eficiente protege de la aterog&#233;nesis al eliminar los restos celulares y crear un medio antiinflamatorio&#46; Adem&#225;s&#44; la captaci&#243;n de los detritos celulares favorece la producci&#243;n de mediadores lip&#237;dicos&#44; como las lipoxinas&#44; resolvinas y maresinas&#44; que participan activamente en la resoluci&#243;n de los procesos inflamatorios&#46; En la inflamaci&#243;n cr&#243;nica el entorno proinflamatorio perturba la expresi&#243;n de las mol&#233;culas que regulan la eferocitosis&#44; de modo que las part&#237;culas LDLox compiten por la captaci&#243;n por los macr&#243;fagos en las lesiones ateroscler&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Como resultado&#44; la eferocitosis se torna defectuosa y la resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#44; impulsada principalmente por las part&#237;culas LDL modificadas&#44; se deteriora&#46; En estas condiciones las c&#233;lulas apopt&#243;ticas se van acumulando con la consiguiente necrosis secundaria y liberaci&#243;n de mol&#233;culas&#44; que en su conjunto se han denominado patrones moleculares asociados al da&#241;o o se&#241;ales de peligro que propagan a&#250;n m&#225;s la inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han reconocido un considerable n&#250;mero de prote&#237;nas de fase aguda durante los procesos inflamatorios&#44; siendo la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; el marcador s&#233;rico m&#225;s &#250;til&#44; a pesar de su escasa especificidad para cualquier proceso inflamatorio en particular&#44; incluyendo la aterosclerosis&#46; La determinaci&#243;n de la PCR de alta sensibilidad se desarroll&#243; para detectar niveles muy bajos de esta prote&#237;na y&#44; permitir una medici&#243;n m&#225;s precisa de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica en comparaci&#243;n con la PCR est&#225;ndar&#46; La asociaci&#243;n entre los niveles plasm&#225;ticos de PCR de alta sensibilidad y el riesgo de episodios cardiovasculares es motivo de debate&#44; pues hay evidencias cl&#237;nicas a favor y otras en contra&#46; Por &#250;ltimo&#44; los estudios gen&#233;ticos de grandes cohortes no han confirmado que la PCR de alta sensibilidad elevada de forma cr&#243;nica incremente el riesgo de episodios vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; A pesar de lo expuesto&#44; algunas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica han sugerido la inclusi&#243;n de la PCR de alta sensibilidad junto a los factores tradicionales de riesgo vascular para mejorar la informaci&#243;n pron&#243;stica&#44; sobre todo en los pacientes con riesgo cardiovascular intermedio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Impacto del tratamiento farmacol&#243;gico hipolipidemiante en la inflamaci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estatinas&#44; adem&#225;s de inhibir la HMG-CoA reductasa&#44; enzima limitante de la s&#237;ntesis intracelular de colesterol&#44; disminuyen la secreci&#243;n de la PCR por los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y en determinados foros se ha apuntado que los beneficios de la terapia con estatinas se relacionan con la reducci&#243;n de los niveles de colesterol y de la inflamaci&#243;n&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Justification for the Use of Statins in Prevention&#58; An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin</span> &#40;JUPITER&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en sujetos en prevenci&#243;n primaria con una concentraci&#243;n de colesterol LDL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l&#41; y PCR cr&#243;nicamente elevada &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41; demostr&#243; que el tratamiento con estatinas redujo notablemente la aparici&#243;n de episodios cardiovasculares&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos nuevos f&#225;rmacos hipolipidemiantes&#44; el &#225;cido bempedoico y el pemafibrato&#44; adem&#225;s de mejorar el perfil lip&#237;dico&#44; disminuyen la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de PCR de alta sensibilidad en la misma medida que las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; El primero es una nueva mol&#233;cula oral&#44; prof&#225;rmaco que requiere la activaci&#243;n de la enzima acil-coA sintetasa 1 de cadena larga&#44; que est&#225; presente en el h&#237;gado&#44; pero ausente en los otros tejidos&#44; y reduce el colesterol LDL al inhibir la ATP-citrato liasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El pemafibrato es un nuevo modulador selectivo de los receptores activados por proliferadores peroxisomales &#40;PPAR&#41;-&#945; que baja eficazmente los niveles de triglic&#233;ridos y aumenta los de colesterol HDL de manera m&#225;s significativa que el fenofibrato&#44; con una mayor seguridad hep&#225;tica y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros f&#225;rmacos hipocolesterolemiantes&#44; como la ezetimiba y los inhibidores de la proprote&#237;na convertasa subtilisina kexina 9 &#40;PCSK9&#41;&#44; comportan reducciones significativas adicionales de episodios cardiovasculares cuando se coadministran con las estatinas&#44; pero sin modificar las concentraciones plasm&#225;ticas de PCR de alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n como estrategia terap&#233;utica en la prevenci&#243;n cardiovascular</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La teor&#237;a lip&#237;dica postulada inicialmente por N&#46; Anichkov&#44; pat&#243;logo de la Academia Militar M&#233;dica en St&#46; Petersburgo&#44; ha proporcionado el enfoque tradicional para comprender la aterosclerosis&#46; El colesterol LDL es sin duda un factor causal de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y se ha convertido en el principal objetivo terap&#233;utico de la prevenci&#243;n cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los eficaces f&#225;rmacos disponibles en la actualidad&#44; como las estatinas&#44; la ezetimiba y los inhibidores de PCSK9&#44; utilizados en monoterapia o en terapia combinada&#44; todav&#237;a nos enfrentamos a una tasa inaceptablemente alta de episodios cardiovasculares&#46; Por tanto&#44; una vez reconocida y aceptada la aterosclerosis como una inflamaci&#243;n cr&#243;nica de la pared arterial&#44; es f&#225;cil comprender que hayan surgido estrategias antiinflamatorias para la prevenci&#243;n de las complicaciones de la aterosclerosis&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">F&#225;rmacos antiinflamatorios tradicionales</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; como los glucocorticoides&#44; los antiinflamatorios no esteroideos y los inhibidores de la ciclooxigenasa &#40;COX&#41;-2&#44; son altamente eficaces en situaciones espec&#237;ficas&#44; como la inflamaci&#243;n aguda o los brotes sintom&#225;ticos de las enfermedades autoinmunes&#46; En este contexto cl&#237;nico los efectos adversos de estos f&#225;rmacos son m&#237;nimos debido al uso a corto plazo&#44; o incluso aceptados debido a la alta relaci&#243;n beneficio&#47;riesgo en enfermedades sintom&#225;ticas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio poblacional de casos y controles que analiz&#243; los efectos de los glucocorticoides en m&#225;s de 100&#46;000 pacientes con enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas&#44; se document&#243; un incremento de episodios cardiovasculares en los tratados&#44; independientemente del momento y la dosis puntual o acumulada de los esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esto puede deberse en parte al impacto negativo de los glucocorticoides en los factores de riesgo cardiovascular&#44; con las consabidas alteraciones del perfil lip&#237;dico&#44; control deficiente de la presi&#243;n arterial&#44; aumento ponderal y resistencia a la insulina&#46; Al margen de estos efectos perjudiciales&#44; se ha constatado que la administraci&#243;n de prednisolona encapsulada en nanopart&#237;culas lisosomales&#44; como f&#225;rmaco antiinflamatorio dirigido contra la placa de ateroma&#44; exacerba la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores selectivos de la COX-2 son muy efectivos para reducir los dolores artr&#237;ticos&#46; Sin embargo&#44; la alerta cardiovascular detectada con el rofecoxib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> comport&#243; una reevaluaci&#243;n de esta clase terap&#233;utica&#46; Se document&#243; un ascenso no significativo del riesgo cardiovascular con ibuprofeno y diclofenaco en comparaci&#243;n con naproxeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y posteriormente&#44; el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen</span> &#40;PRECISION&#41; en m&#225;s de 27&#46;000 sujetos con artritis concluy&#243; que el celecoxib&#44; a dosis moderadas&#44; no fue inferior al ibuprofeno o el naproxeno en la seguridad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En un suban&#225;lisis centrado en pacientes de alto riesgo cardiovascular seguidos para un compuesto de episodios graves cardiovasculares&#44; g&#225;stricos y renales&#44; as&#237; como muerte no card&#237;aca&#44; el celecoxib mostr&#243; un perfil de seguridad m&#225;s favorable que el naproxeno o el ibuprofeno cuando se administraba sin aspirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Terapias contra mediadores inflamatorios espec&#237;ficos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fruto de la gran cantidad de mediadores inflamatorios que intervienen en la aterog&#233;nesis&#44; se han identificado m&#250;ltiples v&#237;as como potenciales objetivos para la prevenci&#243;n cardiovascular&#46; Globalmente&#44; la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos dirigidos contra dianas espec&#237;ficas&#44; como las part&#237;culas LDLox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; las fosfolipasas segregadas A2 y asociadas a lipoprote&#237;nas &#40;sPLA2 y LpPLA2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#44; selectina P<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#44; prote&#237;nas cinasas p38 activadas por mit&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> e incluso el inhibidor de la IL-1&#946; anakinra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> no han logrado demostrar beneficios cardiovasculares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Colchicina</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colchicina&#44; derivada de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Colchicum autumnale</span> &#40;&#171;azafr&#225;n de pradera&#187;&#41;&#44; es otro f&#225;rmaco ampliamente utilizado en el tratamiento de las afecciones inflamatorias&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; se ha convertido en el tratamiento convencional de la pericarditis aguda&#44; al evitar el fen&#243;meno de rebote de los glucocorticoides&#46; La colchicina presenta propiedades antiinflamatorias al promover la interrupci&#243;n de los microt&#250;bulos&#44; inhibir la quimiotaxis de los neutr&#243;filos&#44; dificultar la funcionalidad del inflamasoma y bloquear la producci&#243;n de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En un estudio de cohorte&#44; su uso en pacientes con gota se asoci&#243; a una reducci&#243;n de episodios cardiovasculares del 49&#37; y del 73&#37; en la mortalidad por todas las causas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease</span> &#40;LoDoCo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> fue pionero en el uso de la colchicina en la prevenci&#243;n secundaria de la enfermedad cardiovascular&#46; Este ensayo abierto&#44; controlado con placebo&#44; aleatoriz&#243; a 532 pacientes con enfermedad cardiaca coronaria estable a colchicina 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a frente a control&#44; mostr&#243; una reducci&#243;n altamente significativa en la tasa de episodios cardiovasculares durante un seguimiento de 3 a&#241;os&#46; M&#225;s recientemente&#44; en pacientes con un s&#237;ndrome coronario agudo tratados con 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de colchicina se objetivaron mediante tomograf&#237;a coronaria computarizada al a&#241;o de seguimiento claros signos de estabilizaci&#243;n de la placa de ateroma atribuidos a las propiedades antiinflamatorias de la colchicina&#44; como lo demuestran las reducciones en la PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estos prometedores resultados han generado 4 investigaciones a gran escala para confirmar los posibles beneficios cardiovasculares de la colchicina&#46; De entre estos&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial</span> &#40;COLCOT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; dise&#241;ado para evaluar los efectos cardiovasculares de la colchicina a dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en 4&#46;745 pacientes con un infarto de miocardio reciente&#44; demostr&#243; una reducci&#243;n del objetivo principal compuesto por muerte cardiovascular&#44; paro card&#237;aco resucitado&#44; infarto de miocardio&#44; ictus u hospitalizaci&#243;n urgente por angina que conduce a revascularizaci&#243;n coronaria del 23&#37;&#46; En dicho estudio se registr&#243; un aumento significativo del n&#250;mero de casos de neumon&#237;a en el brazo de tratamiento activo&#46; En general&#44; a las dosis habituales&#44; la colchicina causa efectos secundarios gastrointestinales que motivan la interrupci&#243;n de la medicaci&#243;n en m&#225;s del 10&#37; de los pacientes&#46; El LoDoCo2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> &#40;n&#250;mero de registro&#58; ACTRN 12614000093684&#41;&#44; ensayo controlado aleatorizado que eval&#250;a el efecto de la dosis baja de colchicina en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica estable&#44; ya ha reclutado a m&#225;s de 4&#46;000 pacientes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Canakinumab</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <span class="elsevierStyleItalic">Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study</span> &#40;CANTOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> se prob&#243; un tratamiento antiinflamatorio espec&#237;fico&#44; un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la IL-1&#946;&#44; a las dosis de 50&#44; 150 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; En pacientes con infarto de miocardio previo&#44; en tratamiento m&#233;dico &#243;ptimo y niveles cr&#243;nicos elevados de PCR de alta sensibilidad&#44; el canakinumab disminuy&#243; de forma dependiente de la dosis la concentraci&#243;n de PCR de alta sensibilidad y la tasa de episodios cardiovasculares en comparaci&#243;n con el placebo&#44; independientemente del perfil lip&#237;dico&#46; Los investigadores preespecificaron 2 an&#225;lisis complementarios&#59; en el primero demostraron un descenso significativo de la mortalidad por c&#225;ncer en el grupo de canakinumab&#44; con una menor incidencia de c&#225;ncer de pulm&#243;n con las dosis de 150 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En un segundo an&#225;lisis determinaron qu&#233; subgrupo de pacientes se beneficiaba m&#225;s del tratamiento con canakinumab&#44; en funci&#243;n del grado de reducci&#243;n de la PCR de alta sensibilidad&#46; En este sentido&#44; la consecuci&#243;n de una PCR de alta sensibilidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l se asoci&#243; a una reducci&#243;n del 31&#37; en la mortalidad cardiovascular y por todas las causas comparado con el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; &#218;ltimamente&#44; han aparecido 2 suban&#225;lisis m&#225;s del estudio CANTOS&#46; En uno ninguna de las dosis utilizadas de canakinumab se acompa&#241;&#243; de un aumento de diabetes de nueva aparici&#243;n o un empeoramiento de los niveles de hemoglobina glucosilada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En el otro se compararon 1&#46;872 pacientes con un filtrado glomerular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> con los &#8764;8&#46;000 pacientes restantes incluidos en CANTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; El canakinumab redujo el n&#250;mero de episodios cardiovasculares graves en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; y fue particularmente eficaz en aquellos que alcanzaron una PCR de alta sensibilidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l despu&#233;s de la primera dosis del f&#225;rmaco&#59; en estos hubo una disminuci&#243;n del n&#250;mero de episodios cardiovasculares&#44; as&#237; como de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CANTOS ha sido el primero en poner de manifiesto la correlaci&#243;n positiva entre la PCR de alta sensibilidad y los episodios cardiovasculares&#44; donde los niveles m&#225;s bajos alcanzados de PCR de alta sensibilidad se relacionaron directamente con un menor riesgo de futuros episodios cardiovasculares&#46; Sin embargo&#44; algunos aspectos del estudio merecen un comentario adicional&#46; La reducci&#243;n del riesgo cardiovascular en t&#233;rminos absolutos fue discreta &#40;0&#44;64 por 100 personas-a&#241;os&#41;&#59; se registr&#243; un peque&#241;o&#44; pero relevante&#44; riesgo de infecciones graves y fatales en el grupo canakinumab&#44; y el coste estimado del tratamiento fue de unos 200&#46;000 d&#243;lares al a&#241;o&#46; Asimismo&#44; ser&#237;a conveniente hacer hincapi&#233; en que el tratamiento con canakinumab no se ha probado frente a las estatinas combinadas con ezetimiba y&#47;o los inhibidores de PCSK9&#44; por lo que la cuesti&#243;n del riesgo vascular residual en los pacientes con PCR de alta sensibilidad elevada y concentraciones muy bajas de colesterol LDL y&#44; en definitiva&#44; si el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-IL-1&#946; ser&#237;a beneficioso en estos casos&#44; queda pendiente&#46; Por otra parte&#44; todos los f&#225;rmacos hipolipidemiantes recomendados en la actualidad&#44; incluidos los inhibidores de PCSK9&#44; han demostrado efectos beneficiosos en la composici&#243;n y regresi&#243;n de la placa de ateroma&#44; resultados no disponibles para el tratamiento con canakinumab&#46; Todo ello&#44; sin duda alguna&#44; motiv&#243; que la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> declinara la aprobaci&#243;n del canakinumab para la reducci&#243;n del riesgo de cardiovascular en funci&#243;n de los datos del estudio CANTOS&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la IL-1&#946;&#44; su isoforma hermana&#44; la IL-1&#945;&#44; ejerce muchas de las mismas acciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; pero con una biolog&#237;a celular y bioqu&#237;mica considerablemente diferentes&#46; En este sentido la IL-1&#945; no requiere la activaci&#243;n por el inflamasoma para ejercer su actividad biol&#243;gica&#44; se&#241;ala a trav&#233;s del contacto o act&#250;a a distancias muy cortas&#44; dado que se asocia principalmente con la superficie celular&#46; La evidencia experimental respalda el papel causal de la IL-1&#945; en la aterosclerosis experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; y est&#225; disponible para uso cl&#237;nico un anticuerpo &#40;xilonix&#41; que neutraliza la IL-1&#945; humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Metotrexato</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato&#44; antagonista del &#225;cido f&#243;lico&#44; bloquea la s&#237;ntesis de purinas y pirimidinas al inhibir enzimas clave como la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintetasa&#46; Adem&#225;s&#44; disminuye la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T dependientes de ant&#237;geno e inhibe la adenosina desaminasa y la adenosina monofosfato desaminasa&#44; con la consiguiente liberaci&#243;n de adenosina&#44; mol&#233;cula con propiedades antiinflamatorias&#46; Al mismo tiempo&#44; parece tener propiedades antiaterog&#233;nicas&#44; atribuidas a la activaci&#243;n del receptor de adenosina A2A&#44; que comporta una mejor&#237;a del transporte reverso de colesterol y un descenso en la formaci&#243;n de c&#233;lulas espumosas por los macr&#243;fagos THP-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios observacionales de pacientes con artritis reumatoide y artritis psori&#225;sica que recib&#237;an metotrexato a dosis bajas se hab&#237;an descrito menos episodios cardiovasculares que los que recib&#237;an otras terapias o placebo&#46; Por dicho motivo&#44; se test&#243; el metotrexato como estrategia antiinflamatoria en el <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Inflammation Reduction Trial</span> &#40;CIRT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> realizado en colaboraci&#243;n con el <span class="elsevierStyleItalic">National Heart&#44; Lung&#44; and Blood Institute</span> y dise&#241;ado en paralelo al estudio CANTOS&#46; Se asignaron dosis muy bajas de metotrexato &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; frente a placebo a 7&#46;000 pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica estable&#46; El estudio se detuvo por falta de eficacia despu&#233;s de un seguimiento de 2&#44;3 a&#241;os&#46; A esa dosis y en poblaci&#243;n no reumatol&#243;gica el metotrexato no ejerci&#243; ning&#250;n efecto en las concentraciones de IL-6 o la PCR de alta sensibilidad&#44; lo que podr&#237;a explicar los resultados neutros del ensayo&#46; Asimismo&#44; el nivel de inflamaci&#243;n basal de la poblaci&#243;n del estudio CIRIT estaba en una zona de bajo riesgo &#40;PCR de alta sensibilidad 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Hidroxicloroquina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidroxicloroquina se utiliza en el tratamiento de determinadas enfermedades autoinmunes&#44; como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; as&#237; como en la prevenci&#243;n y tratamiento de ciertos tipos de malaria&#46; Ejerce sus propiedades inmunomoduladoras al suprimir las v&#237;as inflamatorias mediante la prevenci&#243;n de la activaci&#243;n del receptor tipo <span class="elsevierStyleItalic">Toll</span>&#44; necesaria para la expresi&#243;n de genes regulados por interfer&#243;n y para la producci&#243;n del factor de necrosis tumoral-&#945;&#44; componente principal de la respuesta inflamatoria mediada por c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia con dosis altas de hidroxicloroquina &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; se ha asociado de forma independiente con una reducci&#243;n del 56&#44;8&#37; en el riesgo de morbilidad cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En un estudio retrospectivo&#44; que incluy&#243; 1&#46;266 pacientes con artritis reumatoide en prevenci&#243;n primaria&#44; el uso de hidroxicloroquina mostr&#243; una reducci&#243;n del 72&#37; en el riesgo de enfermedad cardiovascular y del 70&#37; en el objetivo compuesto por enfermedad coronaria&#44; accidente cerebrovascular isqu&#233;mico establecido o transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la hidroxicloroquina exhibe propiedades hipolipidemiantes&#44; hipoglucemiantes y antitromb&#243;ticas cuando se administra en pacientes con enfermedades autoinmunes&#44; lo que puede contribuir de forma significativa a la reducci&#243;n del riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes&#46; Por el momento&#44; las evidencias cl&#237;nicas de la hidroxicloroquina son exclusivamente en pacientes con enfermedades autoinmunes sist&#233;micas&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Vacunas y otras inmunoterapias para mitigar la aterosclerosis</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de una respuesta inmune tanto proaterog&#233;nica como ateroprotectora ha conducido a plantear la hip&#243;tesis de que la supresi&#243;n de la respuesta proaterog&#233;nica o la activaci&#243;n de la ateroprotectora podr&#237;an ser beneficiosas en la aterosclerosis&#46; Ello sugiere que la inmunomodulaci&#243;n con una vacuna o un anticuerpo espec&#237;fico podr&#237;a cambiar favorablemente la historia natural de la enfermedad&#46; La modificaci&#243;n de la respuesta inmune mediante una vacuna con ant&#237;geno&#40;s&#41; relevante en la aterog&#233;nesis puede condicionar una respuesta inmune espec&#237;fica contra dicho ant&#237;geno sin afectar la inmunidad global&#44; con un efecto m&#225;s sostenido y a largo plazo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace casi 60 a&#241;os se demostr&#243; que los conejos desarrollaban lesiones ateroscler&#243;ticas m&#225;s peque&#241;as despu&#233;s de la inyecci&#243;n subcut&#225;nea de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se confirm&#243; que la vacunaci&#243;n con LDL pod&#237;a ser ateroprotectora en variedad de especies animales&#44; con diferentes preparaciones de part&#237;culas LDL&#44; nativas o modificadas&#44; v&#237;as de administraci&#243;n y tipo de adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Al menos 7 p&#233;ptidos restringidos por el complejo de histocompatibilidad mayor <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de la apolipoprote&#237;na B&#44; que contienen los ep&#237;topos inmunodominantes de las part&#237;culas LDL&#44; protegen contra la aterosclerosis cuando se utilizan en vacunas&#58; p3&#44; p6&#44; p101&#44; p102&#44; p103&#44; p183 y p210<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras estrategias procedentes de observaciones experimentales incluyen la administraci&#243;n de anticuerpos IgM que reconocen los ep&#237;topos asociados con las LDLox o la fosforilcolina de las c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#44; vacunas basadas en las prote&#237;nas de choque t&#233;rmico &#40;HSP65&#41; y la inmunizaci&#243;n contra la prote&#237;na transferidora de &#233;steres de colesterol &#40;CETP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad disponemos de potentes evidencias que avalan la eficacia cl&#237;nica de la inmunizaci&#243;n pasiva con anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 para disminuir el colesterol LDL circulante y los episodios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; PCSK9 como diana terap&#233;utica es segura&#44; ya que los humanos portadores de mutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n de alelo nulo en el gen de esta prote&#237;na est&#225;n asintom&#225;ticos y son resistentes a la aterosclerosis&#46; De forma similar&#44; el concepto de una vacuna frente a PCSK9 para inducir anticuerpos neutralizantes ha deparado resultados prometedores en modelos animales y es probable que pase pronto a la fase cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros muchos ant&#237;genos confieren ateroprotecci&#243;n cuando se prueban en la formulaci&#243;n de la vacuna&#44; y es probable que&#44; dada la compleja naturaleza de la aterosclerosis&#44; la lista pueda ser m&#225;s larga &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Es de esperar que el an&#225;lisis sistem&#225;tico de la inmunogen&#243;mica de la aterosclerosis&#44; un concepto similar al utilizado en la investigaci&#243;n del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; permita la identificaci&#243;n de nuevos ep&#237;topos antig&#233;nicos de alteraciones ateroscler&#243;ticas espec&#237;ficas que puedan condicionar una respuesta inmune protectora&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusi&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n sist&#233;mica desempe&#241;a un papel trascendental tanto en el inicio como en la progresi&#243;n de la aterog&#233;nesis&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no disponemos de un enfoque terap&#233;utico fiable para frenar la respuesta inflamatoria persistentemente activada en la aterosclerosis&#46; No debemos olvidar la naturaleza multifactorial y progresiva de la enfermedad&#44; por lo que los f&#225;rmacos antiinflamatorios que amortiguan los mecanismos de defensa del hu&#233;sped o que alteran la homeostasis vascular no son ideales&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La retenci&#243;n y modificaci&#243;n posterior de las part&#237;culas LDL provoca respuestas inmunes&#44; innata y adaptativa&#44; que impulsan la inflamaci&#243;n en la pared arterial&#46; La interrupci&#243;n de este c&#237;rculo vicioso apuntando a inductores y mediadores inflamatorios puede facilitar estrategias alternativas para detener la aterog&#233;nesis en etapas espec&#237;ficas&#46; En este sentido&#44; el estudio CANTOS aporta una prueba de concepto y debe considerarse un estudio seminal para futuras terapias antiinflamatorias dotadas de una mayor seguridad y eficacia&#46; Los resultados negativos del estudio CIRT sugieren que las pr&#243;ximas estrategias antiinflamatorias deber&#237;an enfocarse a individuos con una suficiente carga inflamatoria basal para&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#44; poder beneficiarse de la intervenci&#243;n&#46; En este sentido&#44; los investigadores del estudio CANTOS propusieron que la cuantificaci&#243;n de la PCR de alta sensibilidad podr&#237;a ser suficiente para identificar a los pacientes candidatos&#44; pero estas conclusiones pueden no ser v&#225;lidas para un paciente en particular&#44; mientras que pueden ser ciertas para una cohorte de pacientes&#46; A este respecto&#44; las pruebas de imagen para detectar la inflamaci&#243;n vascular&#44; como la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones con fl&#250;or 18-desoxiglucosa podr&#237;an ser &#250;tiles para la selecci&#243;n de los pacientes&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es obligado reconocer que la modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de la inflamaci&#243;n en el campo de la prevenci&#243;n cardiovascular ha sido y es un aut&#233;ntico desaf&#237;o&#46; De la revisi&#243;n efectuada podemos se&#241;alar que no todos los agentes antiinflamatorios testados en los ensayos cl&#237;nicos proporcionaron un beneficio cardiovascular&#44; y esto aumenta la posibilidad de que la v&#237;a&#47;mecanismo antiinflamatorio escogido como diana terap&#233;utica sea crucial para la obtenci&#243;n de resultados positivos&#46; En este sentido&#44; y sin querer ser visionarios&#44; adem&#225;s de la IL-1&#946;&#44; la IL-1&#945; podr&#237;a ser considerada como una futura terapia antiinflamatoria para la aterosclerosis&#59; o la esferocitosis defectuosa puede ser un objetivo terap&#233;utico potencial para promover la resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n en la aterosclerosis&#46; La idea de desarrollar estrategias de vacunaci&#243;n para modular la arteriosclerosis es emocionante a la vez que excitante cient&#237;ficamente&#44; pero a&#250;n est&#225; en fases iniciales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&#47;comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ARISE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;144 post-SCA &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Succinobulol&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LDLox&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;paro card&#237;aco resucitado&#47;IM&#47;ictus&#47;angina inestable&#47;revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HR 1&#44;00&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;89-1&#44;13&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VISTA-16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;145 post-SCA &#40;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Varespladib&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">sPLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&#44;1 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;IM no fatal&#47;ictus no fatal&#47;angina inestable con isquemia que precisa ingreso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 1&#44;25&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;97-1&#44;61&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">STABILITY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15&#46;828 con ECC estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Darapladib&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LpPLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;IM&#47;ictus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HR 0&#44;94&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;85-1&#44;03&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SOLID-TIMI 52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&#46;026 post-SCA &#40;30 d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Darapladib&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LpPLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte coronaria&#47;IM&#47;revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 1&#44;00&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;91-1&#44;09&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SELECT-ACS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">544 IM sin &#8593;ST programados para angiograf&#237;a coronaria y posible ICP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inclacumab&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P-selectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 horas post-ICP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cambio en troponina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> al inicio&#44; 16 y 24 horas despu&#233;s de la ICP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No efecto en la reducci&#243;n del da&#241;o mioc&#225;rdico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SELECT-CABG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">384 poscirug&#237;a de pontaje coronario &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h-6 semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inclacumab&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P-selectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad del injerto de vena safena valorada por angiograf&#237;a coronaria cuantitativa al a&#241;o de la cirug&#237;a de pontaje coronario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fracaso para reducir la enfermedad del injerto de vena safena despu&#233;s de la cirug&#237;a de revascularizaci&#243;n coronaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LATITUDE-TIMI 60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;503 hospitalizados por IM y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 factor predictor de riesgo CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Losmapimod&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p38 MAPK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;IM&#47;isquemia recurrente grave que requiere revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 1&#44;16&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;91-1&#44;47&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VCU-ART<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VCU-ART2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40 con SCA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8593;ST y angiograf&#237;a para ICP urgente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anakinra&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-1RI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte&#47;muerte card&#237;aca&#47;IM &#47;ictus&#47;angina inestable&#47;IC sintom&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efecto neutro en episodios CV&#59; reducci&#243;n a largo plazo en el riesgo de IC post-IM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VCU-ART3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IM con &#8593;ST &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anakinra&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-1RI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la remodelaci&#243;n y funci&#243;n card&#237;aca y los episodios CV &#40;muerte CV&#44; IM&#44; revascularizaci&#243;n&#44; IC de nueva aparici&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LoDoCo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">532 con ECC estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colchicina&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Movilidad de neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SCA&#47;paro card&#237;aco extrahospitalario&#47;ictus isqu&#233;mico no cardioemb&#243;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 0&#44;33&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;18-0&#44;59&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ColCot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4745 post-IM &#40;30 d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colchicina&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Movilidad de neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;paro card&#237;aco resucitado&#47;IM&#47;ictus&#47;hospitalizaci&#243;n urgente por angina que precisa revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 0&#44;77&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;61-0&#44;96&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LoDoCo2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46;522 con ECC estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colchicina&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Movilidad de neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hasta alcanzar 331 objetivos primarios con<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o de seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte CV&#47;IM&#47;Ictus isqu&#233;mico&#47;revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CANTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#46;061 post-IM con PCRas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Canakinumab&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IM no fatal&#47;ictus no fatal&#47;muerte CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HR 0&#44;85&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;74-0&#44;98&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>HR 0&#44;86&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;75-0&#44;99&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;031<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CIRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;786 con IM o ECC multivaso y DM2 o SM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato&#47;placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I L-6&#44; TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El ensayo se detuvo a los 2&#44;3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IM no fatal&#47;ictus no fatal&#47;muerte CV&#47;angina inestable con revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ant&#237;genos relacionados con l&#237;pidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ant&#237;genos no relacionados con l&#237;pidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Receptor C5a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2020.04.024

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