Carta al Editor
Hipoglucemia resistente mediada por IGF-2 en un paciente con un tumor de células no beta
IGF-2-mediated resistant hypoglycemia in a patient with a nonislet cell tumor
Ignacio Ruiz García
, Francisco José Sánchez Torralvo, Victoria Contreras Bolívar
Autor para correspondencia
Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
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Existen multitud de causas que pueden provocar el cuadro: medicamentos hipoglucemiantes, desnutrición, sepsis, enfermedad hepática, etc. La hipoglucemia que acompaña a una neoplasia es un tema separado y puede deberse asimismo a distintos mecanismos: producción de insulina, IL-1, IL-6, destrucción del hígado o de las suprarrenales… En todos los casos se debe pensar en el paciente de una forma compleja y en las potenciales causas de hipoglucemia, sin omitir aquellas que son infrecuentes. El objetivo del documento que presentamos es, precisamente, tener en consideración una de esas causas de baja frecuencia que debemos considerar en el diagnóstico diferencial: la sobreproducción de IGF-2, lo que se conoce como síndrome de Doege-Potter. Se trata de una entidad con una incidencia estimada de 1 caso por millón de habitantes, con muy pocos casos descritos a escala mundial. En este documento exponemos el caso de un paciente atendido en nuestro servicio. Incluimos la forma de llegar al diagnóstico y el tratamiento efectivo disponible, de acuerdo con las últimas evidencias disponibles.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un paciente varón de 83 años con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diagnóstico 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años atrás de un tumor fibroso solitario de pleura. El paciente rechazaba intervención quirúrgica del tumor, por lo que seguía revisiones por Neumología.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su médico de familia detectó glucemias basales < 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en las analíticas de control, las cuales no habían provocado sintomatología alguna. Sin embargo, tiempo después, el paciente comenzó a presentar numerosos episodios de hipoglucemia con síntomas neuroglucopénicos que sí precisaron atención por parte de los servicios de urgencia. Dada la frecuencia y la escasa respuesta a medidas higiénico-dietéticas, se decidió ingresar al paciente para estudio. Las hipoglucemias, con niveles de glucosa inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl en ayunas, se confirmaron con analíticas de sangre. Coincidiendo con ellas, el sujeto presentó síntomas de hipoglucemia que desaparecían con la ingesta de glucosa, cumpliendo por tanto la tríada de Whipple.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La analítica del ingreso presentó valores de normalidad de la función renal y hepática. La ingesta del sujeto era normal. En el ingreso, recibió suero glucosado y dieta rica en hidratos de carbono complejos administrados de forma abundante y frecuente. Incluso con estas medidas, siguió requiriendo con frecuencia el uso de suero glucosado al 50% como rescate para corregir episodios de hipoglucemia. En uno de los eventos de hipoglucemia, se llevó a cabo un análisis de sangre y se obtuvieron estos resultados: péptido C < 0,2 ng/ml e insulina < 3 μU/ml, y no se detectan antidiabéticos por vía oral. Estos datos, teniendo en cuenta los antecedentes del paciente, enfocaron la hipoglucemia por tumor de células no beta (TCNB) como la etiología más probable.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la orientación etiológica, se instauró tratamiento empírico con prednisona 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12 h y se suspendió el suero glucosado. Con estas medidas, la glucemia se mantuvo en rango de normalidad.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron entonces las siguientes determinaciones desde un laboratorio referens: IGF-1: 36 ng/ml (normalidad 55-166 ng/ml), IGF-2: 481 ng/ml (normalidad 350-481 ng/dl), ratio IGF 2/IGF 1: 13,36 (normalidad < 10). Estos resultados confirmaron que el origen de las hipoglucemias de repetición era la síntesis de IGF-2 por parte del tumor fibroso de pleura.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas las características del paciente y el tamaño tumoral, en Comité de tumores torácicos se optó por continuar con medidas conservadoras. Se mantuvo el tratamiento con prednisona, con el cual el paciente no volvió a presentar nuevos episodios de hipoglucemia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muchos TCNB capaces de provocar hipoglucemia. Suelen ser de tamaño elevado y normalmente se encuentran en la región torácica o retroperitoneal. Si la hipoglucemia es producida por un tumor fibroso que se encuentra en tórax, recibe el nombre de síndrome de Doege-Potter. El tumor fibroso solitario pleural es el TCNB productor de hipoglucemias más frecuente. La causa más habitual de hipoglucemia por TCNB es la sobreproducción tumoral de un factor similar a la insulina, usualmente el IGF-2 procesado de forma incompleta, llamado pro-IGF-2. o más raramente, el IGF-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. En los TCNB en los que se produce IGF-2 se forma esta molécula con un peso molecular mayor al habitual. Aunque en muchos casos de TCNB hay niveles elevados de IGF2, se han reportado también casos con valores normales o bajos. Se piensa que esta discrepancia se debe a la variabilidad en los métodos de medición de laboratorio y en su capacidad para detectar las formas anormales de IGF-2. Los IGF inducen un aumento en la utilización de glucosa y una inhibición de la liberación de glucosa desde el hígado y de la cetogénesis. El pro-IGF-2 también suprime a las hormonas contrarreguladoras glucagón y GH. Aproximadamente, la mitad de los casos de TCNB se presentan con hipoglucemia como primera manifestación del tumor. La otra mitad tienen el tumor conocido previamente al comienzo de la hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de hipoglucemia por TCNB se basa en los hallazgos clínicos y bioquímicos. Cuando un paciente con un tumor conocido presenta hipoglucemia, la causa suele ser aparente de la historia cínica y la exploración. Cuando la causa no es evidente, se necesitan pruebas de laboratorio. La evaluación inicial de laboratorio incluye la medición de glucosa, insulina, proinsulina, péptido C, betahidroxibutirato y sulfonilureas/meglitinidas durante un episodio de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Un nivel bajo de hidroxibutirato apunta a hipoglucemia por insulina o IGF. Los niveles de insulina, péptido C y proinsulina están elevados en sujetos con insulinomas, hipoglucemiantes por vía oral y en autoinmunidad para insulina. Las sulfonilureas o meglitinidas están presentes en hipoglucemia mediada por estos hipoglucemiantes por vía oral. En pacientes con administración exógena de insulina, los niveles de insulina en plasma son más elevados que en el insulinoma, pero el péptido C y la proinsulina tienen valores bajos. Al contrario que en individuos con hipoglucemia hiperinsulinémica, los pacientes con hipoglucemia por IGF tienen niveles bajos de insulina y péptido C durante la hipoglucemia. Cuando se sospecha un TCNB productor de IGF, se miden GH, IGF-1 e IGF-2. Los niveles de GH suelen estar bajos (salvo en episodios breves de hipoglucemia en los que se estimula su producción). Dependiendo del método de medición de IGF-2, los niveles pueden estar elevados o no, como ya se ha comentado. Aunque los niveles sean normales, el IGF-1 estará suprimido por debajo de 100 ng/ml, por lo que el cociente IGF-2/IGF-1 es elevado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de hipoglucemia con niveles bajos de insulina, péptido C y betahidroxibutirato en una persona aparentemente sana debería conducir a una búsqueda rápida de tumor mediante imágenes transversales de tórax, abdomen y pelvis, porque en la mayoría de casos estos tumores asientan ahí. En pacientes en los que se sospeche insuficiencia adrenal, se pueden llevar a cabo test dinámicos.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lógicamente, el principal tratamiento para resolver las hipoglucemias es el del propio tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3,5</span></a>. Cuando un tumor está produciendo IGF, la extirpación completa del tumor cura la hipoglucemia. Si el tumor no es resecable, se suele realizar disminución de la masa tumoral. Además, dependiendo del tipo de tumor, puede usarse quimioterapia, radioterapia o embolización selectiva de los vasos sanguíneos que nutren al tumor. Si el tumor no puede tratarse, se instauran glucocorticoides a dosis equivalentes de prednisona 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Estos disminuyen la cantidad de macro IGF-2 mediante la supresión de su producción o aumento de su aclaramiento. Además, estimulan la neoglucogénesis y disminuyen la salida de la barrera endotelial de IGF-2. Si la hipoglucemia persiste, se puede utilizar infusión por vía intravenosa continua de glucagón (0,06-0,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/h); también se podría emplear GH recombinante a dosis suprafisiológica de 3-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. La GH suprime la captación periférica de glucosa y disminuye el paso a través de la barrera endotelial de la IGF-2, pero su uso puede estar limitado por la necesidad de dosis altas con efectos secundarios. El diazóxido y la octreotida disminuyen la secreción de insulina por las células beta del páncreas, por lo que no son útiles en TCNB, dado que la hipoglucemia no se debe a hiperproducción de insulina por estas células.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión, en la atención de pacientes con hipoglucemia y neoplasias cobra especial relevancia una anamnesis y exploración dirigidas, así como una correcta interpretación de los hallazgos analíticos, teniendo presente en el diagnóstico diferencial la posibilidad de etiologías menos frecuentes, como la sobreproducción de IGF-2.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses para esta publicación.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: An endocrine society clinical practice guideline" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P.E. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 16 | 0 | 16 |
| 2024 Octubre | 160 | 14 | 174 |
| 2024 Septiembre | 139 | 3 | 142 |
| 2024 Agosto | 100 | 7 | 107 |
| 2024 Julio | 131 | 10 | 141 |
| 2024 Junio | 126 | 5 | 131 |
| 2024 Mayo | 147 | 19 | 166 |
| 2024 Abril | 113 | 10 | 123 |
| 2024 Marzo | 83 | 2 | 85 |
| 2024 Febrero | 137 | 4 | 141 |
| 2024 Enero | 133 | 9 | 142 |
| 2023 Diciembre | 87 | 0 | 87 |
| 2023 Noviembre | 89 | 5 | 94 |
| 2023 Octubre | 172 | 6 | 178 |
| 2023 Septiembre | 105 | 5 | 110 |
| 2023 Agosto | 92 | 1 | 93 |
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| 2023 Junio | 108 | 9 | 117 |
| 2023 Mayo | 132 | 2 | 134 |
| 2023 Abril | 80 | 9 | 89 |
| 2023 Marzo | 94 | 3 | 97 |
| 2023 Febrero | 95 | 4 | 99 |
| 2023 Enero | 95 | 7 | 102 |
| 2022 Diciembre | 54 | 0 | 54 |
| 2022 Noviembre | 93 | 13 | 106 |
| 2022 Octubre | 71 | 7 | 78 |
| 2022 Septiembre | 105 | 8 | 113 |
| 2022 Agosto | 59 | 0 | 59 |
| 2022 Julio | 144 | 0 | 144 |
| 2022 Junio | 61 | 6 | 67 |
| 2022 Mayo | 66 | 8 | 74 |
| 2022 Abril | 46 | 8 | 54 |
| 2022 Marzo | 70 | 2 | 72 |
| 2022 Febrero | 32 | 6 | 38 |
| 2022 Enero | 33 | 2 | 35 |
| 2021 Diciembre | 8 | 0 | 8 |
| 2021 Noviembre | 7 | 0 | 7 |
| 2021 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2021 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2021 Agosto | 3 | 2 | 5 |
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