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Conferencia de consenso
Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento del déficit de piruvato quinasa
Consensus document for the diagnosis and treatment of pyruvate kinase deficiency
Marta Moradoa,
Autor para correspondencia
marta.morado@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, Ana María Villegasb, Silvia de la Iglesiac, Jorge Martínez-Nietob, Rafael del Orbe Barretod, David Beneiteze, Eduardo Salidof, en representación del Grupo Español de Eritropatología
a Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
b Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, España
c Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España
d Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, España
e Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
f Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
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El d&#233;ficit de PK produce anemia de cl&#237;nica variable desde casos leves diagnosticados en la edad adulta a m&#225;s severos dependientes de transfusi&#243;n&#44; incluso con afectaci&#243;n perinatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; La hem&#243;lisis se incrementa con infecciones agudas&#44; estr&#233;s o embarazo&#46; Otros s&#237;ntomas y signos son esplenomegalia&#44; ictericia y colelitiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes dependientes de transfusi&#243;n&#44; pero tambi&#233;n se detecta en no transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico se establece con la cl&#237;nica y la dosificaci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica&#46; Ya que la medida de la actividad de PK no es f&#225;cil de estandarizar&#44; y dado su bajo valor predictivo&#44; se recomienda confirmar siempre el diagn&#243;stico mediante estudio molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes con d&#233;ficit de PK es de soporte&#46; Las transfusiones constituyen el pilar fundamental del tratamiento de la anemia&#44; aunque su programaci&#243;n debe ser individualizada&#44; basada en los s&#237;ntomas de los pacientes&#44; su actividad f&#237;sica y la afectaci&#243;n de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La esplenectom&#237;a est&#225; indicada en los pacientes con anemia severa que reciben transfusiones regulares o con esplenomegalia masiva&#44; evit&#225;ndola en menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Este procedimiento mejora la anemia y disminuye o elimina las transfusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La quelaci&#243;n de la sobrecarga f&#233;rrica es necesaria en todos los pacientes transfundidos regularmente y en algunos no transfundidos&#46; En este &#250;ltimo grupo de pacientes con hem&#243;lisis compensada y niveles adecuados de hemoglobina pueden realizarse flebotom&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En el momento actual existen ensayos cl&#237;nicos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III con una mol&#233;cula oral &#40;AG-348&#44; Mitapivat&#174;&#44; Agios Pharmaceuticals&#41; que aumenta la actividad de PK en pacientes con un gran n&#250;mero de variantes g&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La terapia g&#233;nica con vectores lentivirales se encuentra bastante avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al r&#225;pido ritmo de los avances en el diagn&#243;stico de esta enfermedad y su futuro tratamiento&#44; resulta necesario homogeneizar y adaptar las directrices de actuaci&#243;n para el correcto diagn&#243;stico de estos pacientes y su manejo cl&#237;nico&#46; Con el objetivo de abordar esta necesidad&#44; desde el grupo de Eritropatolog&#237;a se cre&#243; un grupo de trabajo&#44; auspiciado por la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Hemoterapia&#46; El grupo estaba compuesto por 6 especialistas en Hematolog&#237;a y Hemoterapia de 6 hospitales distintos repartidos a nivel nacional&#44; con amplia experiencia en el diagn&#243;stico y tratamiento de adultos y ni&#241;os con patolog&#237;a eritroide&#44; as&#237; como un bi&#243;logo especializado en diagn&#243;stico molecular de anemias cong&#233;nitas y adquiridas&#46; En noviembre de 2019 el grupo de trabajo se reuni&#243; con el objetivo de realizar una actualizaci&#243;n de la situaci&#243;n actual de esta enfermedad en las &#225;reas de fisiopatogenia&#44; cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y tratamiento&#46; Previamente a la reuni&#243;n se identificaron &#40;mediante b&#250;squeda en Embase y Medline&#41; los art&#237;culos publicados con informaci&#243;n nueva relacionada con estas &#225;reas&#46; La selecci&#243;n de los art&#237;culos a revisar se realiz&#243; seg&#250;n criterio de los expertos&#46; La clasificaci&#243;n de las publicaciones seleccionadas con base en el nivel de evidencia se llev&#243; a cabo mediante el sistema del Centro de Medicina Basada en la Evidencia&#44; considerando en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 los estudios de cohortes&#44; en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 los estudios de casos y controles&#44; y en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 las series de casos&#46; Debido a la idiosincrasia del d&#233;ficit de PK&#44; clasificada como enfermedad ultrarrara&#44; el grado de recomendaci&#243;n se categoriz&#243; en base al criterio cl&#237;nico y a la experiencia de los expertos&#46; Se consideraron como m&#225;ximo nivel de evidencia los art&#237;culos basados en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y gu&#237;as internacionales&#44; seguido de datos de registros internacionales y revisiones de expertos y&#44; en menor grado&#44; las series de casos&#44; evit&#225;ndose los casos cl&#237;nicos aislados<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Durante la reuni&#243;n se present&#243; la evidencia seleccionada para&#44; posteriormente&#44; proceder a debatir las recomendaciones en ella recogida&#46; A efectos de establecer el grado de consenso para cada una de las recomendaciones&#44; los asistentes expresaron su grado de acuerdo mediante votaci&#243;n&#44; considerando como recomendaciones aceptadas aquellas en las que al menos el 66&#37; de los asistentes se mostraron de acuerdo&#46; Se invit&#243; a dos evaluadores externos&#44; hemat&#243;logos expertos en anemias cong&#233;nitas&#44; para la revisi&#243;n&#44; discusi&#243;n y validaci&#243;n de las recomendaciones del documento de consenso mediante el instrumento Agree<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&#46; La puntuaci&#243;n final de ambos evaluadores fue de 5-6 sobre 7&#44; consider&#225;ndose el documento como de calidad global alta o muy alta&#46; Una evaluaci&#243;n m&#225;s detallada de las valoraciones Agree<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II de ambos evaluadores se incluye como material suplementario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0090">Anexo 1</a>&#41;&#46; En el presente art&#237;culo se recogen las recomendaciones establecidas en la reuni&#243;n del grupo con relaci&#243;n a las &#225;reas definidas anteriormente&#46; El grupo de trabajo valorar&#225; anualmente las evidencias publicadas en este campo por si fueran necesarias modificaciones de este documento&#46; Esta publicaci&#243;n ha recibido el aval cient&#237;fico de las Sociedades Espa&#241;ola y Madrile&#241;a de Hematolog&#237;a y Hemoterapia &#40;SEHH y AMHH&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatogenia y prevalencia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos metab&#243;licos de la v&#237;a de la gluc&#243;lisis anaerobia en el hemat&#237;e est&#225;n encaminados a formar adenosintrifosfato &#40;ATP&#41;&#44; NADH y &#225;cido 2&#44;3-bifosfoglicerato &#40;2&#44;3-BPG&#41;&#46; El ATP es necesario para mantener la estructura y las funciones b&#225;sicas del hemat&#237;e&#46; En la fase terminal de la v&#237;a glucol&#237;tica el paso de fosfoenolpiruvato a piruvato es catalizado por la enzima PK&#44; liber&#225;ndose una mol&#233;cula de ATP y resultando 2 mol&#233;culas de ATP por cada glucosa metabolizada&#46; El d&#233;ficit de PK reduce la producci&#243;n de ATP de los hemat&#237;es maduros&#44; con la consiguiente lisis&#46; Los pacientes homocigotos suelen presentar una actividad &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37;&#44; mientras que en los portadores heterocigotos var&#237;a del 40 al 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El d&#233;ficit de PK produce acumulaci&#243;n de los productos intermedios&#44; especialmente fosfoenolpiruvato y 2&#44;3-BPG&#44; que contribuye a reducir m&#225;s la gluc&#243;lisis por inhibici&#243;n de la hexokinasa &#40;HK&#41;&#46; Sin embargo&#44; este incremento de 2&#44;3-BPG es beneficioso&#44; ya que desplaza la curva de disociaci&#243;n de la hemoglobina a la derecha&#44; favoreciendo la liberaci&#243;n de ox&#237;geno a los tejidos y haciendo que la anemia sea sorprendentemente bien tolerada&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen que codifica la PK eritrocitaria &#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span>&#41; en su isoforma R est&#225; en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;1q21&#41;&#46; La isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#44; tambi&#233;n codificada por este gen&#44; se expresa en el h&#237;gado&#46; Existe otro gen de PK &#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">PKM</span>&#41; en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 &#40;15q22&#41; que produce la isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M1 del m&#250;sculo y la M2 expresada en leucocitos&#44; plaquetas y hemat&#237;es durante la eritropoyesis fetal hasta que es remplazada por la isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia real del d&#233;ficit de PK es dif&#237;cil de estimar&#46; Bas&#225;ndose en frecuencias al&#233;licas&#44; se calcula en 5 enfermos por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; pero en Europa se ha comunicado una prevalencia de 3&#44;3 casos por mill&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La enorme discrepancia entre la prevalencia calculada y la comunicada se debe a la dificultad del diagn&#243;stico&#46; A la propia complejidad t&#233;cnica de los estudios de actividad enzim&#225;tica se a&#241;ade la falta de estandarizaci&#243;n entre laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; Algunos pacientes leves pasan inadvertidos y no son estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y otros pacientes est&#225;n incorrectamente diagnosticados por los cambios diseritropoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o por la falta de otras t&#233;cnicas complementarias que permitan diagnosticar otras causas de anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica&#46; Hasta hace poco se carec&#237;a de registros internacionales fiables que recogieran todos los pacientes con d&#233;ficit de PK&#46; Actualmente est&#225; en marcha un registro observacional internacional <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span>PEAK Registry AG348-C-008&#44; NCT03481738&#41;&#44; en el que participa Espa&#241;a&#44; que incluye datos epidemiol&#243;gicos y cl&#237;nicos&#44; que nos permitir&#225; conocer mejor la incidencia y la historia de esta enfermedad&#46; Dada la condici&#243;n de enfermedad minoritaria&#44; es de destacar los esfuerzos realizados por organismos europeos como la <span class="elsevierStyleItalic">European Network of Rare and Congenital Anemias</span> &#40;ENERCA&#41; o EurobloodNet para facilitar la visualizaci&#243;n y el conocimiento del d&#233;ficit de PK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspectos cl&#237;nicos</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anemia hemol&#237;tica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de PK cursa con un s&#237;ndrome hemol&#237;tico cr&#243;nico con gran heterogeneidad cl&#237;nica&#46; La intensidad tanto de la anemia como de la hem&#243;lisis es muy variable&#44; desde formas asintom&#225;ticas o leves sin anemia &#40;hem&#243;lisis compensada&#41; hasta formas graves con intensa anemia e ictericia&#44; complicaciones derivadas de la hem&#243;lisis cr&#243;nica y altos requerimientos transfusionales&#46; Dependiendo de la gravedad del cuadro&#44; el diagn&#243;stico suele ser precoz en los casos graves y m&#225;s tard&#237;o&#44; incluso en la edad adulta&#44; cuanto m&#225;s leve es la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones intra&#250;tero no son infrecuentes&#59; se producen hasta en el 28&#37; de los casos e incluyen gestaciones pret&#233;rmino y anemia fetal&#44; a veces con requerimientos transfusionales intra&#250;tero&#46; De forma m&#225;s infrecuente los embarazos pueden cursar con retraso del crecimiento intrauterino y&#47;o sufrimiento fetal&#44; e incluso se pueden complicar por <span class="elsevierStyleItalic">hidrops fetalis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los reci&#233;n nacidos desarrollan una hiperbilirrubinemia indirecta &#40;60-90&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ni&#241;o y en el adulto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; la cl&#237;nica m&#225;s frecuente es la relacionada con la anemia&#44; presente en la mayor&#237;a de los casos &#40;90-95&#37;&#41;&#46; Aunque caracter&#237;sticamente la anemia sea bien tolerada debido al incremento de 2&#44;3-BPG&#44; muchos pacientes refieren deterioro en la calidad de vida por la intolerancia al esfuerzo y la astenia debida a la hem&#243;lisis cr&#243;nica&#44; as&#237; como el posible empeoramiento de la anemia debido a causas sobrea&#241;adidas&#44; como&#44; por ejemplo&#44; gestaci&#243;n o anemia de proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son frecuentes las complicaciones derivadas del s&#237;ndrome hemol&#237;tico&#44; como esplenomegalia &#40;80-85&#37;&#41;&#44; ictericia &#40;40-70&#37;&#41; y litiasis biliar &#40;30-45&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a>&#46; Dicha litiasis puede presentarse desde edades tempranas &#40;62&#37; en menores de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#44; siendo mayor el riesgo si se asocia a s&#237;ndrome de Gilbert<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Menos frecuentes son otras complicaciones&#44; como crisis apl&#225;sica&#44; alteraciones esquel&#233;ticas&#44; hematopoyesis extramedular&#44; retraso puberal&#44; hipertensi&#243;n pulmonar y &#250;lceras maleolares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;12</span></a>&#46; A la exploraci&#243;n f&#237;sica los datos m&#225;s llamativos son ictericia conjuntival &#40;58&#37;&#41; y cut&#225;nea &#40;32&#37;&#41;&#44; esplenomegalia &#40;35&#37;&#41;&#44; deformidades &#243;seas e hiperpigmentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correlaci&#243;n genotipo-fenotipo est&#225; claramente descrita desde el estudio sobre la historia natural del d&#233;ficit de PK &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; adaptada de Grace et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#41;&#46; Las formas graves de la enfermedad se asocian con mutaciones de tipo <span class="elsevierStyleItalic">no</span><span class="elsevierStyleItalic">missense</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;NM&#41;</span> que generan grandes p&#233;rdidas de la prote&#237;na&#46; Agrupando a los pacientes seg&#250;n los tres genotipos posibles&#44; el grupo de pacientes <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">NM</span> tienen un fenotipo m&#225;s severo diagnosticado m&#225;s precozmente&#44; con hemoglobina m&#225;s baja&#44; mayor tasa de esplenectom&#237;a&#44; transfusiones y sobrecarga f&#233;rrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;13&#44;14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sobrecarga f&#233;rrica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de hemosiderosis es una complicaci&#243;n frecuente en los pacientes que se transfunden regularmente&#44; pero est&#225; infraestimada en los que no son dependientes de transfusi&#243;n&#46; Analizando la historia natural de la enfermedad se ha observado sobrecarga f&#233;rrica en el 47&#37; del total de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; as&#237; como en el 38&#37; de los no transfundidos regularmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Utilizando t&#233;cnicas de imagen se objetiv&#243; que el 82&#37; de los pacientes no transfundidos regularmente presentaban hemosiderosis hep&#225;tica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">liver iron concentration</span> &#91;LIC&#93; &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fe&#47;g&#41; y un 7&#37; del total presentaban hemosiderosis cardiaca &#40;T2&#42; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En estos pacientes no transfundidos la sobrecarga puede deberse a la hem&#243;lisis persistente&#44; a la eritropoyesis ineficaz&#44; al aumento de la absorci&#243;n intestinal&#44; a la esplenectom&#237;a y a la coexistencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">HFE</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El genotipo PK puede estar implicado&#44; ya que los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">NM</span> presentan niveles mayores de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que todos los pacientes pueden presentar sobrecarga f&#233;rrica&#44; independientemente de su historia transfusional&#44; todos deben ser monitorizados independientemente de la edad&#44; el grado de anemia y la actividad enzim&#225;tica&#46; La monitorizaci&#243;n debe realizarse precozmente&#44; midiendo la ferritina&#44; el &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina y la cuantificaci&#243;n del hierro hep&#225;tico por resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; Al igual que en la talasemia intermedia&#44; se ha observado que los niveles de ferritina no se correlacionan con el dep&#243;sito de hierro hep&#225;tico&#44; por lo que es importante la medida directa con RM&#46; Esta t&#233;cnica debe realizarse desde que pueda ser tolerada por el ni&#241;o sin sedaci&#243;n&#44; especialmente en los diagnosticados precozmente con hem&#243;lisis severa y ferritina &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;15</span></a>&#46; Las recomendaciones actuales proponen realizar la determinaci&#243;n de ferritina un m&#237;nimo de dos veces al a&#241;o en los pacientes regularmente transfundidos &#40;m&#225;s de 6 transfusiones al a&#241;o&#41; y al menos cada 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en los no transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; pero dado que es una t&#233;cnica barata y no invasiva nuestro grupo propone solicitarla m&#225;s frecuentemente &#40;m&#237;nimo cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; y realizar una RM hep&#225;tica anual siempre que sea posible&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Morfolog&#237;a&#44; par&#225;metros eritrocitarios y pruebas complementarias</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con d&#233;ficit de PK presentan anemia normoc&#237;tica y normocr&#243;mica&#44; con hemoglobina variable &#40;65-110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#41; que mejora &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#41; tras la esplenectom&#237;a&#44; aunque en casos leves la hemoglobina puede ser normal&#46; Los reticulocitos est&#225;n elevados &#40;4-11&#37;&#41; en pacientes no esplenectomizados pero no en la cantidad esperable para el grado de anemia debido al bajo est&#237;mulo eritropoy&#233;tico secundario a la buena oxigenaci&#243;n de los tejidos por incremento de 2&#44;3-BPG&#44; y porque los reticulocitos se encuentran retenidos en el bazo&#44; lo que explica el caracter&#237;stico y diagn&#243;stico incremento de estos &#40;20-70&#37;&#41; tras la esplenectom&#237;a&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfolog&#237;a eritrocitaria es inespec&#237;fica&#44; con anisopoiquilocitosis y policromasia&#46; Lo m&#225;s caracter&#237;stico es la presencia de escasos hemat&#237;es espiculados&#44; peque&#241;os e hiperdensos &#40;equinocitos contra&#237;dos&#41;&#44; que tambi&#233;n aumentan t&#237;picamente tras la esplenectom&#237;a&#44; aunque no son espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se ha descrito la utilidad de ciertos par&#225;metros reticulocitarios &#40;n&#250;mero&#44; fracci&#243;n de inmaduros y porcentaje de hipocr&#243;micos&#41; para el rastreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de fragilidad osm&#243;tica suele ser normal o descendida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La expresi&#243;n de membrana de 5-eosina maleimida &#40;5-EMA&#41; es normal&#46; En la ectacitometr&#237;a de gradiente osm&#243;tico &#40;Osmoscan&#41; se detecta un incremento de la osmolaridad en medio hipert&#243;nico &#40;OHyper&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de PK debe sospecharse en todo paciente con anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica cong&#233;nita de patr&#243;n hereditario autos&#243;mico recesivo &#40;ver algoritmo en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; en ausencia de otra cl&#237;nica o citopenia a&#241;adidas&#44; con normalidad en las pruebas b&#225;sicas &#40;test de Coombs&#44; 5-EMA y HPN por citometr&#237;a de flujo&#44; fragilidad osm&#243;tica o electroforesis de hemoglobinas&#41;&#46; El frotis de sangre perif&#233;rica nos va a permitir descartar otras causas de anemia hemol&#237;tica de forma r&#225;pida&#44; econ&#243;mica y accesible&#46; Pocas veces hay que recurrir a la morfolog&#237;a medular&#46; La presencia de diseritropoyesis puede inducir a diagnosticar a los pacientes err&#243;neamente de anemia diseritropoy&#233;tica cong&#233;nita &#40;ADC&#41;&#44; cosa que ocurre hasta en el 37&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otras entidades con las que se puede confundir el diagn&#243;stico son el d&#233;ficit de glucosa fosfato isomerasa &#40;GPI&#41; y determinadas membranopat&#237;as&#44; especialmente la xerocitosis hereditaria&#46; Estudios m&#225;s complejos&#44; como los de permeabilidad de la membrana a Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> o la ectacitometr&#237;a&#44; permiten diagnosticar algunas de estas entidades&#46; Si despu&#233;s de seguir todos los pasos del algoritmo no se consigue un diagn&#243;stico alternativo&#44; se debe proceder a buscar el d&#233;ficit de PK por t&#233;cnicas enzim&#225;ticas o moleculares&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estudio de actividad enzim&#225;tica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad enzim&#225;tica de la PK se suele determinar de forma r&#225;pida y econ&#243;mica por t&#233;cnicas espectrofotom&#233;tricas en eritrocitos lisados&#44; midiendo la formaci&#243;n de piruvato vinculada a la oxidaci&#243;n de NADH&#46; Normalmente se utilizan muestras de sangre anticoagulada con EDTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La actividad de la PK es estable a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; pero si se va a medir la actividad de otras enzimas&#44; como la HK&#44; se recomienda un periodo m&#225;ximo de almacenamiento de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para medir la actividad es cr&#237;tica la eliminaci&#243;n de plaquetas y leucocitos de la muestra para evitar la interferencia de la enzima PK-M2&#46; Los hemat&#237;es se pueden purificar eliminando la capa leucocitaria tras centrifugar la muestra&#44; lo que produce resultados similares a los obtenidos con los m&#233;todos de purificaci&#243;n en columna de celulosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Debido a que los reticulocitos pueden presentar niveles normales de la enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; para evitar falsos negativos hay que corregir los datos de actividad teniendo en cuenta la maduraci&#243;n eritrocitaria de la muestra&#46; El m&#233;todo m&#225;s robusto es normalizar la actividad de la PK frente a la de otras enzimas eritrocitarias dependientes de maduraci&#243;n como HK&#44; G6PD o GPI&#44; siendo el cociente PK&#47;HK el m&#225;s utilizado y recomendado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; Las transfusiones de sangre recientes tambi&#233;n pueden producir falsos negativos debido a la actividad normal de los eritrocitos del donante&#44; por lo que todo estudio enzim&#225;tico se deber&#237;a realizar pasados 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as desde la &#250;ltima transfusi&#243;n&#46; En cualquier caso&#44; los resultados normales de los test de actividad deben tomarse con cautela en cualquier paciente transfundido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se puede recurrir a estudios familiares en los casos sospechosos con valores enzim&#225;ticos normales en pacientes transfundidos o con intensa reticulocitosis&#59; sin embargo&#44; el hecho de que los portadores pueden presentar una cuantificaci&#243;n normal o baja hace que estos estudios sean muy limitados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados falsos positivos suelen deberse a un mal almacenamiento de la muestra&#44; por lo que se recomienda analizar en paralelo otra muestra que se haya manipulado en las mismas condiciones&#46; Tambi&#233;n se han descrito falsos positivos con algunas mutaciones termol&#225;biles que dan actividades normales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; as&#237; como en casos de d&#233;ficit de otras enzimas anteriores en la v&#237;a de la gluc&#243;lisis&#44; que producen descenso de los metabolitos posteriores&#44; por lo que se recomienda realizar el estudio enzim&#225;tico&#44; no solo de PK&#44; sino tambi&#233;n de las otras enzimas&#44; en especial la GPI&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos esfuerzos se est&#225;n realizando a nivel europeo para tratar de homogeneizar los resultados de las t&#233;cnicas de cuantificaci&#243;n realizadas en los distintos laboratorios&#44; incluyendo el proyecto en desarrollo de un control de calidad externo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estudio gen&#233;tico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> est&#225; formado por 12 exones que codifican las dos isoformas de la enzima &#40;PK-L y PK-R&#41; gracias al uso de promotores alternativos espec&#237;ficos de cada tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El ex&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 se utiliza &#250;nicamente en la forma hep&#225;tica&#44; mientras que el ex&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 es exclusivo de los precursores eritroides&#46; El promotor eritrocitario da lugar a una prote&#237;na de 574 amino&#225;cidos que se agrupa en tetr&#225;meros formando la enzima PK-R&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito m&#225;s de 300 variantes gen&#233;ticas distintas en <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> que se pueden asociar a d&#233;ficit de PK&#46; La informaci&#243;n sobre estas alteraciones est&#225; disponible en determinadas bases de datos de acceso p&#250;blico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El 65&#37; de las mutaciones producen un cambio de amino&#225;cido o <span class="elsevierStyleItalic">missense &#40;M&#41;</span>&#44; aunque tambi&#233;n son frecuentes algunas mutaciones tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> que producen cambios del marco de lectura&#44; del procesamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;splicing&#41;</span> o generan un cod&#243;n prematuro de parada&#46; M&#225;s raras son las alteraciones en el promotor&#44; las grandes deleciones y las variantes intr&#243;nicas&#46; Algunas mutaciones son relativamente comunes&#44; como la c&#46;1529G&#62;A &#40;p&#46;R510Q&#41; en el norte de Europa y Estados Unidos o la c&#46;1456C&#62;T &#40;p&#46;R486W&#41; en el sur de Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; desde hace a&#241;os&#44; las variantes que se detectan con m&#225;s frecuencia son las de tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> c&#46;1456C&#62;T &#40;p&#46;R486W&#41; y c&#46;1010G&#62;A &#40;p&#46;R337Q&#41;&#44; as&#237; como la <span class="elsevierStyleItalic">M</span> c&#46;721G&#62;T &#40;p&#46;E241X&#41; con algunas variaciones en sus frecuencias posiblemente por movimientos migracionales&#44; siendo marginal la representaci&#243;n de la variante m&#225;s frecuente a nivel mundial p&#46;R510Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El hecho de que la variante p&#46;R486W se asocie a un fenotipo m&#225;s leve que la variante p&#46;R510Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> podr&#237;a dificultar la detecci&#243;n de casos en nuestro pa&#237;s y contribuir a la infraestimaci&#243;n de su prevalencia&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran cantidad de mutaciones descritas y las numerosas combinaciones existentes dificultan establecer una relaci&#243;n clara genotipo-fenotipo&#46; Aun as&#237;&#44; se ha demostrado que los pacientes con dos alteraciones del tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> presentan fenotipos m&#225;s severos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y que aquellos con al menos una mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">M</span> son m&#225;s propensos a responder al f&#225;rmaco AG-348<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Todo esto demuestra que el estudio gen&#233;tico es &#250;til para el diagn&#243;stico&#44; el pron&#243;stico&#44; el manejo y la monitorizaci&#243;n de estos pacientes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas del an&#225;lisis gen&#233;tico frente al enzim&#225;tico incluyen la facilidad en el manejo y env&#237;o de muestras&#44; la no interferencia de las transfusiones ni las reticulocitosis intensas y la necesidad de extraer menor cantidad de sangre&#44; &#250;til en reci&#233;n nacidos&#46; Sin embargo&#44; la mayor ventaja es que permite la identificaci&#243;n de portadores en familiares de afectos&#44; facilitando el asesoramiento gen&#233;tico y el diagn&#243;stico prenatal&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente el estudio gen&#233;tico se ha realizado por secuenciaci&#243;n de Sanger&#44; pero se ha ido sustituyendo paulatinamente por t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva que permiten el estudio simult&#225;neo de uno o varios genes completos en varios pacientes&#46; El estudio por paneles de genes en estos pacientes debe incluir no solo el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> sino tambi&#233;n aquellos implicados en otras anemias cong&#233;nitas&#46; En Espa&#241;a existen distintos centros que ofrecen este tipo de an&#225;lisis desde hace varios a&#241;os&#46; Estos paneles permiten detectar variantes en los exones&#44; promotores y en una parte de los intrones&#44; pero pueden no ser capaces de detectar correctamente grandes deleciones&#46; Cuando se sospeche una deleci&#243;n se recomienda complementar el an&#225;lisis con t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification</span> &#40;MLPA&#41; o CGH-array&#46; La principal desventaja de la secuenciaci&#243;n masiva es el tiempo que conlleva el an&#225;lisis bioinform&#225;tico de los datos&#44; as&#237; como la dificultad de valoraci&#243;n de nuevas variantes que a menudo son clasificadas como de significado incierto &#40;<span class="elsevierStyleItalic">variant of uncertain significance</span> &#91;VUS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aproximaci&#243;n cl&#225;sica al estudio del d&#233;ficit de PK se ha basado en el estudio enzim&#225;tico&#44; con confirmaci&#243;n gen&#233;tica posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las ventajas e inconvenientes de cada t&#233;cnica quedan reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; La irrupci&#243;n de las nuevas t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva ha permitido no solo confirmar el d&#233;ficit de PK&#44; sino tambi&#233;n el de cualquier otra patolog&#237;a causante de la anemia si no fuera debida a d&#233;ficit de PK o&#44; incluso&#44; asociada a esta&#46; Dadas las limitaciones del estudio enzim&#225;tico &#40;interferencia con transfusi&#243;n y reticulocitosis&#44; dificultad del trasporte y manejo de muestras&#44; falta de estandarizaci&#243;n&#44; incapacidad de distinguir portadores de homocigotos y la poca validad diagn&#243;stica de un valor aislado de cuantificaci&#243;n de PK sin ratio PK&#47;HK&#41;&#44; nuestra recomendaci&#243;n coincide con la de otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en realizar inicialmente el estudio gen&#233;tico directamente mediante un panel de secuenciaci&#243;n masiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En algunos pacientes no llega a detectarse el genotipo cl&#225;sico de dos variantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> &#171;en trans&#187;&#44; por mutaciones en zonas intr&#243;nicas profundas&#44; en regiones reguladoras o grandes deleciones&#44; o bien los estudios familiares no son concluyentes&#44; valorando siempre la posibilidad de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14&#44;15</span></a>&#46; En el caso de que solo se encuentre una variante en heterocigosis habr&#237;a que completar el estudio con MLPA&#44; as&#237; como comprobar si el paciente presenta mutaciones en otros genes relacionados con otras anemias cong&#233;nitas&#46; Se recomienda la realizaci&#243;n posterior del estudio enzim&#225;tico en aquellos casos con sospecha de d&#233;ficit de PK que muestren VUS&#44; o cuando solo se haya podido demostrar la existencia de una variante en <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> tras todo el estudio gen&#233;tico &#40;secuenciaci&#243;n masiva y MLPA o similar&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento sintom&#225;tico</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones generales&#46;</span> Los suplementos de &#225;cido f&#243;lico entre 0&#44;5 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios son adecuados en todos los pacientes&#46; Si la hem&#243;lisis es leve pueden darse de manera intermitente&#44; prestando especial atenci&#243;n a las crisis hemol&#237;ticas y al aumento de necesidades durante el crecimiento y el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la anemia&#46;</span> Ya que los pacientes presentan una mejor tolerancia a la anemia por el incremento de 2&#44;3-BPG&#44; debe valorarse m&#225;s la cl&#237;nica que el valor de hemoglobina&#44; teniendo en cuenta que&#44; a diferencia de las talasemias&#44; no existe evidencia de que mantener un cierto valor de hemoglobina pre-transfusional evite complicaciones&#46; Por ello&#44; la transfusi&#243;n en estos pacientes debe ser siempre individualizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span></a>&#46; Durante el periodo embrionario es importante el manejo estrecho de fetos afectos&#44; ya que pueden necesitar transfusiones intra&#250;tero para evitar o tratar un <span class="elsevierStyleItalic">hidrops fetalis</span>&#46; La situaci&#243;n ideal es poder realizar un diagn&#243;stico molecular de los fetos para comprobar si son homocigotos&#44; para lo cual ayuda disponer previamente de las mutaciones de los padres&#46; Si esto no fuera posible&#44; deber&#225; hacerse un seguimiento estricto de la gestaci&#243;n para detectar y tratar la anemia fetal si esta apareciera&#46; En la edad pedi&#225;trica el tratamiento de los ni&#241;os sintom&#225;ticos ir&#225; encaminado a corregir la anemia&#44; que se maneja peor que en adultos al presentar m&#225;s crisis hemol&#237;ticas por infecciones y al incremento de requerimientos por el crecimiento&#46; El soporte transfusional se har&#225; con un ritmo variable desde cada 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as a ocasional&#46; La transfusi&#243;n en adolescentes y adultos se ajustar&#225; a sus actividades laborales y sociales&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Quelaci&#243;n&#46;</span> El tratamiento m&#225;s indicado para la sobrecarga f&#233;rrica es la quelaci&#243;n&#44; dado que las flebotom&#237;as no suelen ser posibles en estos pacientes por la anemia&#44; y es una opci&#243;n &#250;nicamente en aquellos con hem&#243;lisis compensada en los se valorar&#225; seg&#250;n el valor de hemoglobina y la sintomatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Dada la escasa bibliograf&#237;a publicada sobre quelaci&#243;n en pacientes con esta enfermedad&#44; las recomendaciones que aqu&#237; se exponen son opiniones de expertos extrapoladas de las gu&#237;as de quelaci&#243;n para pacientes con talasemia&#46; Recomendamos iniciar la quelaci&#243;n cuando los niveles de ferritina sean &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL y&#47;o existan datos de hemosiderosis hep&#225;tica por RM&#46; Se puede realizar con cualquiera de los quelantes existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; siendo de elecci&#243;n las formulaciones orales deferasirox &#40;7-28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; o deferiprona &#40;25-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg repartidos cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; por la mayor adherencia demostrada en otras patolog&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;25</span></a>&#46; La deferoxamina apenas se utiliza por administraci&#243;n subcut&#225;nea en bomba y la mala adherencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esplenectom&#237;a</span>&#46; La esplenectom&#237;a est&#225; indicada cuando las transfusiones no consiguen mejorar la anemia&#44; cuando existe intolerancia a las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; o en presencia de esplenomegalia masiva con riesgo de rotura&#46; Suele realizarse en casos graves a edades muy precoces&#44; aunque es recomendable demorarla hasta pasados los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad por la predisposici&#243;n a infecciones bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46; Previamente a la intervenci&#243;n hay que vacunar a los pacientes frente a bacterias encapsuladas y seguir revacunando con posterioridad&#46; La profilaxis antibi&#243;tica se realiza con amoxicilina o azitromicina en caso de alergia&#44; manteni&#233;ndose dos a&#241;os post-esplenectom&#237;a o hasta los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad&#46; Un estudio observacional reciente ha demostrado que la esplenectom&#237;a se realiza en el 59&#37; de los pacientes&#44; a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad &#40;0&#44;4-37&#44;8&#41;&#44; alcanzando una hemoglobina post-esplenectom&#237;a de 88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L &#40;63-120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#41;&#44; aumentando 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L&#46; Los riesgos de trombosis y sepsis son del 11 y del 7&#37;&#44; respectivamente&#46; La respuesta puede predecirse en base al genotipo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">M</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>&#41;&#44; a la Hb pre-esplenectom&#237;a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L y a la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#44; adaptada de Grace et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otras complicaciones&#46;</span> Las complicaciones son debidas a la hem&#243;lisis cr&#243;nica&#46; Al nacimiento es habitual presentar hiperbilirrubinemia que requiera fototerapia o exanguinotransfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La litiasis biliar es com&#250;n a cualquier edad&#46; El tratamiento es la colecistectom&#237;a&#44; que deber&#225; valorarse en el momento de esplenectomizar al paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Ya que los pacientes suelen esplenectomizarse a edades tempranas antes de tener colelitiasis&#44; solo en el 20&#37; de los casos se realizan ambas intervenciones a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Manejo de la gestaci&#243;n&#46;</span> Si los padres son portadores de d&#233;ficit de PK siempre debe disponerse del estudio gen&#233;tico de la pareja previo al embarazo para poder realizar de forma r&#225;pida y precoz el diagn&#243;stico prenatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;12&#44;14</span></a>&#46; Las pacientes gestantes con d&#233;ficit de PK ser&#225;n manejadas como embarazos de alto riesgo como en la talasemia&#44; dado que es frecuente que inicien o incrementen los requerimientos transfusionales por empeoramiento de la anemia&#44; con la consiguiente repercusi&#243;n en el feto&#46; Estas gestantes no requieren suplementos de hierro salvo que exista ferropenia &#40;ferritina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL&#41;&#46; Se debe suspender siempre el tratamiento quelante durante el embarazo&#46; En general&#44; el embarazo se tolera bien si la paciente no presenta sobrecarga f&#233;rrica previa&#46; Respecto al feto&#44; no se observan complicaciones aparte de retraso de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento curativo</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;nico tratamiento curativo en la actualidad de los pacientes con d&#233;ficit de PK es el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos de donante HLA-id&#233;ntico&#46; El primer caso se comunic&#243; en 2000&#44; y desde entonces apenas hay publicados una veintena de casos&#44; lo que dificulta extraer recomendaciones consistentes&#46; Un art&#237;culo reciente que recoge 16 pacientes trasplantados entre 1995-2015 de varios centros de Europa y Asia muestra una supervivencia global a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os del 65&#37; a expensas de un 44&#37; de enfermedad injerto contra receptor cr&#243;nico&#44; con mejor supervivencia en menores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Es una opci&#243;n terap&#233;utica en aquellos casos con enfermedad grave con altos requerimientos transfusionales a pesar de la esplenectom&#237;a y que dispongan de un donante HLA-id&#233;ntico&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Futuro del tratamiento</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos farmacol&#243;gicos&#46;</span> En 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> se publicaron los primeros estudios de una mol&#233;cula denominada AG-348&#44; un activador alost&#233;rico de la prote&#237;na PK que es capaz de mejorar la actividad enzim&#225;tica tanto de la forma nativa como de muchas de sus variantes patog&#233;nicas&#46; Los resultados del ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II DRIVE de esta mol&#233;cula&#44; denominada Mitapivat&#174; &#40;Agios Pharm&#46;&#41;&#44; han sido publicados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De los 52 pacientes incluidos en el ensayo&#44; se observa un incremento de Hb mayor de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L en la mitad de ellos y en el 58&#37; de los que tienen al menos una mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">M</span>&#44; con una mediana de incremento de 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L &#40;rango 11-58&#41;&#46; La respuesta no depende de la dosis &#40;el 80&#37; responden con 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; pero s&#237; del nivel de prote&#237;na residual que viene condicionado por la mutaci&#243;n gen&#233;tica&#44; de tal forma que ninguno de los pacientes que tienen dos mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> o la mutaci&#243;n R479H en homocigosis consiguen incrementar la hemoglobina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L sobre el valor basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los efectos secundarios&#44; fundamentalmente cefalea e insomnio&#44; son tolerables y desaparecen con el tiempo&#46; Es importante saber que se puede producir hem&#243;lisis de rebote si se suspende bruscamente el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta mol&#233;cula ha sido designada como medicamento hu&#233;rfano por la EMA y actualmente est&#225;n en marcha dos ensayos cl&#237;nicos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III con su extensi&#243;n para pacientes dependientes y no dependientes de transfusi&#243;n &#40;estudio AG348-C-007-NCT03559699&#44; estudio AG348-C-006-NCT03548220 y estudio AG348-C-011-NCT03853798&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Terapia g&#233;nica&#46;</span> El d&#233;ficit de PK es una enfermedad monog&#233;nica y de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; lo cual la convierte en una candidata ideal para terapia g&#233;nica&#46; Se han ensayado terapias tanto de adici&#243;n g&#233;nica utilizando vectores lentivirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> como de edici&#243;n g&#233;nica con t&#233;cnicas de tipo TALENT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Estudios en animales demuestran que es posible la correcci&#243;n del fenotipo y de la funcionalidad celular&#44; sin evidencia de genotoxicidad&#46; La primera opci&#243;n se encuentra en fase m&#225;s avanzada&#44; y recientemente se ha aprobado el primer ensayo cl&#237;nico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I de terapia gen&#233;tica para el d&#233;ficit de PK&#44; utilizando c&#233;lulas progenitoras aut&#243;logas transducidas con un vector lentiviral que lleva el gen de PK optimizado &#40;NCT04105166&#41;&#46; Este ensayo trata de evaluar la seguridad de la administraci&#243;n del producto biol&#243;gico RP-L301 en una cohorte de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>adultos&#44; seguida de otras dos cohortes para adolescentes y ni&#241;os&#46; En el momento actual se encuentra en fase de reclutamiento&#44; sin resultados disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de PK es una causa com&#250;n de anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica que est&#225; infraestimada por la escasa sospecha cl&#237;nica en los casos leves y por las dificultades que entra&#241;a el correcto diagn&#243;stico enzim&#225;tico asociado a la variedad enorme de diagn&#243;sticos diferenciales&#46; Los avances en las t&#233;cnicas moleculares est&#225;n suponiendo una mejora en el diagn&#243;stico de estos pacientes&#46; Si bien su manejo contin&#250;a bas&#225;ndose en soporte transfusional y&#47;o esplenectom&#237;a&#44; nuevas terapias farmacol&#243;gicas en ensayo cl&#237;nico parecen prometedoras&#46; En el momento actual el &#250;nico tratamiento curativo es el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; que tiene su indicaci&#243;n en los casos graves con donante id&#233;ntico&#44; si bien ya se est&#225; ensayando con terapia g&#233;nica&#46; Es importante remarcar la necesidad de una correcta vigilancia y tratamiento de la sobrecarga f&#233;rrica en todos los pacientes&#44; transfundidos o no&#46; Los cambios recientes y futuros en el diagn&#243;stico y tratamiento de estos pacientes permitir&#225;n un mejor manejo de esta enfermedad y sus complicaciones&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eritropoyesis extramedular &#40;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#218;lceras maleolares &#40;2-3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipertensi&#243;n pulmonar &#40;2-3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Endocrinopat&#237;a &#40;0-5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NM&#47;NM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Transfusiones regulares &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ferritina m&#225;xima &#40;ng&#47;mL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1787&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Complicaciones prenatales &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colecistectom&#237;a &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hematopoyesis extramedular &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sobrecarga f&#233;rrica &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Contras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas enzim&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Resultado r&#225;pido&#8226; Econ&#243;micas&#8226; Detectan defectos cuantitativos y funcionales&#8226; Pueden confirmar la patogenia de una variante de significado incierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Ausencia de reactivos comerciales fiables&#44; con rangos entre centros muy variables y no comparables&#46;&#8226; Determinaci&#243;n de m&#250;ltiples enzimas simult&#225;neas&#8226; No &#250;til en pacientes transfundidos en 40 d&#237;as previos ni en presencia de reticulocitos&#44; leucocitos o plaquetas&#8226; Estabilidad en trasporte y almacenamiento&#8226; No diferencia entre portadores heterocigotos y pacientes homocigotos&#8226; Variantes con actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas gen&#233;ticas de secuencia masiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; NO interferencia con transfusi&#243;n&#8226; Permite estudio prenatal y consejo gen&#233;tico&#8226; Escasa cantidad de muestra&#44; muy estable y de f&#225;cil trasporte&#8226; Estudio simult&#225;neo de genes para diagn&#243;sticos alternativos y&#47;o asociados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Laboriosas&#44; precisando tecnolog&#237;a y an&#225;lisis experto&#8226; Coste elevado&#8226; Confirmaci&#243;n por Sanger y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> de variantes no descritas o VUS&#8226; Confirmaci&#243;n de VUS con test enzim&#225;ticos&#8226; Dificultad de detecci&#243;n de deleciones o variantes intr&#243;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No respuesta&#40;Hb &#60; 80 g&#47;L&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta parcial&#40;Hb 80-110 g&#47;L&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>110&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta completa&#40;Hb &#8805;110 g&#47;L&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Genotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">59&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#47;NM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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2023 Febrero 1 2 3
2022 Agosto 1 2 3
2021 Noviembre 1 2 3
2021 Octubre 2 2 4
2021 Septiembre 3 2 5
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¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

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Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos