Síndromes pluriglandulares autoinmunes

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El primer síndrome fue nombrado en 1926 por Schmidt quién describió la combinación de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">1</a>. La presentación clínica varía según las distintas series descritas, de forma que cada uno de los componentes del síndrome puede tardar años en manifestarse, comportando un retraso en el diagnóstico. A lo largo del tiempo se han descrito varios síndromes pluriglandulares autoinmunes que se detallan a continuación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El objetivo de este manuscrito es revisar la epidemiología, etiología, presentación clínica, diagnóstico y tratamiento de los síndromes pluriglandulares autoinmunes. Se ha realizado una revisión bibliográfica que incluye artículos publicados en la base de datos PubMed entre los años 2003 y 2019 utilizando las palabras clave: Polyendocrine Syndrome, autoinmune polyendocrinopathy, polyglandular autoinmune síndrome, type 1 diabetes and autoinmune diseases, type 1 diabetes and celiac disease, autoimmune thyroid disease and gastritis. Se han incluido artículos de revisión, estudios prospectivos de series, estudios que asocian diabetes con enfermedad celíaca y enfermedad tiroidea autoinmune con gastritis autoinmune, se han excluido los case reports.Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 1Epidemiología y clínicaEl síndrome pluriglandular autoinmune (SPA) tipo 1 es una enfermedad autosómica recesiva cuya etiología se debe a una mutación en el gen AutoImmune Regulator (AIRE). La prevalencia estimada es de 1:80.000 en la mayoría de los países, siendo mayor en Finlandia (1:25.000), Cerdeña (1:14.000) e Israel (1:9.000)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">2</a>.La edad de presentación suele ser en la infancia (entre los dos y 18 años) y se define como el desarrollo de dos o tres de los siguientes componentes: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison. Se han descrito diferentes alteraciones asociadas típicamente como la hipoplasia del esmalte, la enteropatía (diarrea o estreñimiento crónico) y el fallo ovárico prematuro (en el 60% de mujeres antes de los 30 años de edad). Otras manifestaciones mucho menos frecuentes son: queratitis bilateral, fiebre periódica con erupción cutánea, hepatitis, neumonitis y nefritis autoinmune, insuficiencia pancreática exocrina, diabetes mellitus tipo 1 (DM1), hipotiroidismo, anemia perniciosa, vitíligo, celiaquía y asplenia funcional. No es infrecuente que el primer componente en expresarse del síndrome sea distinto a la tríada, retrasando la sospecha diagnóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>.La candidiasis mucocutánea crónica normalmente es el primer componente en aparecer, con una prevalencia del 50% a los cinco años de edad y del 94% a los 20 años. La forma de presentación oral es la más frecuente en el momento del diagnóstico, siendo posible su aparición más tardía en uñas, genitales, esófago e intestino.Existe una gran variabilidad en el fenotipo y en la edad de presentación de las distintas manifestaciones, incluso dentro de una misma familia. Esto refuerza la teoría de que la etiopatogenia es compleja. En este sentido, aparte de mutaciones en el gen AIRE, contribuyen además genes del complejo mayor de histocompatibilidad (algunos haplotipos se han asociado con un mayor riesgo de presentar un componente concreto del síndrome) y factores ambientales. Todo ello, en conjunto, puede contribuir a esta variación fenotípica.Según el Registro Nacional de Noruega de Enfermedades Autoinmunes se ha descrito que la tríada está presente en un 40% de los pacientes con una mediana de edad de 14 años. Según este registro, la segunda endocrinopatía más frecuente (distinta de la tríada) es el hipotiroidismo, seguido del fallo gonadal primario caracterizado por amenorrea secundaria antes de los 40 años de edad. Igualmente, destaca la elevada prevalencia de hipoplasia del esmalte (de hasta un 70% entre los pacientes sometidos a una evaluación odontológica). En general, los distintos componentes del síndrome incrementan la prevalencia con la edad, pero el diagnóstico de la enfermedad a una edad más temprana se asocia con un fenotipo más severo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">4</a>.Fisiopatología y genéticaUna de las funciones del sistema inmunitario es la auto-tolerancia inmunológica definida como una falta de respuesta adquirida a un antígeno propio. Para ello se requieren mecanismos que sean capaces de eliminar las células T autorreactivas (que reaccionan contra antígenos propios); estos mecanismos se regulan a nivel central (timo y médula ósea) y a nivel periférico (tejidos y órganos diana). El SPA se produce como consecuencia de pérdida de la inmunotolerancia frente a los autoantígenos.El gen responsable del SPA tipo 1 es el gen AIRE. Éste se expresa en las células del timo y, en menor representación, en las células dendríticas. Está implicado en la traducción de miles de proteínas relacionadas con el desarrollo de las células T. Cuando el gen AIRE está ausente o no es funcional, las células T autorreactivas con especificidad para ciertos antígenos escapan de la selección negativa de linfocitos autorreactivos y desencadenan la enfermedad autoinmune.Más concretamente, hallazgos recientes indican que el gen AIRE controla la tolerancia inmunológica por un mecanismo adicional que consiste en la inducción de una única población de células T reguladoras denominadas FOXP3+ (Tregs) en el timo, cuya función es suprimir las células autorreactivas. En el SPA tipo 1 esta población no se desarrolla o es disfuncional.Se han descrito más de 100 mutaciones distintas del gen AIRE localizado en el cromosoma 21. Además, se han identificado poblaciones con mutaciones más prevalentes. La mutación más frecuentemente descrita es la Finnish major mutation (p.R357X) localizada en el dominio SAND, nombrado así por las proteínas de la familia: Sp100, AIRE-1, NUCP41/75, DEAF-1. Esta mutación es especialmente prevalente en Finlandia, Rusia y Europa del Este. Otra mutación común es la deleción de 13 pares de bases (pC322del13) en el dominio PHD1, prevalente en Noruega, Islas Británicas, Francia y Norte América.Aunque el patrón de herencia es autosómica recesiva, se han reportado algunos casos con patrón de herencia autosómica dominante debido a cambios en aminoácidos críticos del gen AIRE, que inhiben la forma Wild Type del gen ocasionando una mutación dominante negativa. Estas variantes se asocian con una presentación más leve del síndrome y se acompañan con más frecuencia de DM1.Algunos autores agrupan los genotipos en tres subtipos distintos que pueden dar lugar a tres fenotipos que se diferencian entre ellos por la edad de presentación del primer componente del síndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">4</a>.InmunofenotipoLos anticuerpos anti-interferón omega (anti-IFN-ω) son los más frecuentes, habiéndose descrito en un 93% de los pacientes con el síndrome. Pueden persistir positivos durante décadas y muestran una elevada especificidad para el diagnóstico de SPA tipo 1. Los segundos más frecuentes son los anticuerpos anti-21-hidroxilasa y anti-interleucina-22 presentes ambos en aproximadamente un 71% de los pacientes.Existe una correlación significativa entre inmunofenotipo y fenotipo. Así, en pacientes con hipoparatiroidismo se ha descrito la presencia de anticuerpos anti- NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5) en un 49%. En pacientes con enfermedad de Addison existen anticuerpos anti-21-hidroxilasa en un 93% y anticuerpos anti-17-hidroxilasa en un 43%. Cabe destacar que el 100% de los individuos con anticuerpos anti-21-hidroxilasa desarrollan insuficiencia suprarrenal en el transcurso de tres años. Entre los individuos con candidiasis mucocutánea, hasta un 81% tienen anticuerpos anti-interleucina-22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">4</a>.DiagnósticoSe basa en la sospecha clínica, sin embargo, hay que tener en cuenta que en varias ocasiones pasan años entre la aparición del primero y segundo componente del síndrome retrasándose el diagnóstico. Algunos autores proponen realizar, ante la sospecha clínica, la determinación de anticuerpos anti-IFN-ω por su elevada sensibilidad y especificidad. En el caso que sea positivos, se recomienda proceder a la secuenciación del gen AIRE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">4</a>.PronósticoSe ha descrito un incremento de la mortalidad en pacientes con SPA tipo 1. La principal causa del aumento de la mortalidad entre estos pacientes es la enfermedad cardiovascular, seguida de las neoplasias y la enfermedad respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">5</a>.Se ha observado un incremento de la incidencia de neoplasias, concretamente de cáncer de la cavidad oral, de piel (no melanoma) y del aparato genital masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">5</a>.Como actividades preventivas, al tratarse de pacientes con mayor riesgo de desarrollar asplenia, se recomienda administrar la vacuna antineumocócica, contra meningococo, contra Haemophilus influenzae tipo B y antigripal anual.Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 2ClínicaSe ha definido clásicamente como la coexistencia de enfermedad de Addison o datos serológicos de adrenalitis autoinmune con DM1 (síndrome de Carpenter) o enfermedad tiroidea autoinmune (síndrome de Schmidt)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">6,7</a>. Sin embargo algunos autores la definen como la presencia de dos de las tres enfermedades autoinmunes sin precisar si es imprescindible el diagnóstico de adrenalitis autoinmune, probablemente porque la enfermedad de Addison está presente al debut en la mitad de los pacientes y en otros puede aparecer después de la enfermedad tiroidea autoinmune o de la DM1, aunque es importante resaltar que existen anticuerpos contra la corteza suprarrenal y/o anticuerpos anti-21-OH en casi el 90% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>.La prevalencia descrita es de 1:100-1:20.000 personas, con una incidencia anual de 1-2 cada 100.000 habitantes. Es tres veces más frecuente en el sexo femenino y la edad típica de presentación oscila entre los 20 y 40 años.Es frecuente que se asocie con otros procesos de etiología autoinmune como enfermedad celíaca, alopecia, vitíligo, fallo ovárico prematuro y anemia perniciosa. Se han descrito otras enfermedades asociadas, aunque con una frecuencia mucho menor, como el Síndrome de stiff-man, Parkinson, déficit selectivo de inmunoglobulina A, serositis, dermatitis herpetiforme, trombocitopenia idiopática e hipofisitis.Dentro del síndrome, la endocrinopatía más frecuentemente asociada a Addison es la enfermedad tiroidea autoinmune descrita entorno a un 65% de los casos, con una prevalencia muy similar de enfermedad de Graves-Basedow y tiroiditis de Hashimoto. La segunda más frecuente asociada al Addison es la DM1, descrita hasta entre un 53 y 60% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">7,8</a>.La DM1 tiene un pico de mayor incidencia entre los 20 y 30 años. En la enfermedad de Addison se han descrito dos picos máximos de incidencia: entre los 20 y 30 años y entre los 40 y 50 años. En la enfermedad tiroidea autoinmune no se ha descrito un pico tan pronunciado de incidencia, pudiendo aparecer a lo largo de la vida, aunque con cierta mayor incidencia sobre la década de los 40<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">9</a>.El intervalo de tiempo entre la primera manifestación del síndrome y la segunda puede variar considerablemente. Se ha descrito un mayor período de tiempo entre el diagnóstico de DM1 y el de enfermedad tiroidea (con un intervalo medio de 16 años entre el diagnóstico de ambas). En cambio, se han descrito intervalos más cortos entre el diagnóstico de enfermedad de Addison y tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">9</a>.Es ampliamente conocida la asociación de DM1 con otras enfermedades autoinmunes. La más frecuente es la enfermedad tiroidea autoinmune con una prevalencia descrita de entre el 10 y 30%, seguida de la enfermedad celíaca entre el 4 y 16% de los casos y la gastritis autoinmune en el 4% de los individuos con DM1. Menos frecuente es la asociación con vitíligo (2,4%), hipertiroidismo (1,3%) y enfermedad de Addison (0,2%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">10</a>.Es importante destacar dos enfermedades frecuentemente asociadas ya que, cuando coexisten, pueden precisar de modificaciones del tratamiento farmacológico. Se trata de la asociación de gastritis crónica autoinmune con hipotiroidismo autoinmune. Para comprender el origen de esta asociación, se debe tener presente que la célula folicular tiroidea y la célula gástrica comparten un origen embriológico común. Ambas células poseen microvellosidades apicales y concentran y transportan yodo a través de su membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">11</a>. El yodo también se ha implicado en la proliferación de las células de la mucosa gástrica. En la fisiopatología de la gastritis autoinmune debemos tener en cuenta que suele existir una fase inicial silente, en la cual tiene lugar una alteración del pH gástrico. En condiciones sanas con el pH fisiológico del estómago, el ácido ascórbico permite la reducción del hierro desde su forma nutricional férrica a ferrosa formando un complejo que permite su absorción en el duodeno. En las fases iniciales, la alteración del pH puede condicionar una anemia microcítica por déficit de hierro y a medida que la célula gástrica se va atrofiando, el factor intrínseco no se produce en la cantidad suficiente y se altera la absorción de vitamina B12 apareciendo la anemia perniciosa (macrocítica). De esta forma, ante un paciente con hipotiroidismo y que desarrolle una anemia ferropénica sin respuesta al tratamiento con hierro oral, se debería sospechar una gastritis crónica autoinmune. Por el contrario, en pacientes con gastritis crónica atrófica y debido a la modificación del pH gástrico, se puede alterar el proceso de disolución de la forma farmacéutica de T4 dando lugar a una malabsorción de levotiroxina. Por tanto, en pacientes con hipotiroidismo que presentan una elevación de los requerimientos de levotiroxina de una forma llamativa, se debería descartar enfermedad gástrica que influya en la absorción como la gastritis autoinmune, aunque también puede ocurrir en la enfermedad celíaca y en la intolerancia a la lactosa.La enfermedad celíaca frecuentemente se asocia a otras enfermedades autoinmunes. Se ha descrito que hasta un tercio de los adultos que la presentan tienen una o más enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">12</a>.Se ha observado que los pacientes con DM1 y celiaquía presentan una edad más temprana en el debut de la diabetes, pueden tener mayor probabilidad de presentar retraso del crecimiento y bajo peso, además de una hemoglobina glucosilada más baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">13</a>. Además, cuando la celiaquía aparece antes que la DM1, existe más probabilidad de presentar otro tercer trastorno autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">14</a>. También se han descrito factores de riesgo independientes en pacientes con DM1 para el desarrollo de enfermedad celíaca, éstos son: debut a una edad más temprana (siendo cuatro veces más frecuente cuando el debut es por debajo de los cuatro años), el sexo femenino y la presencia de patología tiroidea asociada a la DM1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">15</a>.Genética y fisiopatologíaSe han implicado genes del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2 localizados en el cromosoma 6, de forma que los mismos genes y polimorfismos se asocian a diferentes enfermedades autoinmunes. Asimismo, se ha observado que, en algunas familias, la susceptibilidad para presentar enfermedades autoinmunes endocrinológicas tiene un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta, asociada a diferentes haplotipos HLA específicos. Como en el SPA tipo 1, factores epigenéticos y ambientales pueden alterar la penetrancia y la presentación fenotípica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">16</a>.Además del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2, también se han visto implicados en la fisiopatología genes que codifican por cytotoxic T lymfocyte associated protein 4 (CTLA4) que es un regulador de la activación de los linfocitos T, y que comparten las mismas mutaciones para diferentes enfermedades. Sin embargo, la herencia del SPA tipo 2 se complica aún más, ya que también se han descrito mutaciones en genes que codifican para diferentes proteínas que afectan a la señalización de las células T reguladoras y que pueden causar síndromes monogénicos con la peculiaridad que todos ellos pueden presentar enteropatía como manifestación clínica. Por último, el gen A relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, localizado en el cromosoma 6 en la región HLA, puede contribuir a la susceptibilidad genética del SPA tipo 2.Diagnóstico y cribadoLa determinación de autoanticuerpos puede ser de utilidad para la evaluación del riesgo de presentar la enfermedad, ya que muchos autoanticuerpos están presentes años antes de la manifestación clínica de la enfermedad (periodo preclínico). Por ejemplo, los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y los anticuerpos contra el ácido glutámico decarboxilasa (anti-GAD) y anti-21-hidroxilasa son predictivos del desarrollo de la enfermedad, aunque el tiempo entre la detección de los autoanticuerpos y la enfermedad clínica puede ser muy largo en alguna enfermedad, típicamente en la tiroidea. Los autoanticuerpos se pueden unir a la superficie celular sin causar efectos funcionales o pueden ser bloqueadores o estimuladores, ejemplos de ello es la patología tiroidea autoinmune, o los anticuerpos bloqueadores contra el receptor de la acetilcolina en la miastenia gravis. La presencia de autoanticuerpos es elevada en familiares sanos de pacientes con SPA tipo 2.La Asociación Americana de Diabetes recomienda realizar cribado de otras enfermedades autoinmunes en el momento del diagnóstico de la DM1 con una determinación analítica de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y anticuerpos antitiroglobulina, tirotropina (TSH) y anticuerpos antitransglutaminasa IgA e IgA. Cuando la IgA es baja, se recomienda determinar anticuerpos antitransglutaminasa IgG y anticuerpos antigliadina. En el seguimiento de la DM1 se recomienda la determinación de TSH cada uno a dos años y seguir con el cribado de celiaquía, determinando los anticuerpos cada cinco años o con más frecuencia si existe retraso del crecimiento, aumento de la frecuencia de hipoglucemias o familiar de primer grado con celiaquía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">17</a>.Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 3Se define como la presencia de tiroidopatía autoinmune y otra enfermedad autoinmune, excluyendo la enfermedad de Addison y el hipoparatiroidismo. No se asocia a inmunodeficiencias. La mayoría de las veces es difícil de diferenciar del SPA tipo 2. Es más prevalente que los otros síndromes, hasta un 3-4% de la población. Se puede presentar durante la edad pediátrica o en la juventud. Las enfermedades autoinmunes más frecuentemente asociadas son DM1 (SPA tipo 3-A), enfermedad celíaca, anemia perniciosa (SPA tipo 3-B), vitíligo o alopecia (SPA tipo 3-C) o enfermedades reumáticas como trastornos del colágeno y vasculitis (SPA tipo 3-D). En su fisiopatología, se ha sugerido la posibilidad de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta, factores ambientales como infecciones y la asociación con diferentes haplotipos HLA. Ejemplos de ellos son: HLA-DQB1*0301 con tiroiditis autoinmune, HLA-DRB1*13 con vitíligo y HLA-DQB1*03 y DRB1*1104 con alopecia areata. Como mínimo se han descrito cuatro genes que han demostrado conferir susceptibilidad. Estos son: el antígeno leucocitario humano clase II en el cromosoma 6, CTLA4 en el cromosoma 2 y protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 (PTNP22) en el cromosoma 1 y el FOXP3 en el cromosoma X, todos ellos alteran la función de las células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">18</a>.Poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma XSe trata de una inmunodeficiencia primaria monogénica que tiene características de solapamiento con el SPA tipo 1, pero que normalmente se desarrolla a una edad mucho más temprana. Suele cursar con DM1 neonatal y con enteropatía autoinmune (diarrea con malabsorción). Suele tener muy mal pronóstico en los primeros años de vida, a no ser que los pacientes reciban tratamiento inmunosupresor o trasplante de médula ósea de forma muy precoz. La manifestación inicial acostumbra a ser la diarrea, presente en el 100% de los individuos a lo largo del seguimiento, seguido de lesiones cutáneas eccematosas en el 78%. Un 35% presentan alergia a la proteína de la leche de vaca, un 29% trastornos hematológicos, un 25% nefropatía y un 14% hepatitis. La DM1 es la manifestación inicial en un 26% de los sujetos. Se han descrito unas 150 mutaciones en el gen FOXP3 del cromosoma X que codifica para un factor de transcripción clave en la regulación de las células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">19</a>.Cribado y seguimiento de los síndromes pluriglandulares autoinmunesLa detección de una mutación del gen AIRE, obliga a un seguimiento de por vida del paciente, monitorizando los niveles analíticos bioquímicos y hormonales pertinentes. En estos individuos, la detección de anticuerpos anti-21-hidroxilasa obliga a monitorizar niveles anuales de cortisol e incluso pruebas dinámicas de estímulo del cortisol.Ante la sospecha de SPA es importante realizar una historia familiar completa, así como una anamnesis detallada dirigida a la detección de enfermedades autoinmunes.En pacientes con SPA tipo 2 y en familiares de primer grado de éstos, se recomienda monitorizar la TSH anualmente cuando los anticuerpos anti-tiroideos son positivos y cada cinco años si son negativos y la TSH es normal. En pacientes con DM1 y enfermedad tiroidea autoinmune, no hay consenso sobre la necesidad de solicitar anticuerpos anti-21-hidroxilasa. Algunos autores proponen su determinación ya que se correlacionan de forma directa con la probabilidad de desarrollar insuficiencia suprarrenal. Existe un mayor consenso en la recomendación para determinar anticuerpos anti-transglutaminasa para el cribado de celiaquía en individuos con DM1. Ante sujetos portadores de autoanticuerpos sin clínica, se recomienda un seguimiento analítico. El tipado HLA solamente suele realizarse en el contexto de proyectos de investigación.Tratamiento con anticuerpos monoclonales como desencadenante de SPAEl tratamiento con inmunoterapia (inhibidores de puntos de control inmunitario) en los pacientes con cáncer se ha asociado al desarrollo de enfermedades autoinmunes. En un metaanálisis, el tratamiento con anticuerpos monoclonales se asociaba a un mayor riesgo de: hipofisitis: RR 22,03 (IC 95%: 8,52–56,94; p < 0,00001); hipotiroidismo: RR 8,26 (IC 95%: 4,67–14,62; p < 0,00001); hipertiroidismo: RR 5,48 (IC 95%: 1,33–22,53; 9 = 0,02); o insuficiencia suprarrenal: RR 3,87 (IC 95%: 1,12–13,41; p = 0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">20</a>. En estos pacientes se recomienda, previamente al inicio de tratamiento con inmunoterapia, la determinación de: glucemia plasmática en ayunas, sodio plasmático, TSH, tiroxina libre, cortisol a las 8:00 a.m. ± ACTH (siempre y cuando el paciente no realice tratamiento con glucocorticoides), LH, FSH y testosterona en varones, FSH, LH y estradiol en mujeres con ciclos menstruales irregulares, FSH en mujeres menopáusicas. En cada curso de tratamiento durante seis meses y cada dos cursos de tratamiento a partir de los seis meses, se recomienda la determinación de glucemia plasmática en ayunas, sodio plasmático, TSH, cortisol a las 8 a.m. y testosterona en varones.FuturoLa combinación de un diagnóstico precoz, juntamente con la genómica personalizada, podrá permitir una terapia inmunomoduladora precoz para frenar el proceso autoinmune antes de que el daño sea irreversible. Actualmente se está investigando la generación de tejido epitelial tímico a partir de células madre que podría ser de utilidad para corregir la expresión del gen AIRE.ConclusionesEl SPA tipo 1 se presenta en la infancia. Los anticuerpos anti-IFN-ω están habitualmente presentes, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico. Por tanto, se requiere la secuenciación del gen AIRE si existe una sospecha clínica ante una o más manifestaciones del síndrome. Una vez realizado el diagnóstico se deben investigar todas las manifestaciones clínicas ya que algunas son de presentación más tardía, además los pacientes presentan un incremento de la morbilidad y mortalidad.Los SPA tipo 2 y tipo 3 pueden ser difíciles de diferenciar porque tienen manifestaciones compartidas excepto la enfermedad de Addison, aunque la edad de presentación es más temprana en el SPA tipo 3.En pacientes con una enfermedad glandular autoinmune es importante realizar una historia familiar detallada y una anamnesis dirigida a la detección de otras manifestaciones autoinmunes para que el diagnóstico de un posible SPA no pase desapercibido y se instaure un tratamiento precoz de cada una de las enfermedades que lo componen.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1565301" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1410945" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1565302" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1410944" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 1" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epidemiología y clínica" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Fisiopatología y genética" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inmunofenotipo" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Pronóstico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 2" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Clínica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Genética y fisiopatología" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Diagnóstico y cribado" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 3" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Cribado y seguimiento de los síndromes pluriglandulares autoinmunes" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Tratamiento con anticuerpos monoclonales como desencadenante de SPA" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Futuro" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-12-14" "fechaAceptado" => "2021-02-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1410945" "palabras" => array:3 [ 0 => "Síndrome poliendocrino" 1 => "Enfermedades autoinmunes" 2 => "Poliendocrinopatía autoinmune" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1410944" "palabras" => array:3 [ 0 => "Polyendocrine Syndrome" 1 => "Autoimmune diseases" 2 => "Autoinmune polyendocrinopathy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los síndromes pluriglandulares autoinmunes (SPA) afectan a múltiples glándulas endocrinas y asocian otras enfermedades autoinmunes. El SPA tipo 1 se presenta con hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea y enfermedad de Addison, se debe a una mutación en el gen AutoImmune Regulator (AIRE). El diagnóstico es clínico además de la secuenciación del gen AIRE. El SPA tipo 2 se presenta con enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo1 o enfermedad tiroidea autoinmune, se han implicado múltiples genes, entre ellos los del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2. El SPA tipo 3 se caracteriza por la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune y otra enfermedad autoinmune, excluyendo la enfermedad de Addison y el hipoparatiroidismo, se han implicado cuatro genes que pueden conferir susceptibilidad. El diagnóstico del SPA tipo 2 y tipo 3 es clínico, aunque la determinación de autoanticuerpos puede ser útil para la evaluación del riesgo de presentar la enfermedad y para confirmar la enfermedad autoinmune en algunos casos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Pluriglandular autoimmune syndrome (APS) can affect multiple endocrine glands and is associated with other autoimmune diseases. APS type 1 presents with hypoparathyroidism, mucocutaneous candidiasis and Addison's disease. It is caused by AutoImmune Regulator (AIRE) gene mutation. The diagnosis includes clinical manifestations in addition to AIRE gene sequencing. SPA type 2 presents with Addison's disease, type 1 diabetes, or autoimmune thyroid disease. Multiple genes have been implicated, including those of the class II major histocompatibility complex. SPA type 3 is characterized by autoimmune thyroid disease and other autoimmune disease, excluding Addison's disease and hypoparathyroidism, 4 genes have been implicated and confer susceptibility. The diagnosis of APS type 2 and type 3 includes clinical manifestations, nevertheless, the determination of autoantibodies can be useful to predict the risk of disease manifestation and to confirm the autoimmune disease in some cases." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AI: autoinmune; DM1: diabetes mellitus tipo 1; AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; Ac: anticuerpos." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manifestaciones clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AddisonHipoparatiroidismoCandidiasis mucocutánea crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AddisonEnfermedad tiroidea AIDM1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea y otra enfermedad autoinmune que no sea Addison ni hipoparatiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enteropatía AIDM1 neonatalEccema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras manifestaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoplasia del esmalte, ooforitis AI, enteropatía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gastritis AI, vitíligo, celiaquía, alopecia, ooforitis AI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DM1, Gastritis AI, vitíligo, celiaquía, alopecia, enfermedad reumática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea AI, anemia hemolítica, trombocitopenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad de aparición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infancia/adolescencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adolescencia/ adulto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infancia/juventud \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:100.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:100-1:20.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3-4% población general \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1:1.000.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustitución hormonalCalcio y vitamina D, antifúngicos, inmunosupresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustitución hormonal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustitución hormonal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustitución hormonalInmunosupresiónTrasplante médula ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complicaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crisis adrenales e hipocalcemia grave, cáncer oral y esofágico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crisis adrenalComplicaciones DM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complicaciones DM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR, menos frecuente. AD. 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Estadísticas

Revisión

Síndromes pluriglandulares autoinmunes

Autoinmune polyendocrinopathy

Mercè Fernández Miró

Autor para correspondencia

mfmiro79@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Cristina Colom Comí, Rita Godoy Lorenzo

Departamento de Medicina Interna y Especialidades Médicas, Centre d’Atenció Integral Dos de Maig, Consorci Sanitari Integral, Barcelona, España

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etiolog&#237;a&#44; presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y tratamiento de los s&#237;ndromes pluriglandulares autoinmunes&#46; Se ha realizado una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica que incluye art&#237;culos publicados en la base de datos PubMed entre los a&#241;os 2003 y 2019 utilizando las palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Polyendocrine Syndrome&#44; autoinmune polyendocrinopathy&#44; polyglandular autoinmune s&#237;ndrome&#44; type 1 diabetes and autoinmune diseases&#44; type 1 diabetes and celiac disease&#44; autoimmune thyroid disease and gastritis</span>&#46; Se han incluido art&#237;culos de revisi&#243;n&#44; estudios prospectivos de series&#44; estudios que asocian diabetes con enfermedad cel&#237;aca y enfermedad tiroidea autoinmune con gastritis autoinmune&#44; se han excluido los <span class="elsevierStyleItalic">case reports</span>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">S&#237;ndrome pluriglandular autoinmune tipo 1</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiolog&#237;a y cl&#237;nica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome pluriglandular autoinmune &#40;SPA&#41; tipo 1 es una enfermedad autos&#243;mica recesiva cuya etiolog&#237;a se debe a una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">AutoImmune Regulator</span> &#40;AIRE&#41;&#46; La prevalencia estimada es de 1&#58;80&#46;000 en la mayor&#237;a de los pa&#237;ses&#44; siendo mayor en Finlandia &#40;1&#58;25&#46;000&#41;&#44; Cerde&#241;a &#40;1&#58;14&#46;000&#41; e Israel &#40;1&#58;9&#46;000&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad de presentaci&#243;n suele ser en la infancia &#40;entre los dos y 18 a&#241;os&#41; y se define como el desarrollo de dos o tres de los siguientes componentes&#58; candidiasis mucocut&#225;nea cr&#243;nica&#44; hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison&#46; Se han descrito diferentes alteraciones asociadas t&#237;picamente como la hipoplasia del esmalte&#44; la enteropat&#237;a &#40;diarrea o estre&#241;imiento cr&#243;nico&#41; y el fallo ov&#225;rico prematuro &#40;en el 60&#37; de mujeres antes de los 30 a&#241;os de edad&#41;&#46; Otras manifestaciones mucho menos frecuentes son&#58; queratitis bilateral&#44; fiebre peri&#243;dica con erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; hepatitis&#44; neumonitis y nefritis autoinmune&#44; insuficiencia pancre&#225;tica exocrina&#44; diabetes mellitus tipo 1 &#40;DM1&#41;&#44; hipotiroidismo&#44; anemia perniciosa&#44; vit&#237;ligo&#44; celiaqu&#237;a y asplenia funcional&#46; No es infrecuente que el primer componente en expresarse del s&#237;ndrome sea distinto a la tr&#237;ada&#44; retrasando la sospecha diagn&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La candidiasis mucocut&#225;nea cr&#243;nica normalmente es el primer componente en aparecer&#44; con una prevalencia del 50&#37; a los cinco a&#241;os de edad y del 94&#37; a los 20 a&#241;os&#46; La forma de presentaci&#243;n oral es la m&#225;s frecuente en el momento del diagn&#243;stico&#44; siendo posible su aparici&#243;n m&#225;s tard&#237;a en u&#241;as&#44; genitales&#44; es&#243;fago e intestino&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variabilidad en el fenotipo y en la edad de presentaci&#243;n de las distintas manifestaciones&#44; incluso dentro de una misma familia&#46; Esto refuerza la teor&#237;a de que la etiopatogenia es compleja&#46; En este sentido&#44; aparte de mutaciones en el gen AIRE&#44; contribuyen adem&#225;s genes del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;algunos haplotipos se han asociado con un mayor riesgo de presentar un componente concreto del s&#237;ndrome&#41; y factores ambientales&#46; Todo ello&#44; en conjunto&#44; puede contribuir a esta variaci&#243;n fenot&#237;pica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el Registro Nacional de Noruega de Enfermedades Autoinmunes se ha descrito que la tr&#237;ada est&#225; presente en un 40&#37; de los pacientes con una mediana de edad de 14 a&#241;os&#46; Seg&#250;n este registro&#44; la segunda endocrinopat&#237;a m&#225;s frecuente &#40;distinta de la tr&#237;ada&#41; es el hipotiroidismo&#44; seguido del fallo gonadal primario caracterizado por amenorrea secundaria antes de los 40 a&#241;os de edad&#46; Igualmente&#44; destaca la elevada prevalencia de hipoplasia del esmalte &#40;de hasta un 70&#37; entre los pacientes sometidos a una evaluaci&#243;n odontol&#243;gica&#41;&#46; En general&#44; los distintos componentes del s&#237;ndrome incrementan la prevalencia con la edad&#44; pero el diagn&#243;stico de la enfermedad a una edad m&#225;s temprana se asocia con un fenotipo m&#225;s severo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Fisiopatolog&#237;a y gen&#233;tica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las funciones del sistema inmunitario es la auto-tolerancia inmunol&#243;gica definida como una falta de respuesta adquirida a un ant&#237;geno propio&#46; Para ello se requieren mecanismos que sean capaces de eliminar las c&#233;lulas T autorreactivas &#40;que reaccionan contra ant&#237;genos propios&#41;&#59; estos mecanismos se regulan a nivel central &#40;timo y m&#233;dula &#243;sea&#41; y a nivel perif&#233;rico &#40;tejidos y &#243;rganos diana&#41;&#46; El SPA se produce como consecuencia de p&#233;rdida de la inmunotolerancia frente a los autoant&#237;genos&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen responsable del SPA tipo 1 es el gen AIRE&#46; &#201;ste se expresa en las c&#233;lulas del timo y&#44; en menor representaci&#243;n&#44; en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Est&#225; implicado en la traducci&#243;n de miles de prote&#237;nas relacionadas con el desarrollo de las c&#233;lulas T&#46; Cuando el gen AIRE est&#225; ausente o no es funcional&#44; las c&#233;lulas T autorreactivas con especificidad para ciertos ant&#237;genos escapan de la selecci&#243;n negativa de linfocitos autorreactivos y desencadenan la enfermedad autoinmune&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s concretamente&#44; hallazgos recientes indican que el gen AIRE controla la tolerancia inmunol&#243;gica por un mecanismo adicional que consiste en la inducci&#243;n de una &#250;nica poblaci&#243;n de c&#233;lulas T reguladoras denominadas FOXP3&#43; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Tregs</span>&#41; en el timo&#44; cuya funci&#243;n es suprimir las c&#233;lulas autorreactivas&#46; En el SPA tipo 1 esta poblaci&#243;n no se desarrolla o es disfuncional&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito m&#225;s de 100 mutaciones distintas del gen AIRE localizado en el cromosoma 21&#46; Adem&#225;s&#44; se han identificado poblaciones con mutaciones m&#225;s prevalentes&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuentemente descrita es la <span class="elsevierStyleItalic">Finnish major mutation</span> &#40;p&#46;R357X&#41; localizada en el dominio <span class="elsevierStyleItalic">SAND&#44;</span> nombrado as&#237; por las prote&#237;nas de la familia&#58; Sp100&#44; AIRE-1&#44; NUCP41&#47;75&#44; DEAF-1&#46; Esta mutaci&#243;n es especialmente prevalente en Finlandia&#44; Rusia y Europa del Este&#46; Otra mutaci&#243;n com&#250;n es la deleci&#243;n de 13 pares de bases &#40;pC322del13&#41; en el dominio PHD1&#44; prevalente en Noruega&#44; Islas Brit&#225;nicas&#44; Francia y Norte Am&#233;rica&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el patr&#243;n de herencia es autos&#243;mica recesiva&#44; se han reportado algunos casos con patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante debido a cambios en amino&#225;cidos cr&#237;ticos del gen AIRE&#44; que inhiben la forma <span class="elsevierStyleItalic">Wild Type</span> del gen ocasionando una mutaci&#243;n dominante negativa&#46; Estas variantes se asocian con una presentaci&#243;n m&#225;s leve del s&#237;ndrome y se acompa&#241;an con m&#225;s frecuencia de DM1&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores agrupan los genotipos en tres subtipos distintos que pueden dar lugar a tres fenotipos que se diferencian entre ellos por la edad de presentaci&#243;n del primer componente del s&#237;ndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inmunofenotipo</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anti-interfer&#243;n omega &#40;anti-IFN-&#969;&#41; son los m&#225;s frecuentes&#44; habi&#233;ndose descrito en un 93&#37; de los pacientes con el s&#237;ndrome&#46; Pueden persistir positivos durante d&#233;cadas y muestran una elevada especificidad para el diagn&#243;stico de SPA tipo 1&#46; Los segundos m&#225;s frecuentes son los anticuerpos anti-21-hidroxilasa y anti-interleucina-22 presentes ambos en aproximadamente un 71&#37; de los pacientes&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una correlaci&#243;n significativa entre inmunofenotipo y fenotipo&#46; As&#237;&#44; en pacientes con hipoparatiroidismo se ha descrito la presencia de anticuerpos anti- NALP5 &#40;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">NA</span>CHT&#160;<span class="elsevierStyleBold">l</span>eucine-rich-repeat&#160;<span class="elsevierStyleBold">p</span>rotein&#160;<span class="elsevierStyleBold">5</span></span>&#41; en un 49&#37;&#46; En pacientes con enfermedad de Addison existen anticuerpos anti-21-hidroxilasa en un 93&#37; y anticuerpos anti-17-hidroxilasa en un 43&#37;&#46; Cabe destacar que el 100&#37; de los individuos con anticuerpos anti-21-hidroxilasa desarrollan insuficiencia suprarrenal en el transcurso de tres a&#241;os&#46; Entre los individuos con candidiasis mucocut&#225;nea&#44; hasta un 81&#37; tienen anticuerpos anti-interleucina-22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en la sospecha cl&#237;nica&#44; sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que en varias ocasiones pasan a&#241;os entre la aparici&#243;n del primero y segundo componente del s&#237;ndrome retras&#225;ndose el diagn&#243;stico&#46; Algunos autores proponen realizar&#44; ante la sospecha cl&#237;nica&#44; la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-IFN-&#969; por su elevada sensibilidad y especificidad&#46; En el caso que sea positivos&#44; se recomienda proceder a la secuenciaci&#243;n del gen AIRE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Pron&#243;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un incremento de la mortalidad en pacientes con SPA tipo 1&#46; La principal causa del aumento de la mortalidad entre estos pacientes es la enfermedad cardiovascular&#44; seguida de las neoplasias y la enfermedad respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado un incremento de la incidencia de neoplasias&#44; concretamente de c&#225;ncer de la cavidad oral&#44; de piel &#40;no melanoma&#41; y del aparato genital masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como actividades preventivas&#44; al tratarse de pacientes con mayor riesgo de desarrollar asplenia&#44; se recomienda administrar la vacuna antineumoc&#243;cica&#44; contra meningococo&#44; contra <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> tipo B y antigripal anual&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">S&#237;ndrome pluriglandular autoinmune tipo 2</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cl&#237;nica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha definido cl&#225;sicamente como la coexistencia de enfermedad de Addison o datos serol&#243;gicos de adrenalitis autoinmune con DM1 &#40;s&#237;ndrome de Carpenter&#41; o enfermedad tiroidea autoinmune &#40;s&#237;ndrome de Schmidt&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Sin embargo algunos autores la definen como la presencia de dos de las tres enfermedades autoinmunes sin precisar si es imprescindible el diagn&#243;stico de adrenalitis autoinmune&#44; probablemente porque la enfermedad de Addison est&#225; presente al debut en la mitad de los pacientes y en otros puede aparecer despu&#233;s de la enfermedad tiroidea autoinmune o de la DM1&#44; aunque es importante resaltar que existen anticuerpos contra la corteza suprarrenal y&#47;o anticuerpos anti-21-OH en casi el 90&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia descrita es de 1&#58;100-1&#58;20&#46;000 personas&#44; con una incidencia anual de 1-2 cada 100&#46;000 habitantes&#46; Es tres veces m&#225;s frecuente en el sexo femenino y la edad t&#237;pica de presentaci&#243;n oscila entre los 20 y 40 a&#241;os&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es frecuente que se asocie con otros procesos de etiolog&#237;a autoinmune como enfermedad cel&#237;aca&#44; alopecia&#44; vit&#237;ligo&#44; fallo ov&#225;rico prematuro y anemia perniciosa&#46; Se han descrito otras enfermedades asociadas&#44; aunque con una frecuencia mucho menor&#44; como el S&#237;ndrome de <span class="elsevierStyleItalic">stiff-man</span>&#44; Parkinson&#44; d&#233;ficit selectivo de inmunoglobulina A&#44; serositis&#44; dermatitis herpetiforme&#44; trombocitopenia idiop&#225;tica e hipofisitis&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del s&#237;ndrome&#44; la endocrinopat&#237;a m&#225;s frecuentemente asociada a Addison es la enfermedad tiroidea autoinmune descrita entorno a un 65&#37; de los casos&#44; con una prevalencia muy similar de enfermedad de Graves-Basedow y tiroiditis de Hashimoto&#46; La segunda m&#225;s frecuente asociada al Addison es la DM1&#44; descrita hasta entre un 53 y 60&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM1 tiene un pico de mayor incidencia entre los 20 y 30 a&#241;os&#46; En la enfermedad de Addison se han descrito dos picos m&#225;ximos de incidencia&#58; entre los 20 y 30 a&#241;os y entre los 40 y 50 a&#241;os&#46; En la enfermedad tiroidea autoinmune no se ha descrito un pico tan pronunciado de incidencia&#44; pudiendo aparecer a lo largo de la vida&#44; aunque con cierta mayor incidencia sobre la d&#233;cada de los 40<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El intervalo de tiempo entre la primera manifestaci&#243;n del s&#237;ndrome y la segunda puede variar considerablemente&#46; Se ha descrito un mayor per&#237;odo de tiempo entre el diagn&#243;stico de DM1 y el de enfermedad tiroidea &#40;con un intervalo medio de 16 a&#241;os entre el diagn&#243;stico de ambas&#41;&#46; En cambio&#44; se han descrito intervalos m&#225;s cortos entre el diagn&#243;stico de enfermedad de Addison y tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es ampliamente conocida la asociaci&#243;n de DM1 con otras enfermedades autoinmunes&#46; La m&#225;s frecuente es la enfermedad tiroidea autoinmune con una prevalencia descrita de entre el 10 y 30&#37;&#44; seguida de la enfermedad cel&#237;aca entre el 4 y 16&#37; de los casos y la gastritis autoinmune en el 4&#37; de los individuos con DM1&#46; Menos frecuente es la asociaci&#243;n con vit&#237;ligo &#40;2&#44;4&#37;&#41;&#44; hipertiroidismo &#40;1&#44;3&#37;&#41; y enfermedad de Addison &#40;0&#44;2&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar dos enfermedades frecuentemente asociadas ya que&#44; cuando coexisten&#44; pueden precisar de modificaciones del tratamiento farmacol&#243;gico&#46; Se trata de la asociaci&#243;n de gastritis cr&#243;nica autoinmune con hipotiroidismo autoinmune&#46; Para comprender el origen de esta asociaci&#243;n&#44; se debe tener presente que la c&#233;lula folicular tiroidea y la c&#233;lula g&#225;strica comparten un origen embriol&#243;gico com&#250;n&#46; Ambas c&#233;lulas poseen microvellosidades apicales y concentran y transportan yodo a trav&#233;s de su membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El yodo tambi&#233;n se ha implicado en la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas de la mucosa g&#225;strica&#46; En la fisiopatolog&#237;a de la gastritis autoinmune debemos tener en cuenta que suele existir una fase inicial silente&#44; en la cual tiene lugar una alteraci&#243;n del pH g&#225;strico&#46; En condiciones sanas con el pH fisiol&#243;gico del est&#243;mago&#44; el &#225;cido asc&#243;rbico permite la reducci&#243;n del hierro desde su forma nutricional f&#233;rrica a ferrosa formando un complejo que permite su absorci&#243;n en el duodeno&#46; En las fases iniciales&#44; la alteraci&#243;n del pH puede condicionar una anemia microc&#237;tica por d&#233;ficit de hierro y a medida que la c&#233;lula g&#225;strica se va atrofiando&#44; el factor intr&#237;nseco no se produce en la cantidad suficiente y se altera la absorci&#243;n de vitamina B12 apareciendo la anemia perniciosa &#40;macroc&#237;tica&#41;&#46; De esta forma&#44; ante un paciente con hipotiroidismo y que desarrolle una anemia ferrop&#233;nica sin respuesta al tratamiento con hierro oral&#44; se deber&#237;a sospechar una gastritis cr&#243;nica autoinmune&#46; Por el contrario&#44; en pacientes con gastritis cr&#243;nica atr&#243;fica y debido a la modificaci&#243;n del pH g&#225;strico&#44; se puede alterar el proceso de disoluci&#243;n de la forma farmac&#233;utica de T4 dando lugar a una malabsorci&#243;n de levotiroxina&#46; Por tanto&#44; en pacientes con hipotiroidismo que presentan una elevaci&#243;n de los requerimientos de levotiroxina de una forma llamativa&#44; se deber&#237;a descartar enfermedad g&#225;strica que influya en la absorci&#243;n como la gastritis autoinmune&#44; aunque tambi&#233;n puede ocurrir en la enfermedad cel&#237;aca y en la intolerancia a la lactosa&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad cel&#237;aca frecuentemente se asocia a otras enfermedades autoinmunes&#46; Se ha descrito que hasta un tercio de los adultos que la presentan tienen una o m&#225;s enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado que los pacientes con DM1 y celiaqu&#237;a presentan una edad m&#225;s temprana en el debut de la diabetes&#44; pueden tener mayor probabilidad de presentar retraso del crecimiento y bajo peso&#44; adem&#225;s de una hemoglobina glucosilada m&#225;s baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; cuando la celiaqu&#237;a aparece antes que la DM1&#44; existe m&#225;s probabilidad de presentar otro tercer trastorno autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito factores de riesgo independientes en pacientes con DM1 para el desarrollo de enfermedad cel&#237;aca&#44; &#233;stos son&#58; debut a una edad m&#225;s temprana &#40;siendo cuatro veces m&#225;s frecuente cuando el debut es por debajo de los cuatro a&#241;os&#41;&#44; el sexo femenino y la presencia de patolog&#237;a tiroidea asociada a la DM1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Gen&#233;tica y fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han implicado genes del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2 localizados en el cromosoma 6&#44; de forma que los mismos genes y polimorfismos se asocian a diferentes enfermedades autoinmunes&#46; Asimismo&#44; se ha observado que&#44; en algunas familias&#44; la susceptibilidad para presentar enfermedades autoinmunes endocrinol&#243;gicas tiene un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante con penetrancia incompleta&#44; asociada a diferentes haplotipos HLA espec&#237;ficos&#46; Como en el SPA tipo 1&#44; factores epigen&#233;ticos y ambientales pueden alterar la penetrancia y la presentaci&#243;n fenot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2&#44; tambi&#233;n se han visto implicados en la fisiopatolog&#237;a genes que codifican por <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T lymfocyte associated protein 4</span> &#40;CTLA4&#41; que es un regulador de la activaci&#243;n de los linfocitos T<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> y que comparten las mismas mutaciones para diferentes enfermedades&#46; Sin embargo&#44; la herencia del SPA tipo 2 se complica a&#250;n m&#225;s&#44; ya que tambi&#233;n se han descrito mutaciones en genes que codifican para diferentes prote&#237;nas que afectan a la se&#241;alizaci&#243;n de las c&#233;lulas T reguladoras y que pueden causar s&#237;ndromes monog&#233;nicos con la peculiaridad que todos ellos pueden presentar enteropat&#237;a como manifestaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Por &#250;ltimo&#44; el gen A relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I&#44; localizado en el cromosoma 6 en la regi&#243;n HLA&#44; puede contribuir a la susceptibilidad gen&#233;tica del SPA tipo 2&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Diagn&#243;stico y cribado</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de autoanticuerpos puede ser de utilidad para la evaluaci&#243;n del riesgo de presentar la enfermedad&#44; ya que muchos autoanticuerpos est&#225;n presentes a&#241;os antes de la manifestaci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad &#40;periodo precl&#237;nico&#41;&#46; Por ejemplo&#44; los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y los anticuerpos contra el &#225;cido glut&#225;mico decarboxilasa &#40;anti-GAD&#41; y anti-21-hidroxilasa son predictivos del desarrollo de la enfermedad&#44; aunque el tiempo entre la detecci&#243;n de los autoanticuerpos y la enfermedad cl&#237;nica puede ser muy largo en alguna enfermedad&#44; t&#237;picamente en la tiroidea&#46; Los autoanticuerpos se pueden unir a la superficie celular sin causar efectos funcionales o pueden ser bloqueadores o estimuladores&#44; ejemplos de ello es la patolog&#237;a tiroidea autoinmune&#44; o los anticuerpos bloqueadores contra el receptor de la acetilcolina en la miastenia gravis&#46; La presencia de autoanticuerpos es elevada en familiares sanos de pacientes con SPA tipo 2&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Asociaci&#243;n Americana de Diabetes recomienda realizar cribado de otras enfermedades autoinmunes en el momento del diagn&#243;stico de la DM1 con una determinaci&#243;n anal&#237;tica de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y anticuerpos antitiroglobulina&#44; tirotropina &#40;TSH&#41; y anticuerpos antitransglutaminasa IgA e IgA&#46; Cuando la IgA es baja&#44; se recomienda determinar anticuerpos antitransglutaminasa IgG y anticuerpos antigliadina&#46; En el seguimiento de la DM1 se recomienda la determinaci&#243;n de TSH cada uno a dos a&#241;os y seguir con el cribado de celiaqu&#237;a&#44; determinando los anticuerpos cada cinco a&#241;os o con m&#225;s frecuencia si existe retraso del crecimiento&#44; aumento de la frecuencia de hipoglucemias o familiar de primer grado con celiaqu&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">S&#237;ndrome pluriglandular autoinmune tipo 3</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como la presencia de tiroidopat&#237;a autoinmune y otra enfermedad autoinmune&#44; excluyendo la enfermedad de Addison y el hipoparatiroidismo&#46; No se asocia a inmunodeficiencias&#46; La mayor&#237;a de las veces es dif&#237;cil de diferenciar del SPA tipo 2&#46; Es m&#225;s prevalente que los otros s&#237;ndromes&#44; hasta un 3-4&#37; de la poblaci&#243;n&#46; Se puede presentar durante la edad pedi&#225;trica o en la juventud&#46; Las enfermedades autoinmunes m&#225;s frecuentemente asociadas son DM1 &#40;SPA tipo 3-A&#41;&#44; enfermedad cel&#237;aca&#44; anemia perniciosa &#40;SPA tipo 3-B&#41;&#44; vit&#237;ligo o alopecia &#40;SPA tipo 3-C&#41; o enfermedades reum&#225;ticas como trastornos del col&#225;geno y vasculitis &#40;SPA tipo 3-D&#41;&#46; En su fisiopatolog&#237;a&#44; se ha sugerido la posibilidad de herencia autos&#243;mica dominante con penetrancia incompleta&#44; factores ambientales como infecciones y la asociaci&#243;n con diferentes haplotipos HLA&#46; Ejemplos de ellos son&#58; HLA-DQB1&#42;0301 con tiroiditis autoinmune&#44; HLA-DRB1&#42;13 con vit&#237;ligo y HLA-DQB1&#42;03 y DRB1&#42;1104 con alopecia areata&#46; Como m&#237;nimo se han descrito cuatro genes que han demostrado conferir susceptibilidad&#46; Estos son&#58; el ant&#237;geno leucocitario humano clase II en el cromosoma 6&#44; CTLA4 en el cromosoma 2 y <span class="elsevierStyleItalic">protein tyrosine phosphatase non-receptor 22</span> &#40;PTNP22&#41; en el cromosoma 1 y el FOXP3 en el cromosoma X&#44; todos ellos alteran la funci&#243;n de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Poliendocrinopat&#237;a y enteropat&#237;a ligada al cromosoma X</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una inmunodeficiencia primaria monog&#233;nica que tiene caracter&#237;sticas de solapamiento con el SPA tipo 1&#44; pero que normalmente se desarrolla a una edad mucho m&#225;s temprana&#46; Suele cursar con DM1 neonatal y con enteropat&#237;a autoinmune &#40;diarrea con malabsorci&#243;n&#41;&#46; Suele tener muy mal pron&#243;stico en los primeros a&#241;os de vida&#44; a no ser que los pacientes reciban tratamiento inmunosupresor o trasplante de m&#233;dula &#243;sea de forma muy precoz&#46; La manifestaci&#243;n inicial acostumbra a ser la diarrea&#44; presente en el 100&#37; de los individuos a lo largo del seguimiento&#44; seguido de lesiones cut&#225;neas eccematosas en el 78&#37;&#46; Un 35&#37; presentan alergia a la prote&#237;na de la leche de vaca&#44; un 29&#37; trastornos hematol&#243;gicos&#44; un 25&#37; nefropat&#237;a y un 14&#37; hepatitis&#46; La DM1 es la manifestaci&#243;n inicial en un 26&#37; de los sujetos&#46; Se han descrito unas 150 mutaciones en el gen FOXP3 del cromosoma X que codifica para un factor de transcripci&#243;n clave en la regulaci&#243;n de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cribado y seguimiento de los s&#237;ndromes pluriglandulares autoinmunes</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de una mutaci&#243;n del gen AIRE&#44; obliga a un seguimiento de por vida del paciente&#44; monitorizando los niveles anal&#237;ticos bioqu&#237;micos y hormonales pertinentes&#46; En estos individuos&#44; la detecci&#243;n de anticuerpos anti-21-hidroxilasa obliga a monitorizar niveles anuales de cortisol e incluso pruebas din&#225;micas de est&#237;mulo del cortisol&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha de SPA es importante realizar una historia familiar completa&#44; as&#237; como una anamnesis detallada dirigida a la detecci&#243;n de enfermedades autoinmunes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con SPA tipo 2 y en familiares de primer grado de &#233;stos&#44; se recomienda monitorizar la TSH anualmente cuando los anticuerpos anti-tiroideos son positivos y cada cinco a&#241;os si son negativos y la TSH es normal&#46; En pacientes con DM1 y enfermedad tiroidea autoinmune&#44; no hay consenso sobre la necesidad de solicitar anticuerpos anti-21-hidroxilasa&#46; Algunos autores proponen su determinaci&#243;n ya que se correlacionan de forma directa con la probabilidad de desarrollar insuficiencia suprarrenal&#46; Existe un mayor consenso en la recomendaci&#243;n para determinar anticuerpos anti-transglutaminasa para el cribado de celiaqu&#237;a en individuos con DM1&#46; Ante sujetos portadores de autoanticuerpos sin cl&#237;nica&#44; se recomienda un seguimiento anal&#237;tico&#46; El tipado HLA solamente suele realizarse en el contexto de proyectos de investigaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento con anticuerpos monoclonales como desencadenante de SPA</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con inmunoterapia &#40;inhibidores de puntos de control inmunitario&#41; en los pacientes con c&#225;ncer se ha asociado al desarrollo de enfermedades autoinmunes&#46; En un metaan&#225;lisis&#44; el tratamiento con anticuerpos monoclonales se asociaba a un mayor riesgo de&#58; hipofisitis&#58; RR 22&#44;03 &#40;IC 95&#37;&#58; 8&#44;52&#8211;56&#44;94&#59; p &#60; 0&#44;00001&#41;&#59; hipotiroidismo&#58; RR 8&#44;26 &#40;IC 95&#37;&#58; 4&#44;67&#8211;14&#44;62&#59; p &#60; 0&#44;00001&#41;&#59; hipertiroidismo&#58; RR 5&#44;48 &#40;IC 95&#37;&#58; 1&#44;33&#8211;22&#44;53&#59; 9 &#61; 0&#44;02&#41;&#59; o insuficiencia suprarrenal&#58; RR 3&#44;87 &#40;IC 95&#37;&#58; 1&#44;12&#8211;13&#44;41&#59; p &#61; 0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En estos pacientes se recomienda&#44; previamente al inicio de tratamiento con inmunoterapia&#44; la determinaci&#243;n de&#58; glucemia plasm&#225;tica en ayunas&#44; sodio plasm&#225;tico&#44; TSH&#44; tiroxina libre&#44; cortisol a las 8&#58;00 a&#46;m&#46; &#177; ACTH &#40;siempre y cuando el paciente no realice tratamiento con glucocorticoides&#41;&#44; LH&#44; FSH y testosterona en varones&#44; FSH&#44; LH y estradiol en mujeres con ciclos menstruales irregulares&#44; FSH en mujeres menop&#225;usicas&#46; En cada curso de tratamiento durante seis meses y cada dos cursos de tratamiento a partir de los seis meses&#44; se recomienda la determinaci&#243;n de glucemia plasm&#225;tica en ayunas&#44; sodio plasm&#225;tico&#44; TSH&#44; cortisol a las 8 a&#46;m&#46; y testosterona en varones&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Futuro</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de un diagn&#243;stico precoz&#44; juntamente con la gen&#243;mica personalizada&#44; podr&#225; permitir una terapia inmunomoduladora precoz para frenar el proceso autoinmune antes de que el da&#241;o sea irreversible&#46; Actualmente se est&#225; investigando la generaci&#243;n de tejido epitelial t&#237;mico a partir de c&#233;lulas madre que podr&#237;a ser de utilidad para corregir la expresi&#243;n del gen AIRE&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SPA tipo 1 se presenta en la infancia&#46; Los anticuerpos anti-IFN-&#969; est&#225;n habitualmente presentes&#44; aunque su ausencia no excluye el diagn&#243;stico&#46; Por tanto&#44; se requiere la secuenciaci&#243;n del gen AIRE si existe una sospecha cl&#237;nica ante una o m&#225;s manifestaciones del s&#237;ndrome&#46; Una vez realizado el diagn&#243;stico se deben investigar todas las manifestaciones cl&#237;nicas ya que algunas son de presentaci&#243;n m&#225;s tard&#237;a&#44; adem&#225;s los pacientes presentan un incremento de la morbilidad y mortalidad&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los SPA tipo 2 y tipo 3 pueden ser dif&#237;ciles de diferenciar porque tienen manifestaciones compartidas excepto la enfermedad de Addison&#44; aunque la edad de presentaci&#243;n es m&#225;s temprana en el SPA tipo 3&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con una enfermedad glandular autoinmune es importante realizar una historia familiar detallada y una anamnesis dirigida a la detecci&#243;n de otras manifestaciones autoinmunes para que el diagn&#243;stico de un posible SPA no pase desapercibido y se instaure un tratamiento precoz de cada una de las enfermedades que lo componen&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiaci&#243;n</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SPA tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SPA tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SAP tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IPEX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AddisonHipoparatiroidismoCandidiasis mucocut&#225;nea cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AddisonEnfermedad tiroidea AIDM1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea y otra enfermedad autoinmune que no sea Addison ni hipoparatiroidismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enteropat&#237;a AIDM1 neonatalEccema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otras manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipoplasia del esmalte&#44; ooforitis AI&#44; enteropat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gastritis AI&#44; vit&#237;ligo&#44; celiaqu&#237;a&#44; alopecia&#44; ooforitis AI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DM1&#44; Gastritis AI&#44; vit&#237;ligo&#44; celiaqu&#237;a&#44; alopecia&#44; enfermedad reum&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea AI&#44; anemia hemol&#237;tica&#44; trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad de aparici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infancia&#47;adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adolescencia&#47; adulto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infancia&#47;juventud&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#58;100&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#58;100-1&#58;20&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-4&#37; poblaci&#243;n general&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#58;1&#46;000&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustituci&#243;n hormonalCalcio y vitamina D&#44; antif&#250;ngicos&#44; inmunosupresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustituci&#243;n hormonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustituci&#243;n hormonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustituci&#243;n hormonalInmunosupresi&#243;nTrasplante m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Complicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis adrenales e hipocalcemia grave&#44; c&#225;ncer oral y esof&#225;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis adrenalComplicaciones DM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Complicaciones DM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AR&#44; menos frecuente&#46; AD&#46; Gen AIRE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polig&#233;nico&#44; MHC y otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polig&#233;nico&#44; HLA clase II&#44; CTLA-4&#44; PTN22&#44; FOXP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2021.02.004

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