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Nefropatía membranosa primaria en la era de los autoanticuerpos y de las terapias biológicas
Primary membranous nephropathy in the era of autoantibodies and biological therapies
Jorge Enrique Rojas-Riveraa,b,c,d,
Autor para correspondencia
jerori2003@yahoo.com

Autor para correspondencia.
, Alberto Ortiz Arduánb,c,d
a Unidad de Enfermedades Glomerulares y Autoinmunes
b Servicio de Nefrología e Hipertensión, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España
c Grupo Español de Estudio en Enfermedades Glomerulares (GLOSEN), España
d Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
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de los casos de nefropat&#237;a membranosa primaria est&#225;n causados por anticuerpos anti-receptor de la fosfolipasa A2 &#40;PLA2R&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en el 3-5&#37; por anticuerpos anti-prote&#237;na 7A con dominio de trombospondina-1 &#40;anti-THSD7A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos autoanticuerpos facilitan un diagn&#243;stico precoz y&#44; conjuntamente con los hallazgos de la biopsia renal&#44; facilitan el pron&#243;stico&#44; el tratamiento inicial y la monitorizaci&#243;n de la respuesta terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisamos la literatura &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Anexo 1</a>&#41; para actualizar conceptos clave sobre la patogenia y el diagn&#243;stico mediante autoanticuerpos y biopsia renal de la nefropat&#237;a membranosa primaria&#46; Adem&#225;s&#44; proponemos un algoritmo diagn&#243;stico&#44; terap&#233;utico y de seguimiento de la respuesta terap&#233;utica&#44; comparamos la eficacia y la seguridad de los tratamientos actuales&#44; incluyendo el rituximab y nuevas terapias biol&#243;gicas&#44; e identificamos necesidades cl&#237;nicas no cubiertas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a y cuadro cl&#237;nico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a membranosa primaria es una de las causas m&#225;s frecuentes de s&#237;ndrome nefr&#243;tico en adultos &#40;40&#37; de los pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico mayores de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#46; Es una enfermedad rara &#40;incidencia en Occidente de 1&#44;0-1&#44;2&#47;100&#46;000 personas&#47;a&#241;o&#41;&#44; m&#225;s frecuente en hombres que en mujeres &#40;relaci&#243;n 2&#58;1&#41; y con una incidencia pico entre la quinta y la sexta d&#233;cadas de la vida&#46; Es m&#225;s com&#250;n en cauc&#225;sicos que en asi&#225;ticos&#44; negros e hispanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suele presentarse con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; aunque el 20&#37; debuta con proteinuria no-nefr&#243;tica&#46; En hasta el 30&#37; la proteinuria es masiva &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#46; La funci&#243;n renal es normal en m&#225;s del 80&#37; de casos&#46; Pueden presentar hipertensi&#243;n &#40;13-55&#37; de casos&#41; y microhematuria &#40;40-50&#37;&#41;&#46; Puede complicarse con trombosis&#44; especialmente si la alb&#250;mina s&#233;rica es &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n es muy variable&#46; En el 30-40&#37; de los pacientes sin tratamiento inmunosupresor el s&#237;ndrome nefr&#243;tico remite espont&#225;neamente a los 4-120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;media 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#44; manteniendo funci&#243;n renal estable con tratamiento antiprotein&#250;rico &#40;inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Con inmunosupresores&#44; principalmente ciclofosfamida y glucocorticoides&#44; el s&#237;ndrome nefr&#243;tico remite en el 70-80&#37; de los pacientes a los 2 o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; el 10-20&#37; de los pacientes tratados con inmunosupresi&#243;n no responden y progresan a enfermedad renal cr&#243;nica terminal &#40;ERCT&#41; en aproximadamente 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Algunos pacientes progresan m&#225;s r&#225;pidamente&#44; y en estos son m&#225;s frecuentes la glomeruloesclerosis focal segmentaria y alteraciones de la v&#237;a alterna del complemento&#46; La nefropat&#237;a membranosa primaria recurre de manera subcl&#237;nica o cl&#237;nica en hasta el 40&#37; de los trasplantes renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patog&#233;nesis de la nefropat&#237;a membranosa</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a membranosa es una enfermedad autoinmune limitada al ri&#241;&#243;n&#46; El primer hito en la comprensi&#243;n de su patogenia fue la descripci&#243;n de un modelo experimental en ratas &#40;nefritis de Heymann&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Nefritis experimental de Heymann</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1959 se describi&#243; en ratas la nefritis experimental de Heymann activa&#46; La inyecci&#243;n peritoneal de homogenizados renales caus&#243; dep&#243;sitos inmunes subepiteliales glomerulares y proteinuria&#46; En 1967 se describi&#243; la nefritis de Heymann pasiva por transferencia de anticuerpos heter&#243;logos de ovejas y conejos&#44; que produjeron dep&#243;sitos inmunes subepiteliales en pocas horas&#44; presuntamente por reconocer un ant&#237;geno glomerular&#46; En 1978 se aisl&#243; el ant&#237;geno podocitario en ratas y en los a&#241;os ochenta se le identific&#243; como la glucoprote&#237;na transmembrana megalina&#44; tambi&#233;n conocida como glucoprote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>330 &#40;gP330&#41; o prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 relacionada con el receptor de lipoprote&#237;na de baja densidad &#40;LRP2&#41;&#44; perteneciente a la familia de receptores de lipoprote&#237;nas de baja densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el ser humano LRP2 se expresa fundamentalmente en el t&#250;bulo contorneado proximal y los autoanticuerpos anti-LRP2 producen fundamentalmente una nefropat&#237;a tubulointersticial&#44; con una nefropat&#237;a membranosa tan solo segmentaria que no suele causar s&#237;ndrome nefr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anti-PLA2R&#44; anti-THSD7A y otros autoanticuerpos frente a ant&#237;genos podocitarios</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2002 se describi&#243; la nefropat&#237;a membranosa humana prenatal&#47;neonatal aloinmune en una madre deficiente en la enzima endopeptidasa neutra &#40;NEP&#41;&#44; quien desarroll&#243; anticuerpos contra la NEP fetal&#46; La NEP&#44; nefrolisina o CD10&#44; es una metalopeptidasa zinc-dependiente expresada en podocitos&#44; borde en cepillo del t&#250;bulo proximal&#44; m&#250;sculo liso vascular&#44; granulocitos&#44; pulm&#243;n y cerebro&#46; Se han detectado aloanticuerpos anti-NEP de clase IgG1&#47;IgG4 en suero y leche materna y en suero neonatal&#44; demostr&#225;ndose su patogenicidad en ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2009 se describi&#243; el primer ant&#237;geno de la nefropat&#237;a membranosa primaria humana PLA2R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los anticuerpos anti-PLA2R son predominantemente IgG4 y son responsables de m&#225;s del 70&#37; de los casos de nefropat&#237;a membranosa primaria&#46; PLA2R &#40;glucoprote&#237;na 185<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD&#41; se expresa en podocitos&#44; pulm&#243;n y polimorfonucleares&#46; Pertenece a la familia de los receptores de manosa y estimula el aclaramiento de la fosfolipasa-A2 soluble&#44; la senescencia celular y la reorganizaci&#243;n del citoesqueleto de actina&#46; Es un receptor transmembrana de tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I con un dominio N-terminal rico en ciste&#237;na &#40;CysR&#41;&#44; un dominio de fibronectina tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II y 8 dominios <span class="elsevierStyleItalic">C type lectin-like domain</span> &#40;CTLD&#41;&#46; Existe un ep&#237;topo immunodominante en el dominio CysR contra el cual desarrollan anticuerpos todos los pacientes con nefropat&#237;a membranosa anti-PLA2R&#43; y 3 ep&#237;topos m&#225;s&#44; CTDL1&#44; CTDL7 y CTDL8&#44; que son reconocidos solo por algunos pacientes&#46; La reactividad contra el ep&#237;topo CysR es muy alta&#44; condicionando que los anticuerpos circulantes no se detecten hasta que se han ocupado todos los sitios de uni&#243;n podocitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La reactividad aislada contra CysR suele asociarse con un curso favorable de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; la reactividad contra los ep&#237;topos CTDL1 y CTDL7 implica enfermedad activa y peor pron&#243;stico&#46; El cambio en la dominancia de los ep&#237;topos se conoce como la extensi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spreading&#41;</span> del ep&#237;topo&#44; un fen&#243;meno frecuente en otras enfermedades autoinmunes y en la respuesta inmunol&#243;gica a infecciones&#46; La extensi&#243;n del ep&#237;topo supone un empeoramiento de la enfermedad y puede modular la remisi&#243;n y la reca&#237;da en la nefropat&#237;a membranosa primaria anti-PLA2R&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La uni&#243;n del anticuerpos circulantes anti-PLA2R a la prote&#237;na podocitaria PLA2R&#44; producir&#237;a complejos inmunes <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anti-PLA2R pueden producirse por p&#233;rdida de la tolerancia central o perif&#233;rica&#44; por la expresi&#243;n alterada del PLA2R podocitario o por mimetismo molecular&#46; Mol&#233;culas proinflamatorias&#44; como la citocina TWEAK&#44; aumentan la expresi&#243;n de PLA2R en podocitos&#44; sensibiliz&#225;ndolos a la acci&#243;n lesiva de los anti-PLA2R&#46; Tacrolimus evita este aumento de expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Esto es&#44; conceptualmente&#44; factores que aumenten o disminuyen la expresi&#243;n del ant&#237;geno pueden potencialmente modular la gravedad de la enfermedad&#46; Las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B tienen un papel clave en la formaci&#243;n y maduraci&#243;n de los anticuerpos y en la propagaci&#243;n del ep&#237;topo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2014 se describi&#243; el segundo ant&#237;geno humano en la nefropat&#237;a membranosa primaria&#44; THSD7A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Es una glucoprote&#237;na de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD expresada en podocitos&#46; Regula la reparaci&#243;n tisular&#44; la adhesi&#243;n celular e interacciones del receptor-LDL y del fibrin&#243;geno&#46; Anti-THSD7A es responsable del 4-14&#37; de las nefropat&#237;as membranosas primarias en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y del 9-19&#37; en Asia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Como anti-PLA2R&#44; anti-THSD7A es principalmente IgG4&#46; La transferencia pasiva de anti-THSD7A humano a ratones induce cambios histopatol&#243;gicos y proteinuria&#44; sin activar el complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Ciertas c&#233;lulas neopl&#225;sicas producen THSD7A&#44; favoreciendo potencialmente el desarrollo de una respuesta autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han descrito otros autoanticuerpos circulantes o en dep&#243;sitos glomerulares que requieren confirmaci&#243;n experimental y validaci&#243;n cl&#237;nica&#46; As&#237;&#44; se han descrito anticuerpos circulantes anti-alfa-enolasa&#44; anti-aldosa-reductasa y anti-super&#243;xido-dismutasa-2&#44; dirigidos frente a ant&#237;genos del citoplasma podocitario que pueden migrar a la superficie celular en situaciones de estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; mediante microdisecci&#243;n de l&#225;ser&#44; espectrometr&#237;a de masas e inmunohistoqu&#237;mica&#44; se aislaron anticuerpos anti-exostosina-1 y anti-exostosina-2 &#40;EXT1&#47;EXT2&#41; de glom&#233;rulos de pacientes con nefropat&#237;a membranosa seronegativa &#40;anti-PLA2R&#8722;&#47;anti-THSD7A&#8722;&#41;&#46; Estos autoanticuerpos se depositan en la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41; pero no se detectan en la circulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La cohorte de validaci&#243;n present&#243; m&#225;s casos positivos en pacientes con lupus que en pacientes con nefropat&#237;a membranosa primaria seronegativa&#44; lo que sugiere que su presencia podr&#237;a ser predictora de lupus&#46; Las mismas t&#233;cnicas permitieron detectar en 6 pacientes de 35 con nefropat&#237;a membranosa anti-PLA2R&#8722; la prote&#237;na codificante de tejido neural &#40;NELL-1&#41; en la MBG&#44; colocalizada con IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este hallazgo fue validado en Europa &#40;5 de 84 casos con nefropat&#237;a membranosa anti-PLA2R&#8722;&#47;anti-THSD7A&#8722;&#41;&#46; Sin embargo&#44; otro grupo relacion&#243; la presencia de NELL-1 con nefropat&#237;a membranosa secundaria a malignidad y describi&#243; como hallazgo histol&#243;gico &#250;nico la tinci&#243;n incompleta de las asas capilares&#44; con predominancia de IgG1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estos hallazgos preliminares y contrapuestos necesitan ser confirmados en cohortes m&#225;s amplias&#46; La semaforina-3B&#44; un nuevo ant&#237;geno podocitario&#44; se ha descrito en ni&#241;os y adultos j&#243;venes con nefropat&#237;a membranosa primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factores gen&#233;ticos y medioambientales</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a membranosa no tiene una herencia mendeliana t&#237;pica&#44; pero hay alelos del sistema HLA-clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I&#47;II con frecuencia aumentada &#40;DRw3&#47;B8&#47;B18&#41;&#46; En Asia se han asociado variantes del gen PLA2R1 con la nefropat&#237;a pero no con la progresi&#243;n o el riesgo de ERCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Estas variantes podr&#237;an explicar la susceptibilidad debido a cambios conformacionales de PLA2R&#46; En poblaci&#243;n europea se ha descrito la asociaci&#243;n entre polimorfismos de riesgo en HLA-DQA1 y PLA2R1 con nefropat&#237;a membranosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores medioambientales tambi&#233;n pueden influir en su desarrollo&#46; En China encontraron asociaci&#243;n entre la exposici&#243;n prolongada a niveles elevados de micropart&#237;culas a&#233;reas contaminantes y riesgo de nefropat&#237;a membranosa&#44; incluso despu&#233;s de ajustar por factores de confusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Los mecanismos subyacentes no se conocen bien&#44; pero la contaminaci&#243;n podr&#237;a generar inflamaci&#243;n sist&#233;mica que aumente la expresi&#243;n de PLA2R en podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Complemento</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos observacionales en pacientes y de intervenci&#243;n experimental que implican al complemento en la patogenia de la nefropat&#237;a membranosa&#46; As&#237;&#44; los dep&#243;sitos glomerulares de C3 y C5b-9 sugieren un rol patog&#233;nico del complemento&#46; La presencia de IgG4 y la ausencia de C1q descartan la activaci&#243;n de la v&#237;a cl&#225;sica&#46; La activaci&#243;n de la v&#237;a de la lectina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">manosse-binding lectin</span> &#91;MBL&#93;&#41; es posible dada la presencia de dep&#243;sitos de C4d&#44; factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y properdina&#44; pero hay pacientes deficientes en esta v&#237;a que desarrollan nefropat&#237;a membranosa activando la v&#237;a alterna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En pacientes con nefropat&#237;a membranosa y deterioro r&#225;pido de la funci&#243;n renal se han detectado anticuerpos anti-factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H&#44; que facilitan la activaci&#243;n del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Finalmente&#44; el complejo C5b-9 induce da&#241;o podocitario y proteinuria&#44; inhibiendo los sistemas lisosomal-autof&#225;gico y proteosoma-ubiquitina&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Papel de los linfocitos T y B reguladores</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito el aumento y la alteraci&#243;n funcional de c&#233;lulas B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reguladoras &#40;Breg&#41;&#44; lo que podr&#237;a favorecer la producci&#243;n de IgG4 patog&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Puede alterarse tambi&#233;n la respuesta inmune celular&#44; aumentando la respuesta Th2&#44; su citocina asociada IL-4 y otras citocinas proinflamatorias &#40;IL-1B&#44; IL-6&#44; Il-17A&#41;&#46; Niveles elevados de IL-17A&#44; la principal citocina de los linfocitos Th17&#44; se asocian con un mayor riesgo de reca&#237;das y de trombosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Contrariamente&#44; se ha descrito una disminuci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T reguladoras &#40;Treg&#41; y sus citocinas &#40;IL-10&#44; IL-12p70 e interfer&#243;n-&#947;&#41;&#46; Sin embargo&#44; la contribuci&#243;n de estas alteraciones a la patogenia de la nefropat&#237;a membranosa primaria no est&#225; clara y no tienen impacto diagn&#243;stico ni terap&#233;utico en la pr&#225;ctica cl&#237;nica actual&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Diagn&#243;stico y pron&#243;stico de la nefropat&#237;a membranosa primaria</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la nefropat&#237;a membranosa primaria se basa en la biopsia renal y en la detecci&#243;n de autoanticuerpos circulantes&#46; Ambos tienen tambi&#233;n valor pron&#243;stico&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Hallazgos histopatol&#243;gicos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia renal es el patr&#243;n oro para el diagn&#243;stico de nefropat&#237;a membranosa primaria&#44; pero la aparici&#243;n de los anticuerpos anti-PLA2R ha puesto en entredicho su necesidad absoluta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia muestra dep&#243;sitos inmunes subepiteliales &#40;extramembranosos&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; de forma difusa y homog&#233;nea&#44; con engrosamiento global de la pared capilar glomerular&#46; La tinci&#243;n de plata evidencia im&#225;genes de vacuolas en la MBG&#44; as&#237; como proyecciones de la MBG hacia el espacio urinario&#44; llamadas espigas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spikes&#41;</span>&#46; La inmunofluorescencia muestra dep&#243;sitos granulares de IgG policlonal &#40;mayoritariamente IgG4&#41;&#44; C3 y PLA2R en la pared capilar&#46; Se ha descrito la presencia de C4d&#44; factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#44; C5b-9 y properdina&#44; lo que sugiere la participaci&#243;n del complemento en el da&#241;o renal&#46; El microscopio electr&#243;nico permite identificar cuatro estadios progresivos&#46; Inicialmente &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I&#41; la MBG es esencialmente normal&#44; pero se observan dep&#243;sitos subepiteliales&#46; En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II ya se observan las espigas&#44; que tienden a envolver los dep&#243;sitos&#46; En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III las espigas ya envuelven los dep&#243;sitos&#46; En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV estos dep&#243;sitos subepiteliales se rarifican&#46; En todos los estadios es frecuente el borramiento difuso de los pedicelos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de glomeruloesclerosis segmentaria y focal &#40;indicativa de p&#233;rdida de podocitos y fibrosis glomerular&#41;&#44; de fibrosis intersticial y de atrofia tubular denota cronicidad y empeora el pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestran las diferencias con la nefropat&#237;a membranosa secundaria&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Rol de los autoanticuerpos en el diagn&#243;stico y la monitorizaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de los anticuerpos anti-PLA2R ha mejorado el abordaje diagn&#243;stico y terap&#233;utico de los pacientes con nefropat&#237;a membranosa primaria&#46; Su sensibilidad es del 70-80&#37; y su especificidad de 98-100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;31</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han detectado t&#237;tulos bajos en hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#47;C y en sarcoidosis activa&#46; Se ha propuesto que los anti-PLA2R son suficientes para diagnosticar nefropat&#237;a membranosa primaria&#44; sin necesidad de biopsia renal&#44; especialmente en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; funci&#243;n renal conservada o discretamente disminuida&#44; alto riesgo de complicaciones y con causas de nefropat&#237;a membranosa secundaria ya descartadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La especificidad de los anti-THSD7A es casi del 100&#37;&#46; La doble positividad anti-PLA2R&#43;&#47;anti-THSD7A&#43; es infrecuente &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41; y se desconocen sus implicaciones cl&#237;nicas&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles s&#233;ricos de anti-PLA2R se asocian con el curso de la enfermedad&#46; Los cambios en los niveles del anticuerpo preceden en semanas o meses a los cambios de proteinuria&#44; siendo m&#225;s informativa la determinaci&#243;n seriada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Los pacientes que debutan con niveles bajos o indetectables tienen mayor probabilidad de lograr remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; evitando el uso innecesario de inmunosupresores potencialmente t&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los niveles basales elevados se asocian con proteinuria nefr&#243;tica persistente y progresi&#243;n de la nefropat&#237;a&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-PLA2R suele disminuir dram&#225;ticamente en los 3 primeros meses y desaparecer entre los 6-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;respuesta inmunol&#243;gica&#41; de tratamiento inmunosupresor&#44; mientras que la remisi&#243;n completa de la proteinuria &#40;respuesta bioqu&#237;mica&#41; puede demorarse hasta los 18-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Los niveles de anti-PLA2R al final del tratamiento predicen mejor el curso cl&#237;nico a largo plazo&#46; As&#237;&#44; una disminuci&#243;n discreta &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#41; del t&#237;tulo indicar&#237;a una enfermedad resistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Diversos esquemas terap&#233;uticos pueden modificar diferencialmente la din&#225;mica de los anti-PLA2R&#46; En las reca&#237;das&#44; el aumento de los anti-PLA2R suele preceder el incremento de proteinuria en 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el trasplante renal&#44; la nefropat&#237;a membranosa recurre hasta en un 50&#37;&#44; y tambi&#233;n existe la nefropat&#237;a membranosa <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Los datos cl&#237;nicos no predicen con exactitud el riesgo de recurrencia y tienen baja correlaci&#243;n con la histopatolog&#237;a&#44; posiblemente por la inmunosupresi&#243;n a&#241;adida&#46; La medici&#243;n seriada anti-PLA2R predice mejor las recurrencias postrasplante que su valor basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La serolog&#237;a anti-PLA2R&#43; con tinci&#243;n glomerular PLA2R&#43; sugiere recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los niveles s&#233;ricos basales de los anti-THSD7A podr&#237;an ser tambi&#233;n predictores de recurrencia&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento de la nefropat&#237;a membranosa primaria</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la nefropat&#237;a membranosa primaria tiene dos aspectos&#44; que pueden utilizarse simult&#225;neamente&#58; el tratamiento nefroprotector inespec&#237;fico y el tratamiento inmunosupresor&#46; Adem&#225;s&#44; aunque no se discute en esta revisi&#243;n&#44; se debe a&#241;adir un tratamiento inespec&#237;fico del s&#237;ndrome nefr&#243;tico y la prevenci&#243;n de sus complicaciones&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento nefroprotector inespec&#237;fico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un tercio de los pacientes con nefropat&#237;a membranosa primaria el s&#237;ndrome nefr&#243;tico remite espont&#225;neamente sin tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Las gu&#237;as KDIGO 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> recomiendan tratamiento nefroprotector antiprotein&#250;rico &#40;IECA o ARA-II&#41; durante al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses para los pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico y funci&#243;n renal conservada&#44; adem&#225;s de tratamiento sintom&#225;tico con hipolipemiantes&#44; restricci&#243;n s&#243;dica &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41;&#44; diur&#233;ticos y control estricto de la presi&#243;n arterial&#46; Si no hay respuesta&#44; deber&#225; valorarse el uso de inmunosupresores&#46; Los inhibidores del cotransportador<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de sodio-glucosa &#40;SGLT2i&#41; inducen glucosuria y diuresis osm&#243;tica&#44; mejorando el control gluc&#233;mico&#44; la presi&#243;n arterial y el peso corporal en diab&#233;ticos tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; con o sin nefropat&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; disminuyen la proteinuria y ralentizan la progresi&#243;n de la ERC&#44; los eventos cardiovasculares y la mortalidad en el 30-40&#37;&#44; incluso en pacientes con glomerulonefritis no diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aunque no han sido evaluados espec&#237;ficamente en la nefropat&#237;a membranosa primaria&#44; se espera que las pr&#243;ximas gu&#237;as KDIGO incluyan a los SGLT2i en el tratamiento de las nefropat&#237;as protein&#250;ricas no diab&#233;ticas&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Inmunosupresores cl&#225;sicos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es clave determinar el riesgo individual de progresi&#243;n para indicar el momento y el tipo de tratamiento inmunosupresor&#46; En pacientes de alto riesgo &#40;FG &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; proteinuria &#62;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; anti-PLA2R &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RU&#47;ml&#44; excreci&#243;n urinaria aumentada de prote&#237;nas de bajo peso molecular o con complicaciones graves del s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#41;&#44; es mandatorio el uso de inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera l&#237;nea de tratamiento recomendada es el uso alternante de glucocorticoides con ciclofosfamida durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Se prefiere ciclofosfamida a clorambucilo por mejor tolerancia&#46; La evidencia proviene de estudios realizados hace tres d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#44; con controles sub&#243;ptimos&#44; sin bloqueo estricto del sistema renina-angiotensina si bien su eficacia ha sido confirmada recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Los agentes alquilantes demostraron eficacia &#40;60-70&#37;&#41; en la remisi&#243;n del s&#237;ndrome nefr&#243;tico y redujeron la progresi&#243;n a ERCT&#46; Sin embargo&#44; los efectos adversos asociados &#40;infecciones&#44; infertilidad y potencialmente desarrollo de tumores&#41; y el temor a recibir &#171;quimioterapia&#187;&#44; llev&#243; a buscar alternativas m&#225;s tolerables y seguras&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticalcineur&#237;nicos &#40;ciclosporina&#44; tacrolimus&#41; son otra opci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Disminuyen la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y la producci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; y tienen efecto estabilizador en el citoesqueleto podocitario&#46; Inducen remisi&#243;n del s&#237;ndrome nefr&#243;tico en el 70-80&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Las principales limitaciones son la alta tasa de reca&#237;da post-retiro &#40;40-50&#37;&#41; y su potencial nefrotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as KDIGO no recomiendan el mofetil micofenolato como primera opci&#243;n&#44; ya que la eficacia sugerida por estudios observacionales no se confirm&#243; en ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hormona adrenocorticotropa &#40;ACTH&#41; activa los receptores de melanocortina y participa en procesos endocrinos&#44; inmunomoduladores y antinflamatorios&#46; La efectividad observada a corto y a medio plazo&#44; incluso en casos resistentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#44; no se confirm&#243; en pacientes de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Rituximab y nuevas terapias biol&#243;gicas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rituximab es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico que disminuye la poblaci&#243;n de c&#233;lulas B CD20&#43;&#46; La experiencia positiva inicial en estudios observacionales no controlados y en pacientes dependientes de anticalcineur&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a> fue confirmada en ensayos cl&#237;nicos recientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GEMRITUX fue un ensayo multic&#233;ntrico franc&#233;s que demostr&#243; beneficio con rituximab a&#241;adido al tratamiento nefroprotector en 75 pacientes con nefropat&#237;a membranosa primaria y s&#237;ndrome nefr&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Este beneficio fue significativo despu&#233;s de los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;65&#37; frente a 34&#37;&#41;&#46; Rituximab mejor&#243; precozmente la alb&#250;mina s&#233;rica y disminuy&#243; los anticuerpos anti-PLA2R&#46; La incidencia de efectos adversos fue similar entre los grupos&#46; Sin embargo&#44; no se compar&#243; rituximab con los inmunosupresores recomendados por las gu&#237;as KDIGO&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MENTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> fue un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de no inferioridad que compar&#243; en 130 pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico por nefropat&#237;a membranosa primaria rituximab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; d&#237;as 1 y 15&#41; con ciclosporina &#40;3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#46; La dosis de rituximab se repet&#237;a a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses solo si la proteinuria disminu&#237;a &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37; pero no se alcanzaba la remisi&#243;n completa&#46; A los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses los resultados fueron similares en remisiones parciales o completas &#40;35&#37; frente a 49&#37;&#41;&#44; a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses rituximab no fue inferior a ciclosporina &#40;60&#37; frente a 52&#37;&#41; y a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses fue superior a ciclosporina &#40;60&#37; frente a 20&#37;&#41;&#46; Rituximab tambi&#233;n fue superior en lograr remisiones completas &#40;35&#37; frente a 0&#37;&#41;&#46; Tanto la proteinuria como los anticuerpos anti-PLA2R disminuyeron m&#225;s precozmente&#44; con mayor intensidad y durante m&#225;s tiempo con rituximab&#46; Dado el conocido riesgo de reca&#237;das postsuspensi&#243;n de ciclosporina&#44; un tratamiento m&#225;s prolongado &#40;9-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; o una disminuci&#243;n m&#225;s lenta de la dosis podr&#237;an haber sido una estrategia de comparaci&#243;n m&#225;s adecuada&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">STARMEN&#44; un ensayo cl&#237;nico abierto y multic&#233;ntrico en 86 pacientes nefr&#243;ticos con nefropat&#237;a membranosa primaria de Espa&#241;a y Pa&#237;ses Bajos&#44; compar&#243; el efecto sobre la remisi&#243;n de la proteinuria del tratamiento secuencial tacrolimus &#40;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;-rituximab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en el mes 6&#41;&#44; con el tratamiento alternante metilprednisolona-ciclofosfamida durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; A los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de seguimiento el grupo de ciclofosfamida alcanz&#243; m&#225;s remisiones parciales o completas &#40;84&#37; frente a 58&#37;&#41; y m&#225;s remisiones completas &#40;60&#37; frente a 26&#37;&#41;&#46; Metilprednisolona-ciclofosfamida tambi&#233;n disminuy&#243; m&#225;s precozmente y con mayor intensidad los anticuerpos anti-PLA2R&#44; aunque no hubo diferencias a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Las reca&#237;das fueron escasas y similares entre los grupos&#46; En el grupo de ciclofosfamida se presentaron m&#225;s efectos adversos &#40;principalmente leucopenia e infecciones&#41;&#44; pero sin diferencias en los eventos graves&#44; posiblemente por las menores dosis utilizadas respecto a ensayos m&#225;s antiguos &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#46; Este estudio mostr&#243; que el tratamiento alquilante es superior al tratamiento secuencial&#46; Sin embargo&#44; dosis m&#225;s elevadas de rituximab &#40;similares al ensayo MENTOR&#44; 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41; o la introducci&#243;n m&#225;s precoz del rituximab &#40;se compar&#243; el impacto del rituximab a los 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses con el de metilprednisolona&#46;ciclofosfamida a los 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; podr&#237;an haber mejorado los resultados del grupo secuencial&#46; El porcentaje de remisiones parciales o completas con la terapia secuencial fue similar al estudio MENTOR &#40;58&#37; frente a 60&#37;&#41; y rituximab puede haber condicionado la baja tasa de reca&#237;das postsuspensi&#243;n de tacrolimus &#40;12&#37;&#41;&#46; Dada la similitud de resultados en el grupo de rituximab con el ensayo MENTOR&#44; los resultados del ensayo STARMEN cuestionar&#237;an la necesidad de prescribir el f&#225;rmaco nefrot&#243;xico tacrolimus&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio piloto aleatorizado RI-CYCLO compar&#243; en 76 pacientes italianos con nefropat&#237;a membranosa primaria y s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; metilprednisolona-ciclofosfamida durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses con rituximab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; d&#237;as 1 y 15&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Al a&#241;o&#44; las remisiones completas fueron m&#225;s frecuentes con ciclofosfamida&#44; pero sin alcanzar una diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;32&#37; frente a 16&#37;&#59; OR&#58; 0&#44;4&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;3-1&#44;2&#41;&#46; A 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os las diferencias fueron menos patentes y los eventos adversos graves tambi&#233;n fueron similares &#40;16&#37; con ciclofosfamida y 19&#37; con rituximab&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; rituximab es una opci&#243;n terap&#233;utica v&#225;lida en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico y nefropat&#237;a membranosa primaria&#44; aunque el 40&#37; de los pacientes no responden&#46; Es superior al tratamiento conservador y a los anticalcineur&#237;nicos&#44; produciendo m&#225;s remisiones y disminuci&#243;n m&#225;s precoz y sostenida de los anti-PLA2R&#46; Sin embargo&#44; no es superior a ciclofosfamida y es claramente inferior si se administra despu&#233;s de tacrolimus&#46; La pauta secuencial&#44; con dosis menores a las publicadas previamente administradas m&#225;s tard&#237;amente&#44; podr&#237;a atenuar el beneficio&#46; Un punto pendiente es evaluar en ensayos aleatorizados su eficacia en pacientes con ERC m&#225;s avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; algo que s&#237; han mostrado los agentes alquilantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 20-30&#37; de los pacientes no responden a alquilantes o anticalcineur&#237;nicos y el 40&#37; no responden a rituximab&#46; Nuevos f&#225;rmacos dirigidos a c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y a c&#233;lulas plasm&#225;ticas han mostrado resultados preliminares alentadores&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 totalmente humanizado que produce una disminuci&#243;n mucho m&#225;s intensa y duradera de c&#233;lulas B CD20&#43; que rituximab&#44; v&#237;a fagocitosis dependiente de complemento y apoptosis&#46; Dos series de casos de nefropat&#237;a membranosa primaria resistente a rituximab mostraron remisi&#243;n &#40;67&#37; y 86&#37;&#44; respectivamente&#41; precoz y sostenida en el tiempo y disminuci&#243;n marcada de los anticuerpos anti-PLA2R&#44; con pocos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Belimumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe al factor soluble activador de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B autorreactivas &#40;BAFF&#47;BLYSS&#41;&#44; induciendo apoptosis&#46; Ha mostrado eficacia cl&#237;nica y serol&#243;gica en pacientes con nefritis l&#250;pica activa&#44; incluyendo formas membranosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En un estudio abierto y prospectivo reciente&#44; 14 pacientes con proteinuria nefr&#243;tica persistente por nefropat&#237;a membranosa primaria &#40;3 con tratamiento inmunosupresor previo&#41; recibieron belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg mensual durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Los anticuerpos anti-PLA2R disminuyeron desde la semana 12 y la proteinuria desde la semana 36&#46; Al final del seguimiento&#44; 9 de 14 pacientes &#40;64&#37;&#41; alcanzaron remisi&#243;n parcial o completa&#46; Los eventos adversos fueron similares a los de otros estudios &#40;3 de 14 pacientes tuvieron eventos graves&#44; ning&#250;n fallecido&#41;&#46; Hay ensayos cl&#237;nicos controlados que reclutan pacientes para comparar belimumab con placebo o estudiar la terapia secuencial rituximab-belimumab&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas plasm&#225;ticas de memoria productoras de autoanticuerpos son responsables de la persistencia de autoanticuerpos y de la autoinmunidad cr&#243;nica&#44; condicionando reca&#237;das y refractariedad a la inmunosupresi&#243;n convencional&#44; incluyendo rituximab&#46; Bortezomib es un inhibidor del proteosoma autorizado para tratar el mieloma m&#250;ltiple y el linfoma no Hodgkin&#46; Induce apoptosis de c&#233;lulas plasm&#225;ticas de alto recambio&#44; detenci&#243;n en la fase G2-M del ciclo celular e inhibe NF-kappa-B&#46; Ha mostrado eficacia en la nefritis l&#250;pica refractaria a la inmunosupresi&#243;n convencional&#46; Un caso de nefropat&#237;a membranosa primaria con s&#237;ndrome nefr&#243;tico sin respuesta a ramipril ni a altas dosis de glucocorticoides entr&#243; en remisi&#243;n parcial a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y completa a los 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses tras 4 dosis de bortezomib&#44; con disminuci&#243;n de anti-PLA2R y pocos efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; No hemos encontrado ensayos en curso para nefropat&#237;a membranosa primaria con bortezomib ni con daratumumab&#44; un anticuerpo anti-CD38 que disminuye de manera efectiva la poblaci&#243;n plasmocitaria&#46; Ambos podr&#237;an ser una alternativa l&#243;gica para casos refractarios a tratamientos inmunosupresores convencionales&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a membranosa primaria es una enfermedad renal autoinmune asociada a diferentes autoanticuerpos&#46; Los anticuerpos predominantes anti-PLA2R tienen alta sensibilidad y especificidad para su diagn&#243;stico y en ciertas condiciones podr&#237;an hacer innecesaria la biopsia renal&#46; Los cambios en los niveles de anti-PLA2R preceden a los cambios en la proteinuria&#44; predicen el curso cl&#237;nico y permiten monitorizar la respuesta al tratamiento&#46; El rol diagn&#243;stico y pron&#243;stico del resto de autoanticuerpos requiere validaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento debe adecuarse al perfil de riesgo individual de progresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Los pacientes con alto riesgo deben tratarse con ciclofosfamida y glucocorticoides y los de riesgo intermedio&#44; con rituximab o anticalcineur&#237;nicos&#46; Las nuevas terapias biol&#243;gicas anti-c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y anti-c&#233;lulas plasm&#225;ticas pueden ser alternativas v&#225;lidas para casos refractarios&#44; reca&#237;das frecuentes y dependencia o intolerancia a tratamientos convencionales&#46; Sin embargo&#44; su eficacia cl&#237;nica y su perfil de seguridad necesitan ser demostrados en ensayos formales y con seguimiento adecuado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente manuscrito no ha recibido ning&#250;n financiamiento ni beca&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno por parte de los dos autores&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos asociados a nefropat&#237;a membranosa primaria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Anti-PLA2R &#40;positividad en 70&#37;-80&#37; de casos&#41;&#8226; Anti-THSD7A &#40;positividad en 3&#37;-5&#37; de casos&#41;&#8226; Anti-NELL-1 &#40;positividad &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#8226; Anti-alfa-enolasa&#8226; Anti-aldosa-reductasa&#8226; Anti-super&#243;xido-dismutasa-2&#8226; Anti-Sema3B &#40;predominante en poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#41;&#8226; Anti-LRP2 &#40;afectaci&#243;n fundamentalmente tubulointersticial con datos de nefropat&#237;a membranosa segmentaria&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades autoinmunes y&#47;o inflamatorias&#46;</span> LES &#40;clase V&#41;&#44; vasculitis ANCA&#44; artritis reumatoide&#44; s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#44; enfermedad por IGg4&#44; sarcoidosis&#44; fibrosis retroperitoneal&#44; tiroiditis autoinmune de Hashimoto&#44; enfermedad de Graves&#44; espondilitis anquilosante&#44; p&#233;nfigo bulloso&#44; dermatitis herpetiforme&#44; cirrosis biliar primaria&#44; enteropat&#237;as del intestino delgado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Coexistencia con otras enfermedades renales primarias autoinmunes&#46;</span> Nefropat&#237;a por IgA&#44; enfermedad anti-membrana basal glomerular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades aloinmunes&#46;</span> Nefropat&#237;a membranosa antenatal aloinmune&#44; trasplante de progenitores eritropoy&#233;ticos&#44; enfermedad del injerto contra hu&#233;sped&#44; glomerulopat&#237;a del trasplante y <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades infecciosas&#46;</span> Virus de la hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#44; virus de la hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#44; virus de la inmunodeficiencia humana&#44; bacterias &#40;lepra&#44; s&#237;filis&#44; tuberculosis&#44; brucelosis&#41;&#44; par&#225;sitos &#40;malaria&#44; esquistosomiasis&#44; filariasis&#44; quiste hidat&#237;dico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades neopl&#225;sicas&#46;</span> Hematol&#243;gicas &#40;disproteinemias&#44; linfoma no Hodgkin&#41;&#44; tumores s&#243;lidos &#40;pulm&#243;n&#44; pr&#243;stata&#44; colon&#44; feocromocitoma&#44; melanoma&#44; mesotelioma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos o toxinas&#46;</span> AINE&#44; inhibidores de la COX-2&#44; sales de oro&#44; sales de mercurio&#44; D-penicilamina&#44; anti-TNF&#945;&#44; captopril&#44; hidrocolorotiazida&#44; hidralazina&#44; probenecid&#44; sulindac&#44; trimetadiona&#44; clometiazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Miscel&#225;nea&#46;</span> Sarcoidosis&#44; enfermedad de c&#233;lulas falciformes&#44; s&#237;ndrome de Fanconi&#44; enfermedad de Kimura&#44; s&#237;ndrome ur&#233;mico-hemol&#237;tico&#44; deficiencia de alfa-1-antitripsina&#44; s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233;&#44; hiperplasia nodular linfoide angiofolicular&#44; paniculitis de Weber-Christian&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hallazgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nefropat&#237;a membranosa primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nefropat&#237;a membranosa secundaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Microscopia &#243;ptica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 8 c&#233;lulas inflamatorias&#47;glom&#233;rulo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proliferaci&#243;n endotelial o mesangial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Semilunas o crescientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunofluorescencia&#47;inmunohistoqu&#237;mica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hallazgo de inmunoglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poli o monoclonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Subtipo o subclase predominante de IgG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IgG4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgG1&#44; IgG2 e IgG3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Patr&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#171;full house&#187;</span> &#40;IgA&#44; IgM&#44; C1q&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLA2R en capilares glomerulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>THSD7A en capilares glomerulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Positivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IgG en la membrana basal tubular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Negativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Microscopia electr&#243;nica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dep&#243;sitos electrodensos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subepiteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subepiteliales&#44; subendoteliales y&#47;o mesangiales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inclusiones tubulorreticulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar &#40;pa&#237;s&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RC&#47;RP &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RI &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">GEMRITUX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Francia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RTX &#43; NIAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NIAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&#37; frente a 34&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#37; frente a 12&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#37; frente a 13&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MENTOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71&#37; frente a 78&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">62&#37; frente a 56&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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