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Síndromes de sobrecrecimiento relacionados con PIK3CA (PROS): Conocimiento nuevo de enfermedades conocidas
PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): new insight in known diseases
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Los números debajo de cada dominio corresponden a los aminoácidos de inicio y final para dichos dominios. Las estrellas corresponden a la ubicación de los tres <span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span> indicados en el texto. Los dominios de la proteína son: i) ABD: <span class="elsevierStyleItalic">adaptor-binding domain</span>, se encarga de interaccionar con la proteína p85, reguladora de la vía; ii) RBD: <span class="elsevierStyleItalic">ras-binding domain</span>, lugar de interacción entre PI3K y la cascada de señalización RAS; iii) C2: dominio con estructura de sándwich β de función desconocida; iv) helicoidal: es un dominio con conformación tridimensional helicoidal de función desconocida; v) cinasa (quinasa): dominio catalítico responsable de fosforilar los efectores de la vía.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síndromes de sobrecrecimiento relacionados con la fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinasa (PI3K), denominados síndromes PROS, son un grupo heterogéneo de enfermedades minoritarias que combinan la presencia de malformaciones vasculares (MV) con el sobrecrecimiento segmentario de algunas partes del cuerpo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La principal característica compartida es que todas estas enfermedades están causadas por mutaciones en el gen que codifica la subunidad alfa de la PI3K<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Fue a partir del descubrimiento de la genética que subyace tras dichas enfermedades, que en el año 2014 se acuñó por primera vez el término PROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este nuevo espectro de enfermedades ha sido incluido en la última actualización de la clasificación de MV realizada por la <span class="elsevierStyleItalic">International Society for the Study of Vascular Anomalies</span> (ISSVA) en mayo de 2018<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Actualmente hay varias enfermedades incluidas bajo el concepto PROS, todas ellas con rasgos fenotípicos que les son propias, aunque también con características comunes que producen fenómenos de solapamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Su epidemiología global es poco conocida, aunque se estima que estas entidades por separado tienen prevalencias inferiores a 1/1.000.000, con una relación hombres/mujeres de 1/1,3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Esta baja prevalencia implica que el PROS, a pesar de englobar a diversas enfermedades, se considera una enfermedad minoritaria (ORPHA: 530313).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La baja prevalencia y gran variabilidad clínica de estas entidades hacen que su conocimiento sea complejo, especialmente en situaciones infrecuentes. Este aspecto es común en el terreno de las enfermedades minoritarias, donde es difícil acumular experiencia suficiente desde un único centro sobre las características y el curso natural de una enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La elaboración de registros podría contribuir a superar estas dificultades, representando una prioridad en el manejo de las enfermedades minoritarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión sobre la nueva visión de los síndromes PROS, con el fin de contribuir a la difusión de estas entidades, y así, a un diagnóstico óptimo de estos pacientes.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatología</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinasas (PI3Ks) forman una familia de enzimas conocida por su papel en la transducción de señales que estimulan el crecimiento, proliferación y migración celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La familia está formada por ocho isoformas, divididas en tres clases (clase I: α, β, γ y δ; clase II: α, β y γ; clase III), cada una de ellas con expresión en distintos tipos celulares y con distintas funciones, no todas conocidas hoy en día. Debido a su papel en la fisiopatología de algunos tumores sólidos, la isoforma más conocida y estudiada es la de clase I subtipo α (denominada PIK3CA o p110α), codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Esta isoforma PIK3CA es la implicada en el PROS y está formada por cinco dominios. La mayoría de las mutaciones (más del 80%) se encuentran en tres codones concretos (denominados <span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span>), que codifican dos ácidos glutámicos en las posiciones 542 y 545, correspondientes al dominio helicoidal y una histidina en la posición 1.047, ubicada en el dominio catalítico de la cinasa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones normales, la estimulación de receptores tirosina cinasa (entre otros) situados en la membrana celular activan la fosforilación de PI3K que, a su vez, cataliza la conversión de fosfatidilinositol (3,4)-bifosfato (PIP2) a fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3). Este fosfolípido actúa como segundo mensajero reclutando proteínas citoplasmáticas que amplificarán la señal hasta llegar a sus efectores. La proteína fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa (PTEN) es una fosfatasa que antagoniza la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR (AKT, una serina/treonina cinasa también denominada proteína cinasa B y <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span> [mTOR]) al poder defosforilar a PIP3, modulando así la progresión del ciclo celular. Las mutaciones en PI3K facilitan el secuestro de la enzima en la membrana celular, causando la producción constante de PIP3 y, por consiguiente, la activación permanente de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">3,10</span></a>. Si bien la mecanística molecular que lleva al fenotipo PROS no está del todo bien definida, esta sí está bien establecida en oncología o en el campo de las malformaciones vasculares aisladas y se asume, si no igual, parecida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto en el cáncer como en los PROS, las mutaciones descritas son mutaciones de ganancia de función<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">3,10</span></a>. La hiperactivación de la PI3K produce sobrecrecimiento vascular también en otras entidades distintas de los PROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. De hecho, en las mismas telangiectasias de pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) se objetivó <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> mediante immunohistoquímica una hiperactivación de la PI3K<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, a pesar de que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> también se han relacionado con el cáncer en pacientes adultos, los pacientes con PROS prácticamente tienen la misma incidencia de cáncer que la población general. Esto se debe a las características fisiopatológicas de los PROS. Por un lado, hay que considerar que en los PROS aunque las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> son somáticas como en el cáncer, es decir, no germinales, y por lo tanto no heredadas, tienen lugar durante la embriogénesis. Así, en función del momento de la embriogénesis en que sucedan (más pronto o más tardíamente), determinarán la cantidad de tejido afectado, y por lo tanto, la extensión de las lesiones. Otro aspecto fisiopatológico relevante y que también contribuye a determinar el fenotipo es en qué hoja fundamental precursora (ectodermo, mesodermo o endodermo) se produce la mutación, ya que de cada una derivan distintos tejidos. Estos dos puntos son cruciales porque dependiendo del momento del desarrollo embrionario en que se produzcan las mutaciones y a qué hoja fundamental precursora afecte, el fenotipo será muy distinto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Por estos motivos podemos encontrar en los PROS desde una macrodactilia aislada, a síndromes de mayor complejidad como el síndrome CLOVES, en el que se combinan sobrecrecimiento con MV, lesiones cutáneas y escoliosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Clínica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes afectos de PROS se caracterizan por presentar un sobrecrecimiento segmentario de múltiples tejidos, siendo la afectación vascular (capilares, venas y vasos linfáticos) y del tejido adiposo los más implicados a nivel macroscópico. Otros hallazgos característicos son la presencia de polidactilia, sindactilia cutánea, anomalías renales y del tracto urinario (agenesia, hidronefrosis, duplicación del uréter, quistes renales) y la presencia de quistes ováricos e hidroceles testiculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Tal y como se puede observar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, el espectro de los síndromes PROS se dividirá en fenotipos sindrómicos complejos con un alto grado de afectación o bien en formas aisladas. Aunque al inicio existía controversia respecto el síndrome Klippel-Trenaunay, se ha confirmado la detección de mutaciones en la <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síntomas relacionados con el espectro PROS dependerán de la extensión y del lugar anatómico del sobrecrecimiento, afectando predominantemente las extremidades inferiores, de manera unilateral y de distal a proximal. El sobrecrecimiento segmentario a menudo es congénito, aunque puede manifestarse durante el primer año de vida y progresar en algunos casos hasta la edad adulta. Los tejidos mayormente involucrados serán el fibroadiposo, vascular, sistema nervioso y el musculoesquelético. Las MV pueden estar presentes en el 43% de los pacientes, incluyendo malformaciones capilares, venosas, arteriovenosas o linfáticas, pudiéndose combinar entre ellas en algunos pacientes.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes afectos de PROS presentan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas debido a la estasis sanguínea provocada por la propia MV, a la presencia de una coagulación intravascular localizada caracterizada por niveles elevados de dímero D con consumo de fibrinógeno y plaquetas y por la propia limitación de la movilidad que presentan los pacientes, provocada por el dolor y el sobrecrecimiento asimétrico de las extremidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. De hecho, la elevación del dímero D es característica de las MV de bajo flujo, a diferencia de las MV de alto flujo, o arteriovenosas, traduciendo fenómenos de trombosis y trombólisis espontáneas debido a la estasis venosa que activa la cascada de la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Esta situación protrombótica puede agravarse aún más después de realizar algún procedimiento quirúrgico. De hecho, un estudio analizó los eventos tromboembólicos en pacientes con PROS y reportó que el 64% de las embolias pulmonares ocurrieron después de cirugía o escleroterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> son muy comunes en diferentes tipos de tumores, no se ha documentado un aumento en la incidencia de cáncer en estos pacientes. Hasta la fecha, el único tumor maligno reportado en pacientes con PROS ha sido el tumor de Wilms (nefroblastoma). A pesar de que aún no hay suficiente evidencia para demostrar un aumento de riesgo de estos tumores, se recomienda realizar ecografías abdominales seriadas cada tres o cuatro meses hasta los ocho años para la detección temprana de este tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagnóstico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la variabilidad fenotípica que presentan los síndromes englobados en el espectro PROS, se han propuesto unos criterios diagnósticos para ayudar a los clínicos a evaluar a estos pacientes. Al tratarse de trastornos congénitos o de inicio temprano en la infancia, se caracterizan por no tener historia familiar (casos esporádicos) con una distribución en mosaico. En general, la mayoría de los pacientes presentan un curso progresivo de la enfermedad, pudiendo manifestar todo el espectro clínico de la enfermedad, o bien solo características aisladas. Los criterios diagnósticos se subdividen en unas características comunes obligatorias y en dos categorías principales. Para establecer el diagnóstico, las características comunes deben estar presentes asociándose al menos con dos criterios del grupo A (formas sindrómicas) o con uno del grupo B (formas aisladas) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito múltiples fenotipos que se asocian con mutaciones en la vía de PI3K/AKT/mTOR y que conducen a un espectro de síndromes de sobrecrecimiento segmentario. Por lo tanto, otras entidades deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de los PROS, como el síndrome de Proteus, caracterizado por un crecimiento excesivo asimétrico de las extremidades inferiores, así como al desarrollo de nevos cerebriformes; el síndrome de tumor hamartoma PTEN, que se caracteriza por la presencia de macrocefalia, lesiones cutáneas como los triquilemomas y el desarrollo de lipomas y hamartomas en el tracto gastrointestinal, piel y glándula tiroides; y el complejo de esclerosis tuberosa (TSC1/2), que presenta afectación del sistema nervioso central asociada con lesiones cutáneas características como angiofibromas faciales y al desarrollo de tumores en múltiples órganos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). El síndrome de Parkes-Weber, al igual que otros síndromes causados por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RASA1</span>, se caracteriza por fístulas de alto flujo (arteriovenosas). Su principal complicación es la insuficiencia cardíaca con gasto cardíaco elevado y, aunque también provocan sobrecrecimiento de la extremidad afecta, no debe confundirse con los PROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Sin embargo, sabemos hoy en día que estos otros síndromes de sobrecrecimiento presentan otras características clínicas, que no cumplen con los criterios establecidos para los PROS y, sobre todo, son debidos a otras causas genéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello, la identificación de mutaciones específicas en los individuos afectados es importante debido a las posibles implicaciones diagnósticas y terapéuticas que representan. Sin embargo, el diagnóstico genético para los síndromes PROS no es sencillo y presenta varios retos. Esto es debido a que las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> ocurren como un evento postcigótico, causando mosaicismo somático, por lo que las variantes patogénicas suelen ser indetectables en sangre o en tejidos de apariencia normal, detectándose solo en los órganos afectados. Debido a esto, el diagnóstico genético de los PROS implica la realización de una biopsia, a menudo compleja por tratarse de lesiones hipervascularizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Además, debe decidirse qué tejido es el que tiene mayor probabilidad de presentar la mutación. Hay que considerar que algunas biopsias de estos pacientes pueden tener muy bajo nivel de mosaicismo (< 5%).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, es necesario realizar un diagnóstico molecular con técnicas de secuenciación de alto rendimiento, como la secuenciación masiva (NGS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, o bien utilizar otras técnicas más específicas como la <span class="elsevierStyleItalic">digital droplet PCR</span> (ddPCR) y los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphism</span> (RFLP) personalizados. Estos últimos métodos se encargan de identificar mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> específicas y son capaces de detectar porcentajes muy bajos de mosaicismo en las células estudiadas (0,5-0,001%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a estas dificultades, debe considerarse que un resultado negativo no excluye el diagnóstico de PROS en individuos con fenotipos compatibles.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clásicamente, el tratamiento de los síndromes de sobrecrecimiento ha consistido en un manejo conservador, limitándose a abordar las complicaciones derivadas del sobrecrecimiento mediante el uso de terapias compresivas, escisión quirúrgica o cirugía ortopédica, escleroterapia y/o embolización. Estas estrategias son probablemente insuficientes, ya que los pacientes suelen progresar y presentar recurrencias durante el seguimiento.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificación de la vía de activación de PIK3/AKT/mTOR ha supuesto un avance terapéutico para estos pacientes. Dado que mTOR es un efector final de la vía de señalización de PI3K, el uso de un inhibidor específico como sirolimus, ha resultado ser una estrategia terapéutica atractiva en pacientes con PROS. Hasta la fecha, varios estudios han demostrado su beneficio en malformaciones venosas y linfáticas en pacientes pediátricos y adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En los PROS en particular, se ha evidenciado una modesta mejoría clínica y radiológica, sin estar exentos de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma línea, distintos inhibidores de las PIK3s han sido aprobados para el tratamiento de distintas enfermedades oncohematológicas, en las que se observan mutaciones de ganancia de función en este gen. Recientemente se ha aprobado en España un inhibidor selectivo de la <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación en <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>, denominado alpelisib. Un estudio analizó el uso compasivo de alpelisib en 19 pacientes con varias expresiones fenotípicas de PROS, incluyendo seis pacientes con síndrome CLOVES, dos con síndrome de macrocefalia-malformación capilar (MCAP) y nueve pacientes con sobrecrecimiento localizado. Todos los pacientes presentaron mejorías notables, incluyendo la reducción de malformaciones capilares y de los nevus epidérmicos, la interrupción del sangrado crónico gastrointestinal, mejora de la escoliosis, así como de la función cognitiva en los dos pacientes con MCAP. En esta cohorte de pacientes, alpelisib fue bien tolerado, con escasos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la complejidad de estas enfermedades y a la gran variedad de complicaciones que pueden presentar estos pacientes durante el seguimiento, es necesaria la creación de unidades multidisciplinares especializadas implicadas en el diagnóstico, seguimiento y manejo óptimo de los individuos afectos con síndromes PROS.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síndromes PROS son un grupo de entidades fenotípicamente muy diversas, causadas por mutaciones en el gen que codifica la <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>, considerados globalmente como una enfermedad minoritaria (ORPHA: 530313). El conocimiento de las características clínicas de los pacientes con síndromes PROS, así como utilizar las estrategias de diagnóstico clínico y molecular, es importante para un diagnóstico precoz y prevenir las posibles complicaciones asociadas. Profundizar en estos aspectos contribuirá a obtener las herramientas necesarias para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes con síndromes PROS.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fuentes de financiación</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido parcialmente subvencionado por el Instituto de Salud Carlos III mediante el proyecto PI17/00669 (cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional [FEDER], «Una manera de hacer Europa»). También ha sido parcialmente subvencionado por una beca de investigación del Comité de Investigación del Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona, España) 2019-2021.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1609653" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1439727" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1609652" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1439728" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fisiopatología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Clínica" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diagnóstico" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tratamiento" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Fuentes de financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-12-24" "fechaAceptado" => "2021-03-23" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1439727" "palabras" => array:4 [ 0 => "Síndromes de sobrecrecimiento relacionados con <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> (PROS)" 1 => "Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinasa (PI3K)" 2 => "Malformaciones vasculares" 3 => "Enfermedades minoritarias" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1439728" "palabras" => array:4 [ 0 => "<span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA-</span>related overgrowth spectrum (PROS)" 1 => "Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)" 2 => "Vascular malformation" 3 => "Rare diseases" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los síndromes de sobrecrecimiento relacionados con la fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinasa (PI3K), se agrupan bajo el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA-related overgrowth spectrum</span> (PROS). Son un grupo heterogéneo de entidades, considerado una enfermedad minoritaria (ORPHA: 530313), que combina la presencia de malformaciones vasculares con el sobrecrecimiento segmentario de algunas partes del cuerpo. Todas estas enfermedades están causadas por mutaciones en el gen que codifica la subunidad alfa de la PI3K. Estas mutaciones son somáticas y tienen lugar durante la embriogénesis. Dependiendo del momento del desarrollo embrionario que se produzcan y a qué hoja precursora afecten, el fenotipo será muy distinto, desde síndromes con extensa afectación a formas aisladas. A pesar de que existen unos criterios clínicos, la identificación de la mutación mediante realización de una biopsia, aunque compleja, confirma el diagnóstico. El objetivo del presente trabajo es revisar los aspectos fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos del PROS, con el fin de optimizar su identificación.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The overgrowth syndromes related to phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) are grouped under the concept of PROS (<span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>-related overgrowth spectrum). It is a heterogeneous group of diseases, considered a rare disease (ORPHA: 530313), which combines the presence of vascular malformations with segmental overgrowth of some parts of the body. All these diseases are caused by mutations in the gene that encodes for the alpha subunit of PI3K. These mutations are somatic and take place during the embryonic stage. Depending on the stage of embryonic development and the affected germ layers, the phenotype will be very different, from syndromes with extensive involvement to isolated forms. Although there are clinical criteria, identification of the mutation by biopsy, although complex, confirms the diagnosis. The objective of the present study is to review the pathophysiological, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of PROS, in order to optimize its identification.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 348 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 54171 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagen esquemática de la proteína PI3K con los dominios identificados. Los números debajo de cada dominio corresponden a los aminoácidos de inicio y final para dichos dominios. Las estrellas corresponden a la ubicación de los tres <span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span> indicados en el texto. Los dominios de la proteína son: i) ABD: <span class="elsevierStyleItalic">adaptor-binding domain</span>, se encarga de interaccionar con la proteína p85, reguladora de la vía; ii) RBD: <span class="elsevierStyleItalic">ras-binding domain</span>, lugar de interacción entre PI3K y la cascada de señalización RAS; iii) C2: dominio con estructura de sándwich β de función desconocida; iv) helicoidal: es un dominio con conformación tridimensional helicoidal de función desconocida; v) cinasa (quinasa): dominio catalítico responsable de fosforilar los efectores de la vía.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1730 "Ancho" => 2175 "Tamanyo" => 175796 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la vía canónica de activación de la señalización de PI3K y su transducción de señal intracelular. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Síndrome CLOVES <span class="elsevierStyleItalic">(Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformations, Epidermal Nevi, Skeletal/Spinal anomalies and/or Scoliosis)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento lipomatoso en tronco y extremidades, malformaciones vasculares de bajo flujo, nevus epidérmicos, escoliosis y/o deformidades de la columna vertebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varias combinaciones de malformaciones capilares, venosas y linfáticas asociadas con sobrecrecimiento de extremidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Macrocefalia-malformación capilar (MCAP o M-CM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Megalencefalia o hemimegalencefalia, polimicrogiria, herniación amígdalas cerebelosas, ventriculomegalia, malformaciones vasculares (línea media facial), sobrecrecimiento segmentario, sindactilia, polidactilia y alteraciones del tejido conectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sobrecrecimiento fibroadiposo (FAO) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento progresivo segmentario del tejido fibroadiposo subcutáneo, muscular y visceral junto con sobrecrecimento esquelético, nervios periféricos agrandados, malformaciones capilares cutáneas, quistes testiculares o epididimales e hidroceles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemihiperplasia múltiple lipomatosa (HHML) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento y asimetría congénita, anomalías cutáneas vasculares y lipomas subcutáneos recurrentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipomatosis infiltrativa facial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento hemifacial con infiltración de tejidos blandos, hipertrofia ósea, macrodontia, hemimacroglosia, desarrollo dental precoz y neuromas mucosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Formas aisladas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Macrodactilia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento de uno o varios dedos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemimegalencefalia, megalencefalia displástica, displasia cortical focal tipo IIa (DMEG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malformaciones de la corteza cerebral normalmente asociadas a epilepsias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemihiperplasia muscular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecrecimiento muscular localizado y no progresivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Malformaciones linfáticas aisladas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasos linfáticos dilatados o quísticos en cualquier localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Patologías de la piel: nevus epidérmico, queratosis seborreica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lesiones epiteliales benignas causadas por un crecimiento excesivo de células en la capa más externa de la piel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Queratosis liquenoide benigna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lesiones cutáneas solitarias y benignas, en forma de pápula o placa marrón o rojiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2744752.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Espectro de sobrecrecimientos sindrómicos o aislados asociados con <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span></p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Características comunes (</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">requeridas)</span></span>Presencia de mutación somática <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a>Sobrecrecimiento congénito o de inicio temprano en la infanciaCasos esporádicos (ausencia de historia familiar) y distribución en mosaicoCaracterísticas descritas en grupo A o B</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A. Formas sindrómicas (dos o más afectos)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">**</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">B. Formas aisladas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Sobrecrecimiento: adiposo, musculoesquelético, sistema nervioso2. Malformaciones vasculares: capilares, venosas, arteriovenosas y/o linfáticas3. Nevus epidérmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Malformaciones linfáticas aisladas2. Macrodactilia aislada o sobrecrecimiento en pies/manos, o extremidades3. Sobrecrecimiento adiposo troncular4. Megalencefalia/displasia cortical focal5. Nevus epidérmico6. Queratosis seborreica7. Queratosis benigna liquenoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2744750.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Si no se identifica ninguna mutación considerarlo como presunto PROS.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "**" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Generalmente progresivo. Puede manifestarse como: escoliosis (cifosis), sobrecrecimiento de las extremidades, sistema nervioso central (hidrocefalia, ectopia amigdalina cerebelosa, Chiari, megalencefalia, megacuerpo calloso), lipomatosis regional con crecimiento excesivo, lipomatosis infiltrante, tumor de Wilms/cistoadenoma ovárico.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Para establecer el diagnóstico, las características comunes deben estar presentes asociadas con al menos dos características del grupo A o una del grupo B. Tabla adaptada Keppler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios clínicos establecidos para el diagnóstico de pacientes con espectro de sobrecrecimientos asociados a <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span></p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PIK3CA: fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinasa de clase I subtipo α; AKT: AKT, una serina/treonina cinasa también denominada proteína cinasa B; PKB: proteína cinasa B; PKBA: proteína cinasa B-alfa; PKBB: proteína cinasa B-beta; PKBG: proteína cinasa B-gamma; PTEN: fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa; mTOR: <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>; TSC: complejo proteico de la esclerosis tuberosa.</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tabla adaptada de Keppler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Componente vía PI3K/AKT/mTOR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Síndromes de sobrecrecimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AKT</span>(PKB) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AKT1 (PKBA): síndrome de ProteusAKT2 (PKBB): síndrome de lipodistrofia-hipoglucemiaAKT3 (PKBG): síndrome de megalencefalia polimicrogírica polidactilia e hidrocefalia (MPPH2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crecimiento excesivo que suele afectar a las extremidades inferioresHipoglucemia en ayunas grave y recurrente, disminución del nivel de conciencia y convulsiones; crecimiento asimétricoInicio en el útero; megalencefalia, polimicrogiria, polidactilia postaxial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">mTOR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia cortical focal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malformación de la corteza cerebral caracterizada por neuronas dismórficas asociado a epilepsia refractaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de tumor hamartoma PTEN (síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, síndrome de Proteus relacionado con PTEN) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neoplasias benignas y malignas; sobrecrecimiento cerebral y anomalías del desarrollo neurológico, hueso asimétrico y sobrecrecimiento de tejidos blandos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TSC1/2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complejo de esclerosis tuberosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Máculas hipopigmentadas, angiofibromas faciales, manchas en hojas de fresno, fibromas unguales, tubérculos corticales, nódulos subependimarios y astrocitomas subependimarios de células gigantes; convulsiones, discapacidad intelectual/retraso en el desarrollo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2744751.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagnóstico diferencial de los PROS: otros trastornos de sobrecrecimiento somático asociados con la vía PI3K/AKT/mTOR</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:23 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): Diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.M. Keppler-Noreuil" 1 => "J.J. Rios" 2 => "V.E.R. Parker" 3 => "R.K. Semple" 4 => "M.J. Lindhurst" 5 => "J.C. Sapp" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajmg.a.36836" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Genet A." "fecha" => "2015" "volumen" => "167A" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "295" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25557259" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.M. Keppler-Noreuil" 1 => "J.C. Sapp" 2 => "M.J. Lindhurst" 3 => "V.E. Parker" 4 => "C. Blumhorst" 5 => "T. 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