Carta al Editor
Diabetes mellitus asociada a tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario
Diabetes mellitus associated to treatment with inmunitary checkpoint inhibitors
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Estos fármacos fueron aprobados inicialmente para el tratamiento del melanoma metastásico, aunque actualmente se utilizan en un número creciente de neoplasias. En este trabajo, presentamos los casos de 2 pacientes que desarrollaron diabetes en relación con el tratamiento con 2 de estas nuevas moléculas: pembrolizumab y durvalumab.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paciente es un varón de 55 años, sin antecedentes personales destacables, con antecedentes familiares de hermano e hijo diabéticos tipo 1. Tras ser diagnosticado de melanoma en estadio avanzado, se inició tratamiento en monoterapia con pembrolizumab (anti-PD1). En la analítica de control a las 6 semanas se objetivó una glucemia de 353<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (73-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), sin clínica cardinal. La cetonemia fue de 1,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l, y el pH de 7,38 (7,32-7,42). 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Se le asignó un tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia y bevacizumab, seguido de mantenimiento con durvalumab, bevacizumab y olaparib, en el seno de un ensayo clínico. El primer ciclo se administró en junio de 2019. En abril de 2021, tras recibir la paciente el vigésimo segundo ciclo, la paciente acudió a urgencias con clínica de astenia, poliuria y polidipsia de 3 días de evolución. Los datos analíticos fueron los siguientes: glucemia 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (73-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), cetonemia de 6,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l, pH 6,9 (7,32-7,42) y HbA1c del 7,5%. El péptido C de la paciente era de 0,21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml (0,9-7,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml) y, en este caso, las pruebas de autoinmunidad pancreática fueron negativas. El estudio de función tiroidea e hipofisaria no mostró alteraciones relevantes. La paciente fue dada de alta con el diagnóstico de comienzo diabético como cetoacidosis grave en relación con inmunoterapia.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CTLA-4 y PD-1 son moléculas de las que depende la auto-inmunotolerancia. PD-1 es un marcador expresado por los linfocitos T que se localizan en los tejidos periféricos, y que transmite señales inhibitorias al sistema inmune mediante su unión a PD-L1 y PD-L2. Aunque el mecanismo fisiopatológico exacto de este tipo de diabetes se desconoce, se cree que, tras exponerse la célula beta a algún estresor, la expresión de PD-L1 en su superficie aumenta, así como el reclutamiento de linfocitos T CD8 y células presentadoras de antígenos en el páncreas. Cuando se administran tratamientos inhibidores de estas moléculas, probablemente se refuerza a esa cohorte de células inmunes, que previamente estaban inactivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos 2 casos ejemplifican la variable expresión clínica de esta enfermedad. En el primero, destaca la importante agregación familiar de casos de diabetes autoinmune y lo precoz de la instauración de los síntomas, 6 semanas, situándose la mediana en las 25. En el segundo, la paciente llevaba en tratamiento casi 2 años en el momento de desarrollar la diabetes. Además, su comienzo clínico fue en forma de cetoacidosis grave mientras que, en el primer paciente, se detectó en un análisis rutinario.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos casos se observa un valor de HbA1c bajo, lo que demuestra la brusquedad con la que se desarrolla esta enfermedad. Hasta en el 67,5% de los casos el comienzo es en forma de cetoacidosis, por lo que se empieza a acuñar el nombre en la literatura de «diabetes fulminante». Esta situación de insulinopenia, por norma general, no llega a recuperarse, lo que implica necesidad de insulinoterapia crónica. Paradójicamente, entre un 40-50% de los pacientes no presenta autoinmunidad pancreática demostrable. En cuanto a la epidemiología, se estima que la incidencia de este tipo de diabetes en pacientes tratados con pembrolizumab se sitúa en el 0,9%, y por debajo del 0,1% en el caso de durvalumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas observaciones ponen en evidencia la importancia de un seguimiento clínico y analítico estrecho de los pacientes que reciben este tipo de terapias para evitar una descompensación metabólica grave que ponga el peligro la vida del paciente, así como la dificultad para predecir el momento en el que comenzarán las manifestaciones clínicas.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: A novel form of autoimmune diabetes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Z. 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