Esteatohepatitis no alcohólica

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Posteriormente se definieron las situaciones clínicas, habitualmente de disfunción metabólica, relacionadas con esta enfermedad, entre las que se encuentran la obesidad, la diabetes, el síndrome metabólico y la dislipidemia, ampliándose a dolencias inmunomediadas como la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis o la artritis reumatoide. El término «esteatohepatitis» hace referencia a la existencia de una degeneración balonizante e inflamación más allá de la esteatosis hepatocitaria, y el término «no alcohólica» genera estigma en grupos de riesgo nada relacionados con el alcohol como los niños, al tiempo que no se tiene en cuenta el componente de disfunción metabólica que subyace en la mayoría de los casos. En inglés se ha propuesto metabolic-associated fatty liver disease en lugar de non-alcoholic fatty liver disease<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">2</a>, mientras que en español la propuesta ha sido esteatosis hepática metabólica (EHmet) en lugar de enfermedad hepática por depósito de grasa no alcohólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">3</a>. Es muy probable que nos acerquemos a un uso indistinto de ambos términos más de manera complementaria que competitiva. En esta revisión usaremos de forma indistinta ambas nomenclaturas.La EHmet es una enfermedad prevalente, heterogénea, compleja y dinámica. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se resumen los principales hitos fisiopatológicos en la progresión de la enfermedad. La prevalencia se estima en un 25% de la población española y europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">4</a>, aumentando con la edad y los grupos de riesgo metabólico, de forma que más de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan esteatosis, un tercio esteatohepatitis y uno de cada 6 fibrosis hepática en un metaanálisis que incluyó 49.419 pacientes con EHmet demostrada por biopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">5</a>. Las múltiples causas de la enfermedad generan diferentes subtipos de pacientes según aspectos genéticos, metagenómicos, metabolómicos e inflamatorios y la complejidad de las rutas de progresión de la enfermedad desde la lipogénesis de novo y la resistencia a la insulina hasta la exposición del endotelio vascular hepático a una sobrecarga de anticuerpos en enfermedades inmunomediadas. Se trata de una enfermedad dinámica que puede progresar y remitir dependiendo del estilo de vida del paciente, y otros factores del exposoma, como los contaminantes ambientales, que pueden perpetuar o hacer desaparecer las alteraciones metabólicas que condicionan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">6</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Historia naturalLa historia natural de la enfermedad se caracteriza por ser dinámica con episodios de progresión y de regresión. Las complicaciones asociadas a la progresión de EHmet son hepáticas, metabólicas y cardiovasculares, y neoplásicas. Por un lado, la progresión hacia la cirrosis y sus complicaciones (ascitis, hemorragia por hipertensión portal y encefalopatía hepática), y hepatocarcinoma, y por otro, episodios cardiovasculares y neoplasias extrahepáticas, sobre todo cáncer de estómago, de páncreas, colorrectal y de útero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">7</a>. El riesgo de progresión, y por tanto de desarrollo de complicaciones, depende del estadio de fibrosis. En pacientes con fibrosis F3 se ha comunicado un mayor número de episodios de sucesos cardiovasculares y neoplasias extrahepáticas que en pacientes con cirrosis, donde los episodios están relacionados con la aparición de descompensación y el desarrollo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">8</a>. Recientemente, el seguimiento de una cohorte de la NASH Clinical Research Network (NASH-CRN) de 1.773 pacientes a lo largo de 4 años ha confirmado que la mortalidad, las complicaciones de la cirrosis y el hepatocarcinoma aumentan de manera proporcional al incremento del estadio de fibrosis. Los pacientes con cirrosis hepática mostraron datos de disfunción renal y mayor tasa de diabetes. La encefalopatía hepática fue el suceso clínico de descompensación más frecuente en pacientes con cirrosis por EHmet, con 2,39 casos/100-personas-año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a>.Mecanismos de progresión de EHmetLa aparición de la EHmet se debe en buena parte a una pérdida de la flexibilidad metabólica. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los factores asociados a la progresión de la enfermedad. La activación de la neoglucogénesis, la lipogénesis de novo y la glutaminolisis ponen en peligro el normal funcionamiento del hepatocito. El metabolismo alterado de los principios inmediatos, los lípidos, los hidratos de carbono y las proteínas son el punto de partida de la mayoría de las alteraciones que conducirán al desarrollo de la EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">10</a>. La mitocondria del hepatocito desempeña un papel fundamental modificando la expresión enzimática y modulando el estado REDOX y la producción de ATP. El estrés oxidativo aparece por la producción de radical hidróxido (OH−) a partir de la producción residual de anión superóxido (O2−) en el paso final de la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, metabolizado a superóxido de hidrógeno (H2O2). En ausencia o depleción de GSH se produce la oxidación de proteínas y ADN, y se promueve la peroxidación lipídica. Este estrés oxidativo generado pone en marcha mecanismos de muerte celular desde la apoptosis, la piroptosis, la necroptosis, la paraptosis o la necrosis, además de regular los cambios epigenéticos de metilación tanto de histonas como de proteínas y ADN, y modifica la respuesta inmune innata disparando el inflamasoma mediante NLRP3. Por último, la activación de la inmunidad innata mediada por Toll-like receptors y de las células natural killer promueven la progresión de la enfermedad debido a la secreción de citocinas proinflamatorias como TGF-β o factores angiogénicos como VEGF y HIF-1. En resumen, como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, la concatenación de alteraciones del metabolismo lipídico, de proteínas y de hidratos de carbono genera un estrés oxidativo que promueve alteraciones inflamatorias y de alteración de la respuesta inmune innata que genera el escenario de progresión tanto de la enfermedad hepática como el riesgo de enfermedad vascular o el desarrollo de neoplasias extrahepáticas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Manifestaciones clínicas y calidad de vidaLas manifestaciones clínicas de EHmet son paucisintomáticas, destacando la astenia y el prurito como las más comúnmente referidas, por ello, su impacto clínico ha de evaluarse mediante el estudio de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">11</a>. Los pacientes también refieren somnolencia diurna o dificultad para dormir, dolor abdominal, inactividad o alteraciones del estado de ánimo. En consecuencia, se produce un deterioro generalizado de la calidad de vida que depende del estadio de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">12</a>. El sexo femenino predice un mayor deterioro físico y mental de la CVRS. Por último, se ha demostrado una estrecha relación bidireccional entre la CVRS y la adherencia a las recomendaciones de cambio de estilo de vida. Por otro lado, la pérdida de peso mediante la modificación del estilo de vida se asocia con mejoras significativas de la CVRS, especialmente en aquellos pacientes con EHmet sin datos de fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">13</a>.DiagnósticoLa biopsia hepática sigue siendo el método diagnóstico de elección de la EHmet. La interpretación de la biopsia para valorar la presencia de esteatosis, inflamación lobulillar y portal, la degeneración balonizante y la fibrosis se puede realizar de manera subjetiva por el patólogo o utilizando propuestas de valoración cuantitativa como NASH CRN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">14</a> o Steatosis, Activity, and Fibrosis (SAF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">15</a>; además, el estadio de fibrosis se valora según los postulados de Kleiner desde F0 (normal) a F4 (cirrosis). La presencia de esteatosis, inflamación lobulillar y degeneración balonizante permite el diagnóstico de esteatohepatitis. Se define como fibrosis significativa cuando el estadio de fibrosis es≥F2, fibrosis avanzada≥F3 y cirrosis=F4. La esteatosis y la inflamación lobulillar puntúan entre 0 y 3 puntos, mientras que la degeneración balonizante puntúa entre 0 y 2 puntos. El NAFLD Activity Score (NAS) es la suma de la esteatosis, la inflamación y la degeneración balonizante de acuerdo con el NASH-CRN entre 0 y 8 puntos, definiéndose esteatohepatitis cuando el NAS>4 con al menos un punto por cada uno de los componentes de esteatosis, inflamación y degeneración balonizante. La definición de esteatohepatitis por SAF también requiere una puntuación de 1 en todos los componentes histológicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Las limitaciones de la biopsia derivan del error de muestreo, ya que la muestra de la biopsia representa 1/50.000 partes del hígado y la distribución heterogénea de lesiones facilita que una biopsia pueda no ser representativa. De hecho, la concordancia entre biopsias tomadas en el mismo acto de los 2 lóbulos hepáticos puede demostrar fibrosis avanzada en solo un lóbulo (y no en el otro) en un tercio de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">16</a>. Además, las alteraciones histológicas pueden progresar y remitir. En una cohorte de 106 pacientes con una segunda biopsia realizada a los 6,6 años de la primera, se comprobó que hasta el 42% de los casos de esteatosis hepática simple progresaron a esteatohepatitis, mientras que un 7% de los casos de esteatohepatitis remitieron hasta una esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>El coste y las potenciales complicaciones de la biopsia, unidos a la escasa accesibilidad, han favorecido que se hayan desarrollado métodos no invasivos para predecir la fibrosis hepática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Los métodos diagnósticos se pueden dividir en 2 tipos: por un lado, los encaminados a la detección de la presencia de fibrosis, por tanto, la selección del grupo de pacientes en riesgo de progresar, y por otro lado, los métodos diagnósticos a utilizar para confirmar la presencia de enfermedad hepática avanzada y la necesidad de tratamiento. La detección de fibrosis en pacientes de riesgo con EHmet, como obesos, diabéticos, con síndrome metabólico, hipertensión arterial o dislipidemia, o en pacientes con enfermedades inmunomediadas se debe abordar con métodos con un alto valor predictivo negativo, es decir, que descarten fibrosis con alta seguridad diagnóstica, que sean accesibles, baratos y fáciles de usar, o incluso que se encuentren automatizados en la historia de salud. Inicialmente se propusieron métodos no invasivos disponibles en la práctica clínica desarrollados para valorar la fibrosis en la hepatitis C, como APRI (AST, plaquetas), FIB4 (edad, plaquetas, AST, ALT) o métodos desarrollados específicamente en pacientes con EHmet: NAFLD Fibrosis Score (edad, índice de masa corporal [IMC], diabetes/GBA, cociente AST/ALT, plaquetas, albúmina) y Hepamet Fibrosis Score® (edad, AST, diabetes, plaquetas, albúmina, HOMA-IR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">18</a>. Estos métodos muestran un alto valor predictivo negativo para descartar la presencia de fibrosis; en cambio, la predicción de fibrosis avanzada o significativa es pobre. En estos momentos se han desarrollado más de 100 índices para valorar la lesión hepática o predecir los episodios cardiovasculares, neoplásicos o relacionados con la progresión a cirrosis, hepatocarcinoma o episodios de descompensación de la cirrosis. En general, se trata de combinaciones de parámetros antropométricos y bioquímicos similares; además, la incorporación de métodos obtenidos de estudios de transcriptómica, genómica, metabolómica o proteómica no parece mejorar de manera significativa el rendimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">19</a>. OWLiver (perfil metabolómico de EHmet en riesgo de progresar)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">20</a> y European Liver Fibrosis (ácido hialurónico, procolágeno iii del péptido aminoterminal e inhibidor de la metaloproteinasa tisular 1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">21</a> se han recomendado como métodos de segunda línea, así como la elastografía de transición (FibroScan®), para confirmar o descartar la sospecha de fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">22</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> se presenta el esquema de detección y derivación de pacientes con EHmet desde Atención Primaria, Endocrinología o Medicina Interna.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Los métodos de imagen suponen un importante arsenal diagnóstico en esta enfermedad. La ecografía hepatoportal permite valorar la superficie hepática, la heterogeneidad del parénquima, la hiperecogenicidad y la nodularidad en los bordes, al tiempo que puede excluir la presencia de hipertensión portal mediante la medición del diámetro de la vena porta, la velocidad portal y el diámetro y volumen esplénico. La elastografía por ultrasonidos permite cuantificar la fibrosis mediante la elastografía por onda de cizallamiento en un punto, como ARFI, o en 2 dimensiones. Están disponibles en ecógrafos de alta gama y tienen la ventaja de medir la elasticidad en una zona del hígado con control visual, tanto del área de interés como del punto de emisión de la onda. La seguridad diagnóstica de estas técnicas es similar a la comunicada con la elastografía transitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">23</a>. La elastografía transitoria hepática (FibroScan®) cuenta con la posibilidad añadida de medir la infiltración de grasa hepática mediante el controlled attenuation parameter (CAP, «parámetro de atenuación controlada») en dB/m. Esta medida se hace de forma paralela a la medición de la rigidez hepática en kilopascales. La seguridad diagnóstica del CAP es alta, superior al 80%; el punto de corte para el diagnóstico de esteatosis hepática se ha situado entre 258 y 262dB/m. La seguridad diagnóstica del CAP parece estar influida por el área geográfica, los puntos de corte, la edad y el IMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">24</a>. Por otro lado, la elastografía transitoria aporta resultados sobre la rigidez hepática. La obtención de al menos 10 medidas válidas, con un índice de éxito superior al 60% y un rango intercuartílico dividido por la rigidez inferior al 30%, permite establecer la calidad de la medida. Los puntos de corte establecidos en el reciente consenso de Baveno recomiendan excluir fibrosis avanzada en pacientes con elastografía transitoria<8kPa con un alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">25</a>; excluir cirrosis si<10kPa. Por otro lado, una rigidez>15kPa es indicativa de enfermedad hepática avanzada compensada y>25kPa es indicativa de hipertensión portal clínicamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">26</a>. Por último, el delta en la rigidez hepática entre diferentes mediciones permite describir un patrón evolutivo que predice la progresión de la enfermedad y la aparición de complicaciones hepáticas. En un estudio internacional se incluyeron 1.039 pacientes con enfermedad hepática avanzada y compensada y se realizaron al menos 2 estudios mediante FibroScan®. Los pacientes con un incremento del 20% en la rigidez del hígado mostraron un mayor riesgo de progresión a carcinoma hepatocelular (OR 1,79; 1,01-3,15 y desarrollo de complicaciones de la cirrosis (OR 1,66; 1,05-2,63) junto con una mayor mortalidad global (OR 1,73; 1,11-2,69) y mortalidad específica de causa hepática (OR 1,92; 1,10-3,35).La resonancia magnética (RM) permite detectar y cuantificar la esteatosis hepática, los depósitos de hierro, la esteatohepatitis y la fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">27</a>. La cuantificación de grasa hepática mediante RM se realiza a través del cálculo de la proton density fat fraction (PDFF, «densidad protónica de la fracción grasa»). Estas técnicas se basan en el desplazamiento químico de los protones ligados a agua o grasa que deben ser corregidas por factores de confusión como el sesgo de T1, el efecto de la relajación T2* y la complejidad espectral de la grasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">28</a>. Se considera diagnóstico de esteatosis hepática un resultado PDFF>5,6%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">29</a>.Se han desarrollado técnicas basadas en RM para la detección de esteatohepatitis mediante el análisis óptico de imágenes de RM (DeMILI®)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">30</a> y para la cuantificación de la fibrosis hepática (LiverMultiScan®; Perspectum Diagnostics, Oxford, Reino Unido)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">31</a>.La elastografía por resonancia magnética (ERM) se basa en principios físicos similares a los de la elastografía ecográfica, adquiriendo las imágenes de RM mediante una secuencia phase-contrast con gradientes codificados para movimiento durante los impulsos mecánicos. Un generador acústico activo produce ondas pulsátiles a 60Hz, un tubo de plástico es el conductor pasivo para transmitir las ondas acústicas, y un dispositivo neumático pasivo se coloca sobre el paciente, en proximidad al hígado, para transmitir mediante una membrana las ondas mecánicas. Estas ondas son convertidas en mapas cuantitativos (elastogramas) de la rigidez del tejido (stiffness) medido en kilopascales, representando la propagación de las ondas de cizallamiento inducidas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). La rigidez hepática está relacionada directamente con el estadio de fibrosis, incrementándose con la gravedad de la enfermedad. La ERM tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y estadificación de la fibrosis hepática, siendo considerada como el método no invasivo con mayor seguridad diagnóstica para valorar la fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">32</a>. La ERM tiene una baja tasa de fallos (4,3%) y una buena concordancia entre observadores (kappa: 0,95). En un metaanálisis que incluía 628 pacientes se confirmó una capacidad diagnóstica valorada mediante área bajo la curva, para la detección de fibrosis significativa (≥F2), de 0,88 (IC 95% 0,83-0,92), de 0,93 (0,90-0,97) para fibrosis avanzada (≥F3) y de 0,92 (0,80-1,00) para cirrosis (F4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">33</a>. Se han propuesto puntos de corte aproximados y redondeados para facilitar su memorización para la detección de fibrosis (≥2,5kPa), fibrosis significativa (≥3,0kPa), fibrosis avanzada (≥3,5kPa) y cirrosis (≥4,5kPa). Por tanto, en el paciente con EHmet atendido en consulta de Hepatología por presentar datos de sospecha de fibrosis avanzada en los métodos no invasivos, debemos planificar un proceso diagnóstico basado en la RM que permita medir la PDFF para identificar esteatosis hepática, DeMILI® para descartar esteatohepatitis y ERM para el estadio de fibrosis, quedando la biopsia hepática para los casos en los que las técnicas diagnósticas empleadas no sean concluyentes.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>TratamientoEl tratamiento inicial de un paciente con EHmet es el cambio en estilo de vida hacia una dieta mediterránea hipocalórica fraccionada y una actividad física de unas 3h a la semana de ejercicio aeróbico de moderada intensidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">34</a>. La pérdida de peso se ha demostrado como el tratamiento más eficaz en la resolución de las lesiones histológicas hasta el momento. El ejercicio físico no aumenta la pérdida de peso, pero puede disminuir la infiltración de grasa hepática un 20-30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>. Promrat et al. realizaron un ensayo clínico controlado para analizar el efecto de un cambio de estilo de vida combinando dieta y ejercicio físico con intervención conductual en los parámetros histológicos de la EHmet. La variable principal fue el cambio en el índice NAS después de 48 semanas de intervención. El grupo de intervención demostró una mejoría significativa en el índice NAS junto con la esteatosis, la inflamación y la degeneración balonizante, pero no en el estadio de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">36</a>. Glass et al. demostraron que la pérdida de un 10% del peso corporal se asoció a una mejoría en la fibrosis (63 frente a 9%; p<0,005)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">37</a>. Vilar-Gomez et al. evaluaron el impacto de un programa de intervención en estilo de vida basado en dieta hipocalórica baja en grasas, ejercicio físico 3h a la semanas y terapia de grupo con 2 sesiones al mes durante un año, demostrando una respuesta dependiente del porcentaje de peso perdido. Una pérdida de más del 10% del peso corporal se asoció con la desaparición de la esteatosis en todos los casos, la resolución de la esteatohepatitis en el 90% y la mejoría de al menos un estadio de fibrosis en el 80%. No obstante, solo el 10% de los pacientes lograron perder un 10% del peso corporal al tiempo que no todos los pacientes que mejoraron las lesiones en el hígado perdieron peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">38</a>. La Guía de Práctica Clínica de las EASL-EASD-EASO recomienda con un grado de evidencia B1 una pérdida de entre el 7-10% de peso en pacientes con EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">39</a>. Los patrones dietéticos pueden ser la causa y la solución de la EHmet. Mientras que la dieta tipo occidental promueve el desarrollo de EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">40</a>, la dieta mediterránea rica en aceite de oliva virgen extra, vegetales, incluyendo verduras de grandes hojas, frutas, cereales, frutos secos, legumbres con moderado consumo de pescados y carnes, ingesta de productos lácteos y bajo consumo de huevos y dulces, se ha asociado con una mejoría de la enfermedad hepática, al tiempo que disminuye el riesgo cardiovascular y de progresión de la enfermedad hepática y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">41</a>. La dieta mediterránea ejerce su efecto más allá de la pérdida de peso, modificando la sensibilidad a la insulina, el perfil lipídico y la microbiota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">42,43</a>. Un estudio reciente, aleatorizado, que comparaba 2 dietas hipocalóricas de 1.500Kcal al día, una mediterránea y la otra baja en grasas, demostró una capacidad similar para promover la pérdida de peso y mejorar la rigidez hepática valorada por elastografía transitoria. Sin embargo, la dieta mediterránea mejoró de forma significativa la cifra total de colesterol, los niveles de AST, de GGT y del índice APRI, lo que no se apreció en el brazo de dieta hipocalórica baja en grasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">44</a>. En un metaanálisis que incluyó 6 estudios y 365 pacientes sometidos a varios patrones nutricionales o ayuno intermitente, se comunicó una mejoría en las pruebas de función hepática, sobre todo respecto a las transaminasas, sin grandes diferencias entre los diferentes patrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">45</a>. Los nutrientes tomados de forma aislada, como suplemento nutricional, no parecen mejorar la enfermedad; por tanto, son los alimentos y las dietas los que promueven la mejoría hasta la desaparición de las lesiones histológicas. Aquí emerge el concepto de la geometría nutricional, que explicaría el impacto de ciertos alimentos en ciertas dietas que no se aprecian en otras, como el aceite de oliva enriqueciendo la dieta mediterránea. La geometría nutricional ayudará en el manejo de los pacientes con EHmet, la selección de la dieta y el análisis de la distancia hasta la dieta ideal para su condición clínica, y a partir de ahí, unas recomendaciones personalizadas y basadas en la visión holística del individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">46</a>.El tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica es una necesidad no cubierta y son muchos los fármacos que no han conseguido demostrar ser superiores al placebo. Emricasan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">47</a>, un inhibidor pan-caspasas, simtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">48</a>, un anticuerpo monoclonal frente a LOL-2, selonsertib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">49</a>, un inhibidor de ASK-1, cenicriviroc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">50</a>, un inhibidor de CCR2/CCR5, y elafibranor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">51</a>, un agonista dual PPARa/g, demostraron no ser superiores a placebo en ensayos clínicos aleatorizados. Moléculas de uso en el manejo de la diabetes han sido probados en EHmet con escaso éxito, como metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">52</a> o estatinas, aunque su impacto global en la progresión de la enfermedad a cáncer de hígado queda por dilucidar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">53</a>. Los resultados obtenidos con el uso de vitamina E o pioglitazona son controvertidos, sin demostrar efecto en la regresión de la fibrosis y con datos contradictorios que han impedido su aprobación para el tratamiento de EHmet. En un ensayo clínico incluyendo 101 pacientes, la pioglitazona frente a placebo se asoció la pioglitazona se asoció a una mayor resolución de la esteatohepatitis y una mejoría de la fibrosis y de la esteatosis, aunque promovió la ganancia de un 2,5% de peso corporal. El tratamiento con pioglitazona se ha asociado a retención de líquidos, fracturas óseas, sobre todo en mujeres, y un aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Una revisión sistemática sobre el efecto terapéutico de los fármacos antidiabéticos concluye que los agonistas GLP-1 (liraglutida y semaglutida) y los agonistas pan-PPAR se asocian a una mejoría histológica de la esteatosis y la esteatohepatitis, incluyendo la inflamación y la degeneración balonizante, mientras que los inhibidores SGLT demostraron capacidad para disminuir la infiltración grasa, aunque no mejoran el estadio de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">54</a>. El ácido obeticólico es hasta el momento el único fármaco que ha demostrado superioridad frente a placebo en la regresión de la fibrosis tras 72 semanas de tratamiento. Este fármaco se asoció a efectos adversos como el desarrollo de prurito y la alteración del perfil lipídico con elevación de LDL y discreto descenso de HDL. Por intención de tratar, el 23,1% de los pacientes que recibieron 25mg/d de ácido obeticólico consiguió la regresión de al menos un estadio de fibrosis, frente a solo el 11,9% en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">55</a>. Lanifibranor, en un estudio fase 2b, demostró una significativa regresión de al menos un estadio de fibrosis en el 42% de 83 pacientes tratados con 1.200mg al día frente a un 24% en el grupo placebo. Así, también consiguió la resolución de la esteatohepatitis en el 44% frente a un 9% en el grupo placebo. Además, este agonista pan-PPAR disminuyó la insulinemia, la glucemia basal, la hemoglobina glicada y los triglicéridos y aumentó las cifras de colesterol HDL al tiempo que disminuyeron las enzimas hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">56</a>. Se han comunicado resultados prometedores en fases precoces utilizando resmetirom, un agonista del receptor β de la hormona tiroidea, con una potente acción antiesteatótica que consigue reducir la infiltración grasa en un 50% y la resolución de la esteatohepatitis en la cuarta parte de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">57</a>. Efruxifermin, una proteína de fusión Fc-FGF21 de acción duradera, que evita la proteólisis, ha demostrado un gran potencial para promover la regresión de la fibrosis. En un ensayo en fase 2, con 80 pacientes aleatorizados en 4 brazos, la dosis de 50mg/d consiguió la regresión de un estadio de fibrosis en el 62% de los pacientes (8/13) y de 2 estadios de fibrosis en el 38% (5/13), muy superior a placebo. La infiltración grasa disminuyó un 14,3% y la cifra de ALT descendió hasta 30U/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">58</a>. Incluso en un subanálisis en pacientes cirróticos, efruxifermin demostró capacidad para promover regresión de la fibrosis. Varias moléculas dirigidas a evitar la síntesis de ácidos grasos de novo, como los inhibidores de acetil-CoA-carboxilasa, la sintetasa de ácidos grasos y los inhibidores de estearoil-CoA desaturasa (aramchol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">59</a>, así como inhibidores de DGAT-1 y DGAT-2 o belapectin, un inhibidor de galectina-3, se están ensayando en diferentes fases de desarrollo, con resultados que apuntan hacia la necesidad de una mejor estratificación de los pacientes con base en los diferentes perfiles de alteraciones fisiopatológicas, y el diseño de tratamientos secuenciales y combinados con fármacos que aborden dianas terapéuticas complementarias. Los ensayos clínicos deben estar enriquecidos en pacientes subsidiarios de responder al tratamiento, ser adaptativos para abordar las necesidades cambiantes durante la ejecución del ensayo. La medicina de precisión permitirá abordar la estratificación de los pacientes, pudiendo huir de la talla única o la consideración de todos los pacientes como iguales ante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">60</a>.Conflicto de interesesConsultoría: AbbVie, Alpha-Sigma, Allergan, AstraZeneca, Axcella, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Intercept, Inventia, Kaleido, MSD, Novo-Nordisk, Pfizer, Prosciento, Rubió, Siemens, Shionogi, Sobi, Zydus.Becas de investigación: Gilead, Intercept, Siemens.Inventor de DeMILI® y de Hepamet Fibrosis Score®.AgradecimientosProyecto P20_01075 del programa PAIDI 2020 de la Junta de Andalucía; Proyecto PI19/00589 financiado ISCIII, Ministerio de ciencia competitividad. Proyecto europeo LITMUS 777377 del programa Horizonte 2020 de la Comisión Europea." 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La EHmet es una enfermedad prevalente, heterogénea, compleja y dinámica. Es paucisintomática, manifestada por astenia y prurito que afecta la calidad de vida relacionada con la salud. El diagnóstico se realiza por métodos no invasivos bioquímicos o de imagen (ecografía y resonancia magnética) y biopsia hepática. Su tratamiento se basa en intervención en estilo de vida promoviendo dieta mediterránea hipocalórica con el objetivo de perder peso, ejercicio físico para combatir la sarcopenia, así como abstinencia completa de consumir alcohol; en caso de no respuesta se utilizarán fármacos para promover la regresión de la esteatosis, la inflamación y la fibrosis." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Non-alcoholic steatohepatitis belongs to the spectrum of metabolic-associated fatty liver diseases characterized by steatosis linked to obesity, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia and immune-mediated disorders. The main features of MAFLD include high prevalence, heterogeneity, complexity and dynamic disease. Pruritus and asthenia are the main clinical manifestation that impact on quality of life and patient-reported outcomes. Biochemical or imagen-based non-invasive test have been implemented in the diagnostic process. Liver biopsy remains as the gold standard. Therapeutic options included life-style intervention. Mediterranean hypocaloric Diet to lose weight, exercise to fight sarcopenia and alcohol abstinence. 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HFS: Hepamet fibrosis score; NFS: NAFLD fibrosis score; FIB-4; ELF: Enhanced Liver Fibrosis; TE: elastografía transitoria (transient elastography); SWE-2D: Elastografía por onda de cizallamiento en 2 dimensiones (shear wave elastography-2D)." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1647 "Ancho" => 3175 "Tamanyo" => 522066 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Elastografía por resonancia magnética: técnica y puntos de corte." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CoA: coenzima A; EHmet: esteatosis hepática metabólica; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptors («receptores activados por proliferadores peroxisomales»); VLDL: very low density lipoprotein («lipoproteínas de muy baja densidad»)." 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UU. sufren EHmet de forma más frecuente y con mayores tasas de fibrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El gen PNPLA3 mutado genotipo GG condiciona un riesgo aumentado de desarrollo de EHmet y progresión de la fibrosis y desarrollo de hepatocarcinomaSe ha descrito un índice poligénico de riesgo de progresión (PNPLA3,TM6SF2, GCKR, MBOAT y HSD17B13) tanto de la fibrosis a cirrosis como de desarrollo de cáncer en pacientes con EHmetEl gen Serpina-1 mutado se asocia a mayor progresión de la fibrosis, mientras que HSD17B13 mutado sería protector \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil metabolómico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los pacientes con EHmet presentan diferentes fenotipos dependiendo de: a) la capacidad secretora de VLDL, lo que condiciona un riesgo cardiovascular aumentado (secretores activos) frente a un mayor riesgo de lesión hepática (acumuladores); b) producción y detoxificación de amonio tanto por actividad productora de amonio de la enzima glutaminasa-1 como por la actividad detoxificadora de amonio de las enzimas del ciclo de la urea; c) según el grado de activación de la lipogénesis de novo y la producción de palmitato-CoA, y d) según el perfil de producción de ácidos biliares secundarios que pueden definir perfiles de pacientes con mayor riesgo de desarrollo de neoplasias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microbiota \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tanto la metagenómica como los productos generados por las bacterias y la permeabilidad intestinal definen diferentes patrones en pacientes con EHmet \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contaminantes ambientales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustancias alquiladas perfluorinadas contribuyen a la progresión de la EHmet, de forma que las mujeres tendrían una mayor sensibilidad a estos contaminantes exógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones metabólicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, el síndrome metabólico o la dislipidemia generan situaciones clínicas diferenciadas que requieren una aproximación individualizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consumo de alcohol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los pacientes con consumo de alcohol tienen una mayor progresión de la fibrosis y mayor tasa de complicaciones y mortalidad que los pacientes abstemios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores asociados a la progresión de la enfermedad" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; CK-18 M30: citoqueratina M30; GBA: glucemia basal alterada; HOMA: Homeostasis Model Assessment; HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment for Insuline Resistance; IMC: índice de masa corporal." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Método no invasivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables incluidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">APRI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AST, plaquetas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FIB4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, plaquetas, AST, ALT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NAFLD Fibrosis Score \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, IMC, diabetes/GBA, cociente AST/ALT, plaquetas, albúmina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepamet Fibrosis Score® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, AST, diabetes, plaquetas, albúmina, HOMA-IR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MACK-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HOMA, AST, CK-18 M30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cao2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALT, plaquetas, CK-18 M30 y triglicéridos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ADAPT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, plaquetas, diabetes, Pro-C3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ABC3D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, IMC, diabetes, plaquetas, Pro-C3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FIBC3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, IMC, diabetes, plaquetas, Pro-C3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIS-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">microARN-34a, alfa-2-macroglobulina, YLK-40 y hemoglobina glicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OWLiver \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil metabolómico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">European Liver Fibrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ácido hialurónico, procolágeno iii del péptido aminoterminal e inhibidor de la metaloproteinasa tisular 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Métodos no invasivos para la detección de la fibrosis" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J. 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Estadísticas

Revisión

Esteatohepatitis no alcohólica

Non-alcoholic steatohepatitis

Manuel Romero-Gómez

Servicio de Aparato Digestivo, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERHD), Departamento de Medicina, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Instituto de Biomedicina de Sevilla (HUVR/CSIC/US), Universidad de Sevilla, Sevilla, España

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hace referencia a la existencia de una degeneraci&#243;n balonizante e inflamaci&#243;n m&#225;s all&#225; de la esteatosis hepatocitaria&#44; y el t&#233;rmino &#171;no alcoh&#243;lica&#187; genera estigma en grupos de riesgo nada relacionados con el alcohol como los ni&#241;os&#44; al tiempo que no se tiene en cuenta el componente de disfunci&#243;n metab&#243;lica que subyace en la mayor&#237;a de los casos&#46; En ingl&#233;s se ha propuesto <span class="elsevierStyleItalic">metabolic-associated fatty liver disease</span> en lugar de <span class="elsevierStyleItalic">non-alcoholic fatty liver disease</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; mientras que en espa&#241;ol la propuesta ha sido esteatosis hep&#225;tica metab&#243;lica &#40;EHmet&#41; en lugar de enfermedad hep&#225;tica por dep&#243;sito de grasa no alcoh&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es muy probable que nos acerquemos a un uso indistinto de ambos t&#233;rminos m&#225;s de manera complementaria que competitiva&#46; En esta revisi&#243;n usaremos de forma indistinta ambas nomenclaturas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHmet es una enfermedad prevalente&#44; heterog&#233;nea&#44; compleja y din&#225;mica&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se resumen los principales hitos fisiopatol&#243;gicos en la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La prevalencia se estima en un 25&#37; de la poblaci&#243;n espa&#241;ola y europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aumentando con la edad y los grupos de riesgo metab&#243;lico&#44; de forma que m&#225;s de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan esteatosis&#44; un tercio esteatohepatitis y uno de cada 6 fibrosis hep&#225;tica en un metaan&#225;lisis que incluy&#243; 49&#46;419 pacientes con EHmet demostrada por biopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Las m&#250;ltiples causas de la enfermedad generan diferentes subtipos de pacientes seg&#250;n aspectos gen&#233;ticos&#44; metagen&#243;micos&#44; metabol&#243;micos e inflamatorios y la complejidad de las rutas de progresi&#243;n de la enfermedad desde la lipog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y la resistencia a la insulina hasta la exposici&#243;n del endotelio vascular hep&#225;tico a una sobrecarga de anticuerpos en enfermedades inmunomediadas&#46; Se trata de una enfermedad din&#225;mica que puede progresar y remitir dependiendo del estilo de vida del paciente&#44; y otros factores del exposoma&#44; como los contaminantes ambientales&#44; que pueden perpetuar o hacer desaparecer las alteraciones metab&#243;licas que condicionan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Historia natural</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La historia natural de la enfermedad se caracteriza por ser din&#225;mica con episodios de progresi&#243;n y de regresi&#243;n&#46; Las complicaciones asociadas a la progresi&#243;n de EHmet son hep&#225;ticas&#44; metab&#243;licas y cardiovasculares&#44; y neopl&#225;sicas&#46; Por un lado&#44; la progresi&#243;n hacia la cirrosis y sus complicaciones &#40;ascitis&#44; hemorragia por hipertensi&#243;n portal y encefalopat&#237;a hep&#225;tica&#41;&#44; y hepatocarcinoma&#44; y por otro&#44; episodios cardiovasculares y neoplasias extrahep&#225;ticas&#44; sobre todo c&#225;ncer de est&#243;mago&#44; de p&#225;ncreas&#44; colorrectal y de &#250;tero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El riesgo de progresi&#243;n&#44; y por tanto de desarrollo de complicaciones&#44; depende del estadio de fibrosis&#46; En pacientes con fibrosis F3 se ha comunicado un mayor n&#250;mero de episodios de sucesos cardiovasculares y neoplasias extrahep&#225;ticas que en pacientes con cirrosis&#44; donde los episodios est&#225;n relacionados con la aparici&#243;n de descompensaci&#243;n y el desarrollo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Recientemente&#44; el seguimiento de una cohorte de la NASH <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Research Network</span> &#40;NASH-CRN&#41; de 1&#46;773 pacientes a lo largo de 4 a&#241;os ha confirmado que la mortalidad&#44; las complicaciones de la cirrosis y el hepatocarcinoma aumentan de manera proporcional al incremento del estadio de fibrosis&#46; Los pacientes con cirrosis hep&#225;tica mostraron datos de disfunci&#243;n renal y mayor tasa de diabetes&#46; La encefalopat&#237;a hep&#225;tica fue el suceso cl&#237;nico de descompensaci&#243;n m&#225;s frecuente en pacientes con cirrosis por EHmet&#44; con 2&#44;39 casos&#47;100-personas-a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismos de progresi&#243;n de EHmet</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de la EHmet se debe en buena parte a una p&#233;rdida de la flexibilidad metab&#243;lica&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los factores asociados a la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La activaci&#243;n de la neoglucog&#233;nesis&#44; la lipog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y la glutaminolisis ponen en peligro el normal funcionamiento del hepatocito&#46; El metabolismo alterado de los principios inmediatos&#44; los l&#237;pidos&#44; los hidratos de carbono y las prote&#237;nas son el punto de partida de la mayor&#237;a de las alteraciones que conducir&#225;n al desarrollo de la EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La mitocondria del hepatocito desempe&#241;a un papel fundamental modificando la expresi&#243;n enzim&#225;tica y modulando el estado REDOX y la producci&#243;n de ATP&#46; El estr&#233;s oxidativo aparece por la producci&#243;n de radical hidr&#243;xido &#40;OH<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; a partir de la producci&#243;n residual de ani&#243;n super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; en el paso final de la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial&#44; metabolizado a super&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; En ausencia o depleci&#243;n de GSH se produce la oxidaci&#243;n de prote&#237;nas y ADN&#44; y se promueve la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#46; Este estr&#233;s oxidativo generado pone en marcha mecanismos de muerte celular desde la apoptosis&#44; la piroptosis&#44; la necroptosis&#44; la paraptosis o la necrosis&#44; adem&#225;s de regular los cambios epigen&#233;ticos de metilaci&#243;n tanto de histonas como de prote&#237;nas y ADN&#44; y modifica la respuesta inmune innata disparando el inflamasoma mediante NLRP3&#46; Por &#250;ltimo&#44; la activaci&#243;n de la inmunidad innata mediada por <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like receptors</span> y de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> promueven la progresi&#243;n de la enfermedad debido a la secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias como TGF-&#946; o factores angiog&#233;nicos como VEGF y HIF-1&#46; En resumen&#44; como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#44; la concatenaci&#243;n de alteraciones del metabolismo lip&#237;dico&#44; de prote&#237;nas y de hidratos de carbono genera un estr&#233;s oxidativo que promueve alteraciones inflamatorias y de alteraci&#243;n de la respuesta inmune innata que genera el escenario de progresi&#243;n tanto de la enfermedad hep&#225;tica como el riesgo de enfermedad vascular o el desarrollo de neoplasias extrahep&#225;ticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifestaciones cl&#237;nicas y calidad de vida</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas de EHmet son paucisintom&#225;ticas&#44; destacando la astenia y el prurito como las m&#225;s com&#250;nmente referidas&#44; por ello&#44; su impacto cl&#237;nico ha de evaluarse mediante el estudio de la calidad de vida relacionada con la salud &#40;CVRS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los pacientes tambi&#233;n refieren somnolencia diurna o dificultad para dormir&#44; dolor abdominal&#44; inactividad o alteraciones del estado de &#225;nimo&#46; En consecuencia&#44; se produce un deterioro generalizado de la calidad de vida que depende del estadio de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El sexo femenino predice un mayor deterioro f&#237;sico y mental de la CVRS&#46; Por &#250;ltimo&#44; se ha demostrado una estrecha relaci&#243;n bidireccional entre la CVRS y la adherencia a las recomendaciones de cambio de estilo de vida&#46; Por otro lado&#44; la p&#233;rdida de peso mediante la modificaci&#243;n del estilo de vida se asocia con mejoras significativas de la CVRS&#44; especialmente en aquellos pacientes con EHmet sin datos de fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia hep&#225;tica sigue siendo el m&#233;todo diagn&#243;stico de elecci&#243;n de la EHmet&#46; La interpretaci&#243;n de la biopsia para valorar la presencia de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n lobulillar y portal&#44; la degeneraci&#243;n balonizante y la fibrosis se puede realizar de manera subjetiva por el pat&#243;logo o utilizando propuestas de valoraci&#243;n cuantitativa como NASH CRN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o <span class="elsevierStyleItalic">Steatosis&#44; Activity&#44; and Fibrosis</span> &#40;SAF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; adem&#225;s&#44; el estadio de fibrosis se valora seg&#250;n los postulados de Kleiner desde F0 &#40;normal&#41; a F4 &#40;cirrosis&#41;&#46; La presencia de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n lobulillar y degeneraci&#243;n balonizante permite el diagn&#243;stico de esteatohepatitis&#46; Se define como fibrosis significativa cuando el estadio de fibrosis es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F2&#44; fibrosis avanzada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F3 y cirrosis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F4&#46; La esteatosis y la inflamaci&#243;n lobulillar punt&#250;an entre 0 y 3 puntos&#44; mientras que la degeneraci&#243;n balonizante punt&#250;a entre 0 y 2 puntos&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">NAFLD Activity Score</span> &#40;NAS&#41; es la suma de la esteatosis&#44; la inflamaci&#243;n y la degeneraci&#243;n balonizante de acuerdo con el NASH-CRN entre 0 y 8 puntos&#44; defini&#233;ndose esteatohepatitis cuando el NAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 con al menos un punto por cada uno de los componentes de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n y degeneraci&#243;n balonizante&#46; La definici&#243;n de esteatohepatitis por SAF tambi&#233;n requiere una puntuaci&#243;n de 1 en todos los componentes histol&#243;gicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las limitaciones de la biopsia derivan del error de muestreo&#44; ya que la muestra de la biopsia representa 1&#47;50&#46;000 partes del h&#237;gado y la distribuci&#243;n heterog&#233;nea de lesiones facilita que una biopsia pueda no ser representativa&#46; De hecho&#44; la concordancia entre biopsias tomadas en el mismo acto de los 2 l&#243;bulos hep&#225;ticos puede demostrar fibrosis avanzada en solo un l&#243;bulo &#40;y no en el otro&#41; en un tercio de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las alteraciones histol&#243;gicas pueden progresar y remitir&#46; En una cohorte de 106 pacientes con una segunda biopsia realizada a los 6&#44;6 a&#241;os de la primera&#44; se comprob&#243; que hasta el 42&#37; de los casos de esteatosis hep&#225;tica simple progresaron a esteatohepatitis&#44; mientras que un 7&#37; de los casos de esteatohepatitis remitieron hasta una esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste y las potenciales complicaciones de la biopsia&#44; unidos a la escasa accesibilidad&#44; han favorecido que se hayan desarrollado m&#233;todos no invasivos para predecir la fibrosis hep&#225;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Los m&#233;todos diagn&#243;sticos se pueden dividir en 2 tipos&#58; por un lado&#44; los encaminados a la detecci&#243;n de la presencia de fibrosis&#44; por tanto&#44; la selecci&#243;n del grupo de pacientes en riesgo de progresar&#44; y por otro lado&#44; los m&#233;todos diagn&#243;sticos a utilizar para confirmar la presencia de enfermedad hep&#225;tica avanzada y la necesidad de tratamiento&#46; La detecci&#243;n de fibrosis en pacientes de riesgo con EHmet&#44; como obesos&#44; diab&#233;ticos&#44; con s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; hipertensi&#243;n arterial o dislipidemia&#44; o en pacientes con enfermedades inmunomediadas se debe abordar con m&#233;todos con un alto valor predictivo negativo&#44; es decir&#44; que descarten fibrosis con alta seguridad diagn&#243;stica&#44; que sean accesibles&#44; baratos y f&#225;ciles de usar&#44; o incluso que se encuentren automatizados en la historia de salud&#46; Inicialmente se propusieron m&#233;todos no invasivos disponibles en la pr&#225;ctica cl&#237;nica desarrollados para valorar la fibrosis en la hepatitis <span class="elsevierStyleSmallCaps">C&#44;</span> como APRI &#40;AST&#44; plaquetas&#41;&#44; FIB4 &#40;edad&#44; plaquetas&#44; AST&#44; ALT&#41; o m&#233;todos desarrollados espec&#237;ficamente en pacientes con EHmet&#58; <span class="elsevierStyleItalic">NAFLD Fibrosis Score</span> &#40;edad&#44; &#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93;&#44; diabetes&#47;GBA&#44; cociente AST&#47;ALT&#44; plaquetas&#44; alb&#250;mina&#41; y Hepamet Fibrosis Score&#174; &#40;edad&#44; AST&#44; diabetes&#44; plaquetas&#44; alb&#250;mina&#44; HOMA-IR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estos m&#233;todos muestran un alto valor predictivo negativo para descartar la presencia de fibrosis&#59; en cambio&#44; la predicci&#243;n de fibrosis avanzada o significativa es pobre&#46; En estos momentos se han desarrollado m&#225;s de 100 &#237;ndices para valorar la lesi&#243;n hep&#225;tica o predecir los episodios cardiovasculares&#44; neopl&#225;sicos o relacionados con la progresi&#243;n a cirrosis&#44; hepatocarcinoma o episodios de descompensaci&#243;n de la cirrosis&#46; En general&#44; se trata de combinaciones de par&#225;metros antropom&#233;tricos y bioqu&#237;micos similares&#59; adem&#225;s&#44; la incorporaci&#243;n de m&#233;todos obtenidos de estudios de transcript&#243;mica&#44; gen&#243;mica&#44; metabol&#243;mica o prote&#243;mica no parece mejorar de manera significativa el rendimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; OWLiver &#40;perfil metabol&#243;mico de EHmet en riesgo de progresar&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">European Liver Fibrosis</span> &#40;&#225;cido hialur&#243;nico&#44; procol&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> del p&#233;ptido aminoterminal e inhibidor de la metaloproteinasa tisular 1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> se han recomendado como m&#233;todos de segunda l&#237;nea&#44; as&#237; como la elastograf&#237;a de transici&#243;n &#40;FibroScan&#174;&#41;&#44; para confirmar o descartar la sospecha de fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> se presenta el esquema de detecci&#243;n y derivaci&#243;n de pacientes con EHmet desde Atenci&#243;n Primaria&#44; Endocrinolog&#237;a o Medicina Interna&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos de imagen suponen un importante arsenal diagn&#243;stico en esta enfermedad&#46; La ecograf&#237;a hepatoportal permite valorar la superficie hep&#225;tica&#44; la heterogeneidad del par&#233;nquima&#44; la hiperecogenicidad y la nodularidad en los bordes&#44; al tiempo que puede excluir la presencia de hipertensi&#243;n portal mediante la medici&#243;n del di&#225;metro de la vena porta&#44; la velocidad portal y el di&#225;metro y volumen espl&#233;nico&#46; La elastograf&#237;a por ultrasonidos permite cuantificar la fibrosis mediante la elastograf&#237;a por onda de cizallamiento en un punto&#44; como ARFI&#44; o en 2 dimensiones&#46; Est&#225;n disponibles en ec&#243;grafos de alta gama y tienen la ventaja de medir la elasticidad en una zona del h&#237;gado con control visual&#44; tanto del &#225;rea de inter&#233;s como del punto de emisi&#243;n de la onda&#46; La seguridad diagn&#243;stica de estas t&#233;cnicas es similar a la comunicada con la elastograf&#237;a transitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La elastograf&#237;a transitoria hep&#225;tica &#40;FibroScan&#174;&#41; cuenta con la posibilidad a&#241;adida de medir la infiltraci&#243;n de grasa hep&#225;tica mediante el <span class="elsevierStyleItalic">controlled attenuation parameter</span> &#40;CAP&#44; &#171;par&#225;metro de atenuaci&#243;n controlada&#187;&#41; en dB&#47;m&#46; Esta medida se hace de forma paralela a la medici&#243;n de la rigidez hep&#225;tica en kilopascales&#46; La seguridad diagn&#243;stica del CAP es alta&#44; superior al 80&#37;&#59; el punto de corte para el diagn&#243;stico de esteatosis hep&#225;tica se ha situado entre 258 y 262<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dB&#47;m&#46; La seguridad diagn&#243;stica del CAP parece estar influida por el &#225;rea geogr&#225;fica&#44; los puntos de corte&#44; la edad y el IMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la elastograf&#237;a transitoria aporta resultados sobre la rigidez hep&#225;tica&#46; La obtenci&#243;n de al menos 10 medidas v&#225;lidas&#44; con un &#237;ndice de &#233;xito superior al 60&#37; y un rango intercuart&#237;lico dividido por la rigidez inferior al 30&#37;&#44; permite establecer la calidad de la medida&#46; Los puntos de corte establecidos en el reciente consenso de Baveno recomiendan excluir fibrosis avanzada en pacientes con elastograf&#237;a transitoria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa con un alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#59; excluir cirrosis si<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa&#46; Por otro lado&#44; una rigidez<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa es indicativa de enfermedad hep&#225;tica avanzada compensada y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa es indicativa de hipertensi&#243;n portal cl&#237;nicamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el delta en la rigidez hep&#225;tica entre diferentes mediciones permite describir un patr&#243;n evolutivo que predice la progresi&#243;n de la enfermedad y la aparici&#243;n de complicaciones hep&#225;ticas&#46; En un estudio internacional se incluyeron 1&#46;039 pacientes con enfermedad hep&#225;tica avanzada y compensada y se realizaron al menos 2 estudios mediante FibroScan&#174;&#46; Los pacientes con un incremento del 20&#37; en la rigidez del h&#237;gado mostraron un mayor riesgo de progresi&#243;n a carcinoma hepatocelular &#40;OR 1&#44;79&#59; 1&#44;01-3&#44;15 y desarrollo de complicaciones de la cirrosis &#40;OR 1&#44;66&#59; 1&#44;05-2&#44;63&#41; junto con una mayor mortalidad global &#40;OR 1&#44;73&#59; 1&#44;11-2&#44;69&#41; y mortalidad espec&#237;fica de causa hep&#225;tica &#40;OR 1&#44;92&#59; 1&#44;10-3&#44;35&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; permite detectar y cuantificar la esteatosis hep&#225;tica&#44; los dep&#243;sitos de hierro&#44; la esteatohepatitis y la fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La cuantificaci&#243;n de grasa hep&#225;tica mediante RM se realiza a trav&#233;s del c&#225;lculo de la <span class="elsevierStyleItalic">proton density fat fraction</span> &#40;PDFF&#44; &#171;densidad prot&#243;nica de la fracci&#243;n grasa&#187;&#41;&#46; Estas t&#233;cnicas se basan en el desplazamiento qu&#237;mico de los protones ligados a agua o grasa que deben ser corregidas por factores de confusi&#243;n como el sesgo de T1&#44; el efecto de la relajaci&#243;n T2&#42; y la complejidad espectral de la grasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se considera diagn&#243;stico de esteatosis hep&#225;tica un resultado PDFF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado t&#233;cnicas basadas en RM para la detecci&#243;n de esteatohepatitis mediante el an&#225;lisis &#243;ptico de im&#225;genes de RM &#40;DeMILI&#174;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y para la cuantificaci&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica &#40;LiverMultiScan&#174;&#59; Perspectum Diagnostics&#44; Oxford&#44; Reino Unido&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elastograf&#237;a por resonancia magn&#233;tica &#40;ERM&#41; se basa en principios f&#237;sicos similares a los de la elastograf&#237;a ecogr&#225;fica&#44; adquiriendo las im&#225;genes de RM mediante una secuencia <span class="elsevierStyleItalic">phase-contrast</span> con gradientes codificados para movimiento durante los impulsos mec&#225;nicos&#46; Un generador ac&#250;stico activo produce ondas puls&#225;tiles a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#44; un tubo de pl&#225;stico es el conductor pasivo para transmitir las ondas ac&#250;sticas&#44; y un dispositivo neum&#225;tico pasivo se coloca sobre el paciente&#44; en proximidad al h&#237;gado&#44; para transmitir mediante una membrana las ondas mec&#225;nicas&#46; Estas ondas son convertidas en mapas cuantitativos &#40;elastogramas&#41; de la rigidez del tejido <span class="elsevierStyleItalic">&#40;stiffness&#41;</span> medido en kilopascales&#44; representando la propagaci&#243;n de las ondas de cizallamiento inducidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La rigidez hep&#225;tica est&#225; relacionada directamente con el estadio de fibrosis&#44; increment&#225;ndose con la gravedad de la enfermedad&#46; La ERM tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagn&#243;stico y estadificaci&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica&#44; siendo considerada como el m&#233;todo no invasivo con mayor seguridad diagn&#243;stica para valorar la fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La ERM tiene una baja tasa de fallos &#40;4&#44;3&#37;&#41; y una buena concordancia entre observadores &#40;kappa&#58; 0&#44;95&#41;&#46; En un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a 628 pacientes se confirm&#243; una capacidad diagn&#243;stica valorada mediante &#225;rea bajo la curva&#44; para la detecci&#243;n de fibrosis significativa &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F2&#41;&#44; de 0&#44;88 &#40;IC 95&#37; 0&#44;83-0&#44;92&#41;&#44; de 0&#44;93 &#40;0&#44;90-0&#44;97&#41; para fibrosis avanzada &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F3&#41; y de 0&#44;92 &#40;0&#44;80-1&#44;00&#41; para cirrosis &#40;F4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Se han propuesto puntos de corte aproximados y redondeados para facilitar su memorizaci&#243;n para la detecci&#243;n de fibrosis &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa&#41;&#44; fibrosis significativa &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa&#41;&#44; fibrosis avanzada &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa&#41; y cirrosis &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa&#41;&#46; Por tanto&#44; en el paciente con EHmet atendido en consulta de Hepatolog&#237;a por presentar datos de sospecha de fibrosis avanzada en los m&#233;todos no invasivos&#44; debemos planificar un proceso diagn&#243;stico basado en la RM que permita medir la PDFF para identificar esteatosis hep&#225;tica&#44; DeMILI&#174; para descartar esteatohepatitis y ERM para el estadio de fibrosis&#44; quedando la biopsia hep&#225;tica para los casos en los que las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas empleadas no sean concluyentes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial de un paciente con EHmet es el cambio en estilo de vida hacia una dieta mediterr&#225;nea hipocal&#243;rica fraccionada y una actividad f&#237;sica de unas 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a la semana de ejercicio aer&#243;bico de moderada intensidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La p&#233;rdida de peso se ha demostrado como el tratamiento m&#225;s eficaz en la resoluci&#243;n de las lesiones histol&#243;gicas hasta el momento&#46; El ejercicio f&#237;sico no aumenta la p&#233;rdida de peso&#44; pero puede disminuir la infiltraci&#243;n de grasa hep&#225;tica un 20-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Promrat et al&#46; realizaron un ensayo cl&#237;nico controlado para analizar el efecto de un cambio de estilo de vida combinando dieta y ejercicio f&#237;sico con intervenci&#243;n conductual en los par&#225;metros histol&#243;gicos de la EHmet&#46; La variable principal fue el cambio en el &#237;ndice NAS despu&#233;s de 48 semanas de intervenci&#243;n&#46; El grupo de intervenci&#243;n demostr&#243; una mejor&#237;a significativa en el &#237;ndice NAS junto con la esteatosis&#44; la inflamaci&#243;n y la degeneraci&#243;n balonizante&#44; pero no en el estadio de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Glass et al&#46; demostraron que la p&#233;rdida de un 10&#37; del peso corporal se asoci&#243; a una mejor&#237;a en la fibrosis &#40;63 frente a 9&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Vilar-Gomez et al&#46; evaluaron el impacto de un programa de intervenci&#243;n en estilo de vida basado en dieta hipocal&#243;rica baja en grasas&#44; ejercicio f&#237;sico 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a la semanas y terapia de grupo con 2 sesiones al mes durante un a&#241;o&#44; demostrando una respuesta dependiente del porcentaje de peso perdido&#46; Una p&#233;rdida de m&#225;s del 10&#37; del peso corporal se asoci&#243; con la desaparici&#243;n de la esteatosis en todos los casos&#44; la resoluci&#243;n de la esteatohepatitis en el 90&#37; y la mejor&#237;a de al menos un estadio de fibrosis en el 80&#37;&#46; No obstante&#44; solo el 10&#37; de los pacientes lograron perder un 10&#37; del peso corporal al tiempo que no todos los pacientes que mejoraron las lesiones en el h&#237;gado perdieron peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La Gu&#237;a de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de las EASL-EASD-EASO recomienda con un grado de evidencia B1 una p&#233;rdida de entre el 7-10&#37; de peso en pacientes con EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los patrones diet&#233;ticos pueden ser la causa y la soluci&#243;n de la EHmet&#46; Mientras que la dieta tipo occidental promueve el desarrollo de EHmet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; la dieta mediterr&#225;nea rica en aceite de oliva virgen extra&#44; vegetales&#44; incluyendo verduras de grandes hojas&#44; frutas&#44; cereales&#44; frutos secos&#44; legumbres con moderado consumo de pescados y carnes&#44; ingesta de productos l&#225;cteos y bajo consumo de huevos y dulces&#44; se ha asociado con una mejor&#237;a de la enfermedad hep&#225;tica&#44; al tiempo que disminuye el riesgo cardiovascular y de progresi&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La dieta mediterr&#225;nea ejerce su efecto m&#225;s all&#225; de la p&#233;rdida de peso&#44; modificando la sensibilidad a la insulina&#44; el perfil lip&#237;dico y la microbiota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Un estudio reciente&#44; aleatorizado&#44; que comparaba 2 dietas hipocal&#243;ricas de 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kcal al d&#237;a&#44; una mediterr&#225;nea y la otra baja en grasas&#44; demostr&#243; una capacidad similar para promover la p&#233;rdida de peso y mejorar la rigidez hep&#225;tica valorada por elastograf&#237;a transitoria&#46; Sin embargo&#44; la dieta mediterr&#225;nea mejor&#243; de forma significativa la cifra total de colesterol&#44; los niveles de AST&#44; de GGT y del &#237;ndice APRI&#44; lo que no se apreci&#243; en el brazo de dieta hipocal&#243;rica baja en grasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; En un metaan&#225;lisis que incluy&#243; 6 estudios y 365 pacientes sometidos a varios patrones nutricionales o ayuno intermitente&#44; se comunic&#243; una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; sobre todo respecto a las transaminasas&#44; sin grandes diferencias entre los diferentes patrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los nutrientes tomados de forma aislada&#44; como suplemento nutricional&#44; no parecen mejorar la enfermedad&#59; por tanto&#44; son los alimentos y las dietas los que promueven la mejor&#237;a hasta la desaparici&#243;n de las lesiones histol&#243;gicas&#46; Aqu&#237; emerge el concepto de la geometr&#237;a nutricional&#44; que explicar&#237;a el impacto de ciertos alimentos en ciertas dietas que no se aprecian en otras&#44; como el aceite de oliva enriqueciendo la dieta mediterr&#225;nea&#46; La geometr&#237;a nutricional ayudar&#225; en el manejo de los pacientes con EHmet&#44; la selecci&#243;n de la dieta y el an&#225;lisis de la distancia hasta la dieta ideal para su condici&#243;n cl&#237;nica&#44; y a partir de ah&#237;&#44; unas recomendaciones personalizadas y basadas en la visi&#243;n hol&#237;stica del individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica es una necesidad no cubierta y son muchos los f&#225;rmacos que no han conseguido demostrar ser superiores al placebo&#46; Emricasan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; un inhibidor pan-caspasas&#44; simtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; un anticuerpo monoclonal frente a LOL-2&#44; selonsertib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; un inhibidor de ASK-1&#44; cenicriviroc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; un inhibidor de CCR2&#47;CCR5&#44; y elafibranor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; un agonista dual PPARa&#47;g&#44; demostraron no ser superiores a placebo en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46; Mol&#233;culas de uso en el manejo de la diabetes han sido probados en EHmet con escaso &#233;xito&#44; como metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> o estatinas&#44; aunque su impacto global en la progresi&#243;n de la enfermedad a c&#225;ncer de h&#237;gado queda por dilucidar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Los resultados obtenidos con el uso de vitamina E o pioglitazona son controvertidos&#44; sin demostrar efecto en la regresi&#243;n de la fibrosis y con datos contradictorios que han impedido su aprobaci&#243;n para el tratamiento de EHmet&#46; En un ensayo cl&#237;nico incluyendo 101 pacientes&#44; la pioglitazona frente a placebo se asoci&#243; la pioglitazona se asoci&#243; a una mayor resoluci&#243;n de la esteatohepatitis y una mejor&#237;a de la fibrosis y de la esteatosis&#44; aunque promovi&#243; la ganancia de un 2&#44;5&#37; de peso corporal&#46; El tratamiento con pioglitazona se ha asociado a retenci&#243;n de l&#237;quidos&#44; fracturas &#243;seas&#44; sobre todo en mujeres&#44; y un aumento del riesgo de c&#225;ncer de vejiga&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica sobre el efecto terap&#233;utico de los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos concluye que los agonistas GLP-1 &#40;liraglutida y semaglutida&#41; y los agonistas pan-PPAR se asocian a una mejor&#237;a histol&#243;gica de la esteatosis y la esteatohepatitis&#44; incluyendo la inflamaci&#243;n y la degeneraci&#243;n balonizante&#44; mientras que los inhibidores SGLT demostraron capacidad para disminuir la infiltraci&#243;n grasa&#44; aunque no mejoran el estadio de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; El &#225;cido obetic&#243;lico es hasta el momento el &#250;nico f&#225;rmaco que ha demostrado superioridad frente a placebo en la regresi&#243;n de la fibrosis tras 72 semanas de tratamiento&#46; Este f&#225;rmaco se asoci&#243; a efectos adversos como el desarrollo de prurito y la alteraci&#243;n del perfil lip&#237;dico con elevaci&#243;n de LDL y discreto descenso de HDL&#46; Por intenci&#243;n de tratar&#44; el 23&#44;1&#37; de los pacientes que recibieron 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d de &#225;cido obetic&#243;lico consigui&#243; la regresi&#243;n de al menos un estadio de fibrosis&#44; frente a solo el 11&#44;9&#37; en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Lanifibranor&#44; en un estudio fase 2b&#44; demostr&#243; una significativa regresi&#243;n de al menos un estadio de fibrosis en el 42&#37; de 83 pacientes tratados con 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a frente a un 24&#37; en el grupo placebo&#46; As&#237;&#44; tambi&#233;n consigui&#243; la resoluci&#243;n de la esteatohepatitis en el 44&#37; frente a un 9&#37; en el grupo placebo&#46; Adem&#225;s&#44; este agonista pan-PPAR disminuy&#243; la insulinemia&#44; la glucemia basal&#44; la hemoglobina glicada y los triglic&#233;ridos y aument&#243; las cifras de colesterol HDL al tiempo que disminuyeron las enzimas hep&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Se han comunicado resultados prometedores en fases precoces utilizando resmetirom&#44; un agonista del receptor &#946; de la hormona tiroidea&#44; con una potente acci&#243;n antiesteat&#243;tica que consigue reducir la infiltraci&#243;n grasa en un 50&#37; y la resoluci&#243;n de la esteatohepatitis en la cuarta parte de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Efruxifermin&#44; una prote&#237;na de fusi&#243;n Fc-FGF21 de acci&#243;n duradera&#44; que evita la prote&#243;lisis&#44; ha demostrado un gran potencial para promover la regresi&#243;n de la fibrosis&#46; En un ensayo en fase 2&#44; con 80 pacientes aleatorizados en 4 brazos&#44; la dosis de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d consigui&#243; la regresi&#243;n de un estadio de fibrosis en el 62&#37; de los pacientes &#40;8&#47;13&#41; y de 2 estadios de fibrosis en el 38&#37; &#40;5&#47;13&#41;&#44; muy superior a placebo&#46; La infiltraci&#243;n grasa disminuy&#243; un 14&#44;3&#37; y la cifra de ALT descendi&#243; hasta 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Incluso en un suban&#225;lisis en pacientes cirr&#243;ticos&#44; efruxifermin demostr&#243; capacidad para promover regresi&#243;n de la fibrosis&#46; Varias mol&#233;culas dirigidas a evitar la s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos <span class="elsevierStyleItalic">de novo&#44;</span> como los inhibidores de acetil-CoA-carboxilasa&#44; la sintetasa de &#225;cidos grasos y los inhibidores de estearoil-CoA desaturasa &#40;aramchol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; as&#237; como inhibidores de DGAT-1 y DGAT-2 o belapectin&#44; un inhibidor de galectina-3&#44; se est&#225;n ensayando en diferentes fases de desarrollo&#44; con resultados que apuntan hacia la necesidad de una mejor estratificaci&#243;n de los pacientes con base en los diferentes perfiles de alteraciones fisiopatol&#243;gicas&#44; y el dise&#241;o de tratamientos secuenciales y combinados con f&#225;rmacos que aborden dianas terap&#233;uticas complementarias&#46; Los ensayos cl&#237;nicos deben estar enriquecidos en pacientes subsidiarios de responder al tratamiento&#44; ser adaptativos para abordar las necesidades cambiantes durante la ejecuci&#243;n del ensayo&#46; La medicina de precisi&#243;n permitir&#225; abordar la estratificaci&#243;n de los pacientes&#44; pudiendo huir de la talla &#250;nica o la consideraci&#243;n de todos los pacientes como iguales ante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consultor&#237;a&#58; AbbVie&#44; Alpha-Sigma&#44; Allergan&#44; AstraZeneca&#44; Axcella&#44; BMS&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Gilead&#44; Intercept&#44; Inventia&#44; Kaleido&#44; MSD&#44; Novo-Nordisk&#44; Pfizer&#44; Prosciento&#44; Rubi&#243;&#44; Siemens&#44; Shionogi&#44; Sobi&#44; Zydus&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Becas de investigaci&#243;n&#58; Gilead&#44; Intercept&#44; Siemens&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inventor de DeMILI&#174; y de Hepamet Fibrosis Score&#174;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Agradecimientos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proyecto P20&#95;01075 del programa PAIDI 2020 de la Junta de Andaluc&#237;a&#59; Proyecto PI19&#47;00589 financiado ISCIII&#44; Ministerio de ciencia competitividad&#46; Proyecto europeo LITMUS 777377 del programa Horizonte 2020 de la Comisi&#243;n Europea&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La EHmet es caracter&#237;stica de personas mayores de 50 a&#241;osLa edad ha sido incluida en todos los &#237;ndices no invasivos de valoraci&#243;n de la fibrosisLa EHmet progresa con la edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La enfermedad es m&#225;s frecuente en hombresExiste un dimorfismo sexual en la EHmetEn las mujeres&#44; el comienzo de la enfermedad es m&#225;s tard&#237;o&#44; muestra lesiones m&#225;s leves en el h&#237;gado&#44; progresando m&#225;s r&#225;pidamente tras la menopausia probablemente por la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de estradiol&#44; la acumulaci&#243;n de grasa en el m&#250;sculo&#44; cambios en la microbiota o en la densidad de PPAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Etnia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes de origen asi&#225;tico e hispanos que viven en EE&#46; UU&#46; sufren EHmet de forma m&#225;s frecuente y con mayores tasas de fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PNPLA3</span> mutado genotipo GG condiciona un riesgo aumentado de desarrollo de EHmet y progresi&#243;n de la fibrosis y desarrollo de hepatocarcinomaSe ha descrito un &#237;ndice polig&#233;nico de riesgo de progresi&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PNPLA3&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">TM6SF2&#44; GCKR&#44; MBOAT</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HSD17B13</span>&#41; tanto de la fibrosis a cirrosis como de desarrollo de c&#225;ncer en pacientes con EHmetEl gen <span class="elsevierStyleItalic">Serpina-1</span> mutado se asocia a mayor progresi&#243;n de la fibrosis&#44; mientras que <span class="elsevierStyleItalic">HSD17B13</span> mutado ser&#237;a protector&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perfil metabol&#243;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los pacientes con EHmet presentan diferentes fenotipos dependiendo de&#58; a&#41; la capacidad secretora de VLDL&#44; lo que condiciona un riesgo cardiovascular aumentado &#40;secretores activos&#41; frente a un mayor riesgo de lesi&#243;n hep&#225;tica &#40;acumuladores&#41;&#59; b&#41; producci&#243;n y detoxificaci&#243;n de amonio tanto por actividad productora de amonio de la enzima glutaminasa-1 como por la actividad detoxificadora de amonio de las enzimas del ciclo de la urea&#59; c&#41; seg&#250;n el grado de activaci&#243;n de la lipog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y la producci&#243;n de palmitato-CoA&#44; y d&#41; seg&#250;n el perfil de producci&#243;n de &#225;cidos biliares secundarios que pueden definir perfiles de pacientes con mayor riesgo de desarrollo de neoplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Microbiota&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tanto la metagen&#243;mica como los productos generados por las bacterias y la permeabilidad intestinal definen diferentes patrones en pacientes con EHmet&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Contaminantes ambientales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustancias alquiladas perfluorinadas contribuyen a la progresi&#243;n de la EHmet&#44; de forma que las mujeres tendr&#237;an una mayor sensibilidad a estos contaminantes ex&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alteraciones metab&#243;licas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La diabetes mellitus tipo 2&#44; la obesidad&#44; el s&#237;ndrome metab&#243;lico o la dislipidemia generan situaciones cl&#237;nicas diferenciadas que requieren una aproximaci&#243;n individualizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Consumo de alcohol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los pacientes con consumo de alcohol tienen una mayor progresi&#243;n de la fibrosis y mayor tasa de complicaciones y mortalidad que los pacientes abstemios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;todo no invasivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables incluidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">APRI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AST&#44; plaquetas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FIB4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad&#44; plaquetas&#44; AST&#44; ALT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAFLD Fibrosis Score</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad&#44; IMC&#44; diabetes&#47;GBA&#44; cociente AST&#47;ALT&#44; plaquetas&#44; alb&#250;mina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepamet Fibrosis Score&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad&#44; AST&#44; diabetes&#44; plaquetas&#44; alb&#250;mina&#44; HOMA-IR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MACK-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HOMA&#44; AST&#44; CK-18 M30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cao2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ALT&#44; plaquetas&#44; CK-18 M30 y triglic&#233;ridos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ADAPT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2022.06.017

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