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Cambio de paradigma en las enfermedades autoinflamatorias monogénicas y las vasculitis sistémicas: el síndrome VEXAS
Paradigm shift in monogenic autoinflammatory diseases and systemic vasculitis: The VEXAS syndrome
José Hernández-Rodrígueza,
Autor para correspondencia
jhernan@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, Anna Mensa-Vilarób, Juan I. Arósteguib
a Unidad Clínica de Enfermedades Autoinflamatorias y Grupo de Investigación en Vasculitis, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
b Servicio de Inmunología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
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En 1999&#44; el Dr&#46; Kastner acu&#241;&#243; el t&#233;rmino &#171;enfermedad autoinflamatoria&#187; para englobar a aquellas enfermedades de causa gen&#233;tica con manifestaciones inflamatorias recurrentes o persistentes vehiculizadas por una alteraci&#243;n de la inmunidad innata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En 2002 se descubri&#243; el inflamasoma como la maquinaria citoplasm&#225;tica que conduce a una producci&#243;n descontrolada de interleucina 1-beta &#40;IL-1&#946;&#41;&#44; principal mediador inflamatorio de muchas enfermedades autoinflamatorias monog&#233;nicas&#44; que posteriormente se conocer&#237;an como inflamasomopat&#237;as&#46; Entre las m&#225;s conocidas se encuentran la propia FMF&#44; el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; &#40;TRAPS&#41;&#44; el s&#237;ndrome de hiper-IgD y la fiebre peri&#243;dica &#40;HIDS&#41; y los s&#237;ndromes peri&#243;dicos asociados a criopirina &#40;CAPS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Una d&#233;cada despu&#233;s&#44; la cantidad de genes causantes de nuevas enfermedades y nuevos mecanismos autoinflamatorios aument&#243; de forma exponencial gracias al inter&#233;s de los investigadores en detectar y estudiar fenotipos autoinflamatorios de causa no aclarada y al desarrollo de nuevas t&#233;cnicas de an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; como la secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Next-Generation Sequencing</span> &#91;NGS&#93;&#41;&#46; Estos avances contribuyeron en el descubrimiento de nuevos patrones de herencia&#44; como la herencia dig&#233;nica&#44; producida por mutaciones en 2 prote&#237;nas que interact&#250;an y generan una enfermedad&#44; y las mutaciones som&#225;ticas o poscig&#243;ticas como causantes de enfermedad&#44; sobre todo en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A finales del a&#241;o 2020&#44; el mismo grupo de los NIH describi&#243; el s&#237;ndrome VEXAS &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Vacuoles&#44; E1 enzyme&#44;</span> X<span class="elsevierStyleItalic">-linked&#44; Autoinflammatory&#44; Somatic</span>&#41; como una enfermedad autoinflamatoria monog&#233;nica que se presenta exclusivamente en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La traducci&#243;n del acr&#243;nimo VEXAS incluye los t&#233;rminos&#58; a&#41; <span class="elsevierStyleItalic">V</span>acuolas en el citoplasma de precursores mieloides y eritroides en la m&#233;dula &#243;sea&#59; b&#41; enzima iniciadora del proceso de ubiquitinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">E1</span>&#59; c&#41; ligado al cromosoma <span class="elsevierStyleItalic">X</span>&#59; d&#41; enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">A</span>utoinflamatoria&#59; y e&#41; mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">S</span>om&#225;ticas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido que algunas enfermedades autoinflamatorias monog&#233;nicas t&#237;picas de la edad pedi&#225;trica&#44; como FMF&#44; TRAPS&#44; CAPS&#44; s&#237;ndrome de Blau y la deficiencia de adenosina desaminasa 2 &#40;DADA2&#41;&#44; y otras entidades&#44; se pueden iniciar ocasionalmente en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46; Se han identificado diferencias en la presentaci&#243;n de estas enfermedades entre ni&#241;os y adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46; Por un lado&#44; en la edad pedi&#225;trica&#44; se manifiestan de forma m&#225;s intensa o completa&#44; se asocian con el desarrollo de complicaciones a largo plazo&#44; como la amiloidosis secundaria&#44; y suelen ser causadas por variantes patog&#233;nicas&#46; Por otro lado&#44; los pacientes adultos acostumbran a presentar s&#237;ntomas menos espec&#237;ficos y de menor gravedad&#44; tienen un escaso riesgo de desarrollar amiloidosis&#44; y entre las variantes gen&#233;ticas asociadas&#44; se ha detectado una mayor frecuencia de variantes de significado incierto&#44; variantes con penetrancia incompleta&#44; genotipos no confirmatorios y variantes poscig&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma similar a lo que ocurre en el s&#237;ndrome VEXAS&#44; existen antecedentes de que variantes poscig&#243;ticas en genes relacionados con la autoinflamaci&#243;n pueden ser las responsables de presentaciones completas o graves de la una enfermedad autoinflamatoria en la edad adulta&#46; En este sentido&#44; se han descrito pacientes adultos con formas intermedias y graves de CAPS causadas por variantes poscig&#243;ticas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NLRP3</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#46; Estos pacientes iniciaron los s&#237;ntomas en la d&#233;cada de los 40-50 a&#241;os&#44; y se diagnosticaron a partir de los 60 a&#241;os&#46; Se presentaron con fiebre&#44; exantema urticariforme y sordera neurosensorial&#44; y algunos casos desarrollaron afectaci&#243;n ocular&#44; del sistema nervioso central o amiloidosis secundaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#46; Otras enfermedades autoinflamatorias causadas por variantes poscig&#243;ticas que se han descrito en adultos incluyen TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; s&#237;ndrome de Blau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y enfermedad autoinflamatoria asociada con NLRC4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento del s&#237;ndrome VEXAS ha supuesto un cambio de paradigma en la aproximaci&#243;n a los s&#237;ndromes autoinflamatorios de causa gen&#233;tica&#44; ya que hasta ahora estas enfermedades eran conocidas por predominar en la edad pedi&#225;trica&#44; y salvo algunas excepciones&#44; las variantes poscig&#243;ticas se asociaban con formas cl&#237;nicas m&#225;s leves que las causadas por variantes germinales&#46; Dado que el s&#237;ndrome VEXAS se manifiesta con diferentes tipos de vasculitis&#44; este cambio de paradigma tambi&#233;n ha afectado de lleno a las vasculitis sist&#233;micas&#44; que despu&#233;s del descubrimiento de otras formas de vasculitis asociadas a una causa gen&#233;tica&#44; en algunos pacientes ya han dejado de considerarse primarias o idiop&#225;ticas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Gen&#233;tica y fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome VEXAS est&#225; causado por un mosaicismo del gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span>&#44; localizado en el brazo corto del cromosoma X&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span> codifica para la enzima iniciadora del proceso de ubiquitinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;E1 ubiquitin-activating enzyme</span>&#41;&#46; Inicialmente se describi&#243; como una enfermedad ligada al cromosoma X que afectaba exclusivamente a varones&#44; pero ya se han comunicado varias mujeres afectas de s&#237;ndrome VEXAS&#44; habitualmente portadoras de una monosom&#237;a del cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito seis variantes causantes del s&#237;ndrome VEXAS&#44; 4 de ellas en el ex&#243;n 3 &#40;p&#46;Met41Val&#44; p&#46;Met41Thr&#44; p&#46;Met41Leu&#44; p&#46;Ser56Phe&#41; y 2 en el intr&#243;n 2 &#40;c&#46;118-1G&#62;C y c&#46;118-9&#95;118-2del&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#8211;27</span></a>&#46; Las variantes m&#225;s frecuentes son variantes de tipo cambio de sentido <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> que afectan al mismo residuo metionina-41 &#40;p&#46;Met41&#41; y est&#225;n restringidas a c&#233;lulas de la l&#237;nea mieloide&#44; por lo que en sangre perif&#233;rica se encuentran presentes en monocitos y neutr&#243;filos&#46; Un estudio identific&#243; la variante p&#46;Met41Leu como asociada a un mejor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La informaci&#243;n actualizada sobre las variantes identificadas y su correlaci&#243;n genotipo-fenotipo se puede obtener en <span class="elsevierStyleItalic">Registro Infevers</span> &#40;<a href="https://infevers.umai-montpellier.fr/web/search.php?n=46">https&#58;&#47;&#47;infevers&#46;umai-montpellier&#46;fr&#47;web&#47;search&#46;php&#63;n&#61;46</a>&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na UBA1 se expresa fisiol&#243;gicamente como 2 isoformas&#58; a&#41; la isoforma nuclear &#40;UBA1a&#41;&#44; que inicia la traducci&#243;n en la p&#46;Met1&#59; y b&#41; la isoforma citoplasm&#225;tica &#40;UBA1b&#41;&#44; que la inicia en la posici&#243;n p&#46;Met41&#46; Las mutaciones en la posici&#243;n p&#46;Met41 generan una nueva isoforma &#40;UBA1c&#41;&#44; que inicia la traducci&#243;n en la posici&#243;n p&#46;Met67&#44; de localizaci&#243;n citoplasm&#225;tica y con una funci&#243;n defectuosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La disfunci&#243;n del enzima E1 comporta una alteraci&#243;n en el inicio del proceso de ubiquitinizaci&#243;n&#44; por lo que las prote&#237;nas no se ubiquitinizan correctamente para su degradaci&#243;n posterior mediante el complejo citoplasm&#225;tico proteasoma&#46; Estas alteraciones producen un estr&#233;s celular y la activaci&#243;n de diferentes mecanismos fisiopatol&#243;gicos&#44; que incluyen la v&#237;a de factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nuclear factor-&#954;B&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Mediante t&#233;cnicas de transcript&#243;mica&#44; en monocitos y neutr&#243;filos circulantes de pacientes con s&#237;ndrome VEXAS se ha demostrado un patr&#243;n de expresi&#243;n g&#233;nica de activaci&#243;n de m&#250;ltiples v&#237;as inmunes innatas&#44; como las del TNF&#44; IL-6 e interfer&#243;n gamma &#40;IFN&#947;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos cambios fisiopatol&#243;gicos estaban ausentes en linfocitos B y T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; un modelo de pez cebra deficiente para el gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span> constat&#243; alteraciones del desarrollo y muerte prematura de estos peces respecto a los no deficientes&#44; y se asociaba con una expresi&#243;n aumentada de genes proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren que la desregulaci&#243;n y activaci&#243;n de estas v&#237;as patog&#233;nicas son las causantes de las alteraciones de mecanismos como la hematopoyesis y la respuesta inmunoinflamatoria que conlleva una afectaci&#243;n multisist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La redundancia de las v&#237;as y mecanismos patog&#233;nicos alterados en el s&#237;ndrome VEXAS&#44; no bien conocidos por el momento&#44; podr&#237;a contribuir a la tan caracter&#237;stica refractariedad a m&#250;ltiples tratamientos en esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la actualidad se siguen describiendo nuevos fenotipos cl&#237;nicos del s&#237;ndrome VEXAS&#44; los 25 pacientes incluidos en la comunicaci&#243;n original eran varones e iniciaron las manifestaciones cl&#237;nicas entre los 45 y 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; De forma similar a esta primera publicaci&#243;n&#44; en los casos y series siguientes&#44; recogidas de forma retrospectiva&#44; los pacientes hab&#237;an sido diagnosticados con frecuencia de enfermedades sist&#233;micas como policondritis recidivante&#44; dermatosis neutrof&#237;licas&#44; vasculitis cut&#225;neas o sist&#233;micas&#44; y discrasias sangu&#237;neas&#44; como s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico &#40;SMD&#41;&#44; gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto y mieloma m&#250;ltiple&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28&#8211;30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se ilustran las principales manifestaciones cl&#237;nicas descritas en 4 series de pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46; La fiebre persistente o peri&#243;dica&#44; un cuadro constitucional con p&#233;rdida de peso y artralgias o artritis son manifestaciones sist&#233;micas frecuentes&#46; Entre las manifestaciones m&#225;s comunes por sistemas se encuentran la afectaci&#243;n de la piel en forma de vasculitis cut&#225;nea&#44; eritema nudoso y varias formas de dermatosis neutrof&#237;licas &#40;como s&#237;ndrome de Sweet&#44; pustulosis y pioderma gangrenoso&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n es frecuente la condritis auricular y nasal&#44; lesiones de vasculitis&#44; con un amplio espectro de presentaci&#243;n&#44; que abarca desde la afectaci&#243;n a&#243;rtica hasta vasos de peque&#241;o tama&#241;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; trombosis venosas espont&#225;neas e infiltrados parenquimatosos pulmonares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha descrito inflamaci&#243;n ocular &#40;en forma de uve&#237;tis&#44; escleritis&#44; epiescleritis y tumor orbitario&#41;&#44; afectaci&#243;n renal &#40;por vasculitis o nefritis intersticial&#41;&#44; cardiaca &#40;pericarditis o miocarditis&#41;&#44; tracto gastrointestinal &#40;dolor abdominal&#44; diarrea&#44; rectorragia&#44; perforaci&#243;n&#47;obstrucci&#243;n intestinal&#41;&#44; sistema nervioso central &#40;por vasculitis o accidentes cerebrovasculares&#41;&#44; sistema nervioso perif&#233;rico&#44; testicular &#40;orquitis&#41;&#44; as&#237; como adenopat&#237;as&#44; hepatomegalia y esplenomegalia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28&#8211;30</span></a>&#46; Alrededor de la mitad de los pacientes presentan alguna alteraci&#243;n hematol&#243;gica&#44; entre la que destaca el SMD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;28</span></a>&#46; En un paciente se ha descrito la presentaci&#243;n concomitante de manifestaciones inflamatorias y amiloidosis secundaria con afectaci&#243;n renal y cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome VEXAS presenta un mal pron&#243;stico&#44; con una mortalidad que oscila entre el 15&#44;5 y el 40&#37;&#44; seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46; La progresi&#243;n de la enfermedad por falta de respuesta al tratamiento inmunodepresor y las infecciones favorecidas por esta inmunodepresi&#243;n prolongada son las causas m&#225;s frecuentes de muerte en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pruebas complementarias</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anal&#237;tica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome VEXAS se acompa&#241;a de un aumento notable de los reactantes de fase aguda&#44; como prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46; La prote&#237;na s&#233;rica amiloide A &#40;SAA&#41; solo se ha comunicada elevada en un paciente que desarrollo amiloidosis renal y cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Adem&#225;s del desarrollo variable de trombocitopenia&#44; leucopenia y linfopenia&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes es caracter&#237;stica la presencia de una anemia macroc&#237;tica con un volumen corpuscular medio &#40;VCM&#41; alto y valores normales de &#225;cido f&#243;lico y vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n es frecuente la detecci&#243;n de componentes monoclonales&#44; habitualmente clasificados como gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28</span></a>&#46; La positividad para autoanticuerpos como factor reumatoide y anticoagulante l&#250;pico se ha observado en algunos pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;25</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha asociado el s&#237;ndrome VEXAS con un diagn&#243;stico previo de vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma del neutr&#243;filo &#40;ANCA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Histopatolog&#237;a</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Mielograma</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de hallazgos propios de mielodisplasia o mieloma m&#250;ltiple &#40;si &#233;stos est&#225;n presentes&#41;&#44; el aspirado de m&#233;dula &#243;sea de los pacientes con s&#237;ndrome VEXAS suele ser hipercelular&#44; con predominio de la hiperplasia mieloide&#44; y es t&#237;pica la identificaci&#243;n de elementos displ&#225;sicos y vacuolas citoplasm&#225;ticas en c&#233;lulas precursoras mieloides y eritroides &#40;blastos&#44; promielocitos y proeritroblastos&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;32</span></a>&#46; Aunque en menor frecuencia&#44; tambi&#233;n se han observado vacuolas en eosin&#243;filos&#44; monocitos&#44; c&#233;lulas plasm&#225;ticas y megacariocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La presencia de estas vacuolas en las dos series celulares se puede considerar altamente sugestivo del s&#237;ndrome VEXAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;32</span></a>&#46; En este sentido&#44; es posible que en pacientes que no tengan una enfermedad hematol&#243;gica de base y no hayan sido sometidos a procedimientos y f&#225;rmacos mielot&#243;xicos&#44; la presencia de estas vacuolas en las series mieloide y eritroide se pueda llegar a considerar un hallazgo patognom&#243;nico de esta enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Biopsias cut&#225;neas y de otros territorios</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; la biopsia de la piel lesionada puede constatar el diagn&#243;stico de vasculitis&#44; paniculitis o dermatosis neutrof&#237;lica&#46; La presencia de inflamaci&#243;n vascular en la biopsia de otros territorios afectados podr&#225; proporcionar el diagn&#243;stico de vasculitis sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Radiolog&#237;a</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con s&#237;ndrome VEXAS y manifestaciones inflamatorias a nivel neurol&#243;gico&#44; hep&#225;tico&#44; renal&#44; pulmonar&#44; cardiaco&#44; gastrointestinal o de la circulaci&#243;n arterial de las extremidades&#44; los estudios mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; y resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; con estudio angiogr&#225;fico &#40;cuando sea preciso&#41; pueden proporcionar informaci&#243;n sobre el origen inflamatorio y&#47;o vascul&#237;tico de las lesiones y su extensi&#243;n&#46; La RM cardiaca tambi&#233;n podr&#225; apoyar el diagn&#243;stico de afectaci&#243;n mioc&#225;rdica por amiloidosis secundaria&#46; La detecci&#243;n de infiltrados pulmonares&#44; cambios de vasculitis&#44; infartos viscerales&#44; visceromegalias y adenopat&#237;as&#44; orientar&#225; hacia una enfermedad sist&#233;mica&#44; cuyo car&#225;cter inflamatorio podr&#225; llegar a confirmarse mediante la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; con 18-fluorodesoxiglucosa combinada con TC &#40;PET&#47;TC&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Policondritis recidivante&#44; s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico y s&#237;ndrome VEXAS</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes diagnosticados con s&#237;ndrome VEXAS&#44; la afectaci&#243;n como policondritis recidivante est&#225; presente del 36 al 64&#37; de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;28</span></a>&#46; Previamente a la descripci&#243;n del s&#237;ndrome VEXAS&#44; un estudio de 2016 con 142 pacientes &#40;61&#37; mujeres&#41; diagnosticados con policondritis recidivante identific&#243; varios factores asociados con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Estos factores de mal pron&#243;stico inclu&#237;an sexo masculino&#44; presencia de alteraciones cardiacas y desarrollo concomitante de un SMD u otra enfermedad hematol&#243;gica maligna&#46; Seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; los pacientes se dividieron en grupos con diferente mortalidad&#46; En los pacientes con SMD asociado se observ&#243; una mortalidad del 58&#37;&#44; mientras que aquellos que presentaban condritis traqueobronquial ten&#237;an una mortalidad del 13&#37;&#46; En los casos con ausencia de cualquiera de las 2 manifestaciones previas&#44; la mortalidad fue del 4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Por tanto&#44; el subgrupo de pacientes con SMD y sin condritis traqueobronquial&#44; podr&#237;an ya corresponder a pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s del descubrimiento del s&#237;ndrome VEXAS&#44; un estudio internacional con 92 pacientes afectos de policondritis recidivante&#44; detect&#243; variantes poscig&#243;ticas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span> en el 7&#44;6&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Este mismo estudio identific&#243; algunas manifestaciones cl&#237;nicas que se asocian significativamente con el s&#237;ndrome VEXAS en pacientes con policondritis recidivante&#46; Estas incluyeron el sexo masculino&#44; la edad de inicio &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45 a&#241;os y la presencia de fiebre&#44; condritis auricular&#44; inflamaci&#243;n cut&#225;nea&#44; trombosis venosa profunda e infiltrados pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la condritis lar&#237;ngea&#44; traqueobronquial o costal no se manifiesta en el s&#237;ndrome VEXAS&#46; En comparaci&#243;n con la policondritis recidivante aislada&#44; en el s&#237;ndrome VEXAS es m&#225;s frecuente la elevaci&#243;n de los reactantes de fase aguda y alteraciones hematol&#243;gicas&#44; como anemia macroc&#237;tica&#44; trombocitopenia y linfopenia&#44; as&#237; como los diagn&#243;sticos previos de SMD&#44; gammapat&#237;a de significado incierto y mieloma m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Propuesta de algoritmo diagn&#243;stico en pacientes con policondritis recidivante</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del estudio previo tambi&#233;n elaboraron un algoritmo para el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome VEXAS en aquellos pacientes diagnosticados previamente de policondritis recidivante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El cumplimiento de estos 3 criterios a&#41; Sexo masculino&#59; b&#41; Volumen corpuscular medio de los hemat&#237;es &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fL&#59; y c&#41; Recuento de plaquetas &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; se asoci&#243; con una sensibilidad del 100&#37; y una especificidad del 96&#37; para la identificaci&#243;n de variantes patog&#233;nicas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span> en pacientes con policondritis recidivante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; este algoritmo diagn&#243;stico contempla el recuento plaquetario bajo en pacientes con un diagn&#243;stico previo de policondritis recidivante&#44; por lo que este par&#225;metro todav&#237;a no se puede generalizar ni extrapolar a otras situaciones cl&#237;nicas predominantes&#44; como dermatosis neutrof&#237;licas&#44; vasculitis de dif&#237;cil tratamiento y probablemente s&#237;ndromes mielodispl&#225;sicos con manifestaciones inflamatorias m&#225;s o menos espec&#237;ficas&#46; Es probable que en un futuro pr&#243;ximo se puedan generar algoritmos y criterios diagn&#243;sticos basados en estudios poblacionales m&#225;s amplios y bien caracterizados&#44; probablemente provenientes de registros multic&#233;ntricos nacionales o internacionales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Factores pron&#243;sticos en el s&#237;ndrome VEXAS</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un registro multic&#233;ntrico franc&#233;s de 116 pacientes con s&#237;ndrome VEXAS identific&#243; 3 grupos con diferente supervivencia a los 5 a&#241;os&#46; Aunque la mortalidad global de la serie fue de 15&#44;5&#37;&#44; el grupo que presentaba s&#237;ntomas constitucionales&#44; niveles m&#225;s elevados PCR y menos frecuencia de condritis &#40;37&#37;&#41; presentaba una mortalidad de 10&#44;4&#37;&#46; Los pacientes con SMD &#40;16&#37;&#41; tuvieron un peor pron&#243;stico&#44; con una mortalidad del 49&#44;5&#37;&#46; En el 47&#37; de los pacientes que correspond&#237;an al grupo intermedio se observ&#243; una mortalidad del 15&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Vasculitis sist&#233;micas y s&#237;ndrome VEXAS</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia o un diagn&#243;stico previo de vasculitis sist&#233;mica se ha comunicado entre el 16 y el 64&#37; de los pacientes con s&#237;ndrome VEXAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;28</span></a>&#46; Las m&#225;s frecuentes han sido la vasculitis cut&#225;nea&#44; sobre todo en la forma aislada de vasculitis leucocitocl&#225;stica&#44; y la poliarteritis nudosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;28&#44;29</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito aortitis&#44; vasculitis del sistema nervioso central&#44; arteritis de c&#233;lulas gigantes&#44; enfermedad de Beh&#231;et&#44; vasculitis crioglobulin&#233;mica y vasculitis asociada a ANCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;28&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio que incluy&#243; 147 pacientes atendidos en una consulta de vasculitis&#44; en 7 &#40;5&#37;&#41; pacientes se sospech&#243; el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome VEXAS y en 3 &#40;2&#37;&#41; casos se pudo confirmar mediante estudio gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Los diagn&#243;sticos previos de estos pacientes fueron policondritis recidivante&#44; vasculitis asociada a ANCA y a enfermedad autoinflamatoria indiferenciada&#46; Cinco de los 7 &#40;71&#44;4&#37;&#41; pacientes tambi&#233;n estaban diagnosticados de SMD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento en 2014 de la DADA2 y el s&#237;ndrome SAVI &#40;vasculopat&#237;a con inicio en la infancia asociada al gen <span class="elsevierStyleItalic">STING1 &#91;stimulator of interferon genes 1&#93;&#44;</span> del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">STING-associated vasculopathy with onset in infancy</span>&#41; como 2 tipos de vasculitis&#47;vasculopat&#237;a causadas por alteraciones gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#44; ya supuso una revoluci&#243;n conceptual en el campo de las vasculitis sist&#233;micas primarias&#46; Estas formas de vasculitis autoinflamatorias&#44; aunque son t&#237;picas de la primera infancia&#44; tambi&#233;n se pueden presentar en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46; A estas descripciones previas&#44; la del s&#237;ndrome VEXAS supone un avance todav&#237;a m&#225;s significativo en el conocimiento de la etiopatogenia de las vasculitis sist&#233;micas&#44; sobre todo en aquellas que se presentan exclusivamente en la edad adulta&#46; Por el momento&#44; estos hallazgos ya implican que en el diagn&#243;stico diferencial de las vasculitis sist&#233;micas se deban contemplar estudios gen&#233;ticos que permitan confirmar o descartar la presencia de alguna de estas enfermedades &#40;o vasculitis&#41; autoinflamatorias&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un n&#250;mero considerable de pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS hab&#237;an sido diagnosticados previamente de padecer enfermedades inflamatorias o autoinmunes sist&#233;micas&#44; alteraciones hematol&#243;gicas cr&#243;nicas&#44; o una combinaci&#243;n de ambas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;25&#44;28&#8211;30</span></a>&#46; Por tanto&#44; el diagn&#243;stico diferencial con el s&#237;ndrome VEXAS se debe plantear en adultos varones con manifestaciones inflamatorias y&#47;o hematol&#243;gicas&#44; y una afectaci&#243;n multiorg&#225;nica refractaria a diferentes tratamientos inmunodepresores&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las principales enfermedades que se deben considerar en el diagn&#243;stico diferencial del s&#237;ndrome VEXAS se encuentran&#58; a&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades autoinmunes sist&#233;micas</span>&#58; policondritis recidivante&#44; vasculitis leucocitocl&#225;stica cut&#225;nea y vasculitis sist&#233;micas &#40;como poliarteritis nudosa&#44; arteritis cut&#225;nea&#44; arteritis de c&#233;lulas gigantes&#44; enfermedad de Beh&#231;et&#44; vasculitis crioglobulin&#233;mica y vasculitis asociadas a ANCA&#41;&#44; artritis reumatoide y otras artritis indiferenciadas&#59; b&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades que cursen con dermatosis neutrof&#237;licas o paniculitis</span>&#58; s&#237;ndrome de Sweet&#44; sarcoidosis extrapulmonar y enfermedades autoinflamatorias con o sin base gen&#233;tica conocida&#59; y c&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades hematol&#243;gicas cr&#243;nicas</span>&#58; SMD&#44; gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto&#44; mieloma m&#250;ltiple y algunos tipos de linfomas&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la evidencia de la eficacia terap&#233;utica es escasa&#44; a continuaci&#243;n&#44; se describe la experiencia obtenida con los f&#225;rmacos utilizados hasta el momento en el s&#237;ndrome VEXAS&#46; Como la informaci&#243;n comunicada hasta la actualidad procede de casos y series retrospectivas&#44; en la mayor&#237;a de los f&#225;rmacos en los que se ha obtenido alg&#250;n efecto positivo o indeterminado se desconoce la duraci&#243;n del tratamiento y su efectividad a largo plazo&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Glucocorticoides y otros inmunodepresores convencionales</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides constituyen el tratamiento inmunodepresor m&#225;s extendido&#44; y a dosis altas tienden a controlar las manifestaciones inflamatorias del s&#237;ndrome VEXAS&#46; Este efecto suele ser transitorio&#44; ya que en su descenso&#44; dosis de prednisona menores de 10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a no suelen ser eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;29&#44;30&#44;39&#8211;41</span></a>&#46; El resto de los f&#225;rmacos inmunodepresores convencionales ahorradores de glucocorticoides&#44; como azatioprina&#44; metotrexato y micofenolato de mofetilo tambi&#233;n han obtenido una respuesta insuficiente o parcial en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;28&#8211;30&#44;39&#8211;41</span></a>&#46; Con ciclofosfamida e inhibidores de la calcineurina &#40;ciclosporina y tacrolimus&#41; se han descrito respuestas parciales en combinaci&#243;n con glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se han probado f&#225;rmacos antiinflamatorios e inmunomoduladores como hidroxicloroquina&#44; dapsona y colchicina&#44; adem&#225;s de inmunoglobulinas intravenosas&#44; sin beneficio cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;39&#8211;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">F&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Bloqueadores de interleucina-1</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el s&#237;ndrome VEXAS&#44; tanto anakinra como canakinumab han sido inefectivos en la mayor&#237;a de los casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;28&#44;29&#44;39&#8211;41</span></a>&#44; y solo se han asociado con un control de la enfermedad en casos aislados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;31&#44;39</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de anakinra se ha descrito asociada con reacciones inflamatorias moderadas o graves en los lugares de inyecci&#243;n en un porcentaje elevado de pacientes &#40;8-62&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Bloqueadores de interleucina-6 y de factor de necrosis tumoral</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tocilizumab se ha utilizado en diversos casos y existen registros de pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS&#44; con alg&#250;n efecto positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;42</span></a>&#44; aunque en la mayor&#237;a se ha descrito un efecto parcial o desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;28&#44;30&#44;39&#44;43</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha comunicado alg&#250;n caso de perforaci&#243;n intestinal con su utilizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En varios pacientes con s&#237;ndrome VEXAS se ha utilizado infliximab&#44; adalimumab&#44; etanercept y golimumab&#44; con una respuesta parcial o ineficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;28&#8211;30&#44;39&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Inhibidores de janus cinasa</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de janus cinasas &#40;JAK&#41; no selectivos&#44; como baricitinib &#40;anti-JAK1&#47;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y tofacitinib &#40;anti-JAK1&#47;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;28&#44;30</span></a> no han tenido un efecto beneficioso en pacientes con s&#237;ndrome VEXAS&#46; Con ruxolitinib &#40;anti-JAK1&#47;2&#41; se han descrito dos pacientes con respuesta positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El uso de upadacitinib &#40;anti-JAK1&#47;3&#41; ha obtenido una respuesta parcial junto a glucocorticoide a dosis medias-bajas en un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Inhibidores selectivos de JAK &#40;anti-JAK1&#41;&#44; como abrocitinib y &#64257;lgotinib&#44; se han probado en estos pacientes sin buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Otros f&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secukinumab &#40;anticuerpo monoclonal anti-IL-17&#41; se ha utilizado sin beneficio en un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; y en otro paciente&#44; su administraci&#243;n junto a inmunoglobulinas intravenosas se ha asociado a una buena respuesta&#44; que permiti&#243; la disminuci&#243;n de la dosis de prednisona a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Con ustekinumab &#40;anticuerpo monoclonal anti-IL-12&#47;23&#41; no se han comunicado resultados efectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;41</span></a>&#46; En un paciente&#44; tras la disminuci&#243;n de la dosis de prednisona&#44; se ha utilizado abatacept &#40;prote&#237;na de fusi&#243;n con el dominio extracelular de CTLA-4 y la porci&#243;n Fc de la IgG humana&#41; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; con un efecto parcial y transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Rituximab &#40;anti-CD20&#41;&#44; excepto en alg&#250;n caso aislado con una respuesta aceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; se ha mostrado ineficaz en el s&#237;ndrome VEXAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;28&#8211;30</span></a>&#46; En un paciente con s&#237;ndrome VEXAS&#44; que tambi&#233;n presentaba un mieloma m&#250;ltiple&#44; se ha utilizado&#44; sin efecto&#44; bortezomib &#40;inhibidor de proteasoma&#41; junto a lenalidomida &#40;antiangiog&#233;nico y antineopl&#225;sico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En un caso tratado con lenalidomida&#44; esta se tuvo que suspender por erupci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">F&#225;rmacos hipometilantes</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con SMD de bajo riesgo&#44; agentes hipometilantes&#44; como azacitidina y decitabina&#44; se han asociado a una mejor&#237;a en la independencia transfusional en el 30&#37; de los pacientes sin la deleci&#243;n 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>q en los que fracas&#243; el tratamiento con eritropoyetina&#46; En pacientes con SMD de alto riesgo&#44; estos f&#225;rmacos mejoran la supervivencia general y retrasan la transformaci&#243;n a leucemia mieloide aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Hasta la mitad de los pacientes con s&#237;ndrome VEXAS presentan un SMD de bajo riesgo en la mayor&#237;a de casos&#44; seg&#250;n los &#237;ndices pron&#243;sticos habituales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS y SMD&#44; azacitidina &#40;administrada a dosis de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a en ciclos de 7 d&#237;as consecutivos cada mes por v&#237;a subcut&#225;nea o intravenosa&#41; ha mostrado un efecto positivo&#44; tanto en la reducci&#243;n de glucocorticoides como en los requerimientos hemoter&#225;picos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;40&#44;41</span></a>&#46; En un registro franc&#233;s&#44; azacitidina se utiliz&#243; en 11 pacientes con SMD y s&#237;ndrome VEXAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En 8 pacientes predominaban las manifestaciones inflamatorias y en tres casos el SMD&#46; Tras una mediana de 11 &#40;intervalo 2-35&#41; ciclos de azacitidina y un tiempo de seguimiento de 32 &#40;12-75&#41; meses&#44; 5 &#40;46&#37;&#41; pacientes presentaron buena respuesta cl&#237;nica a los 4-6 ciclos de tratamiento&#44; con una duraci&#243;n de la respuesta de 6 a 27 meses&#46; En los respondedores a azacitidina&#44; a los 6 meses se observ&#243; una reducci&#243;n significativa de niveles de PCR y de la dosis de prednisona&#44; desde una mediana &#40;intervalo&#41; de 30 &#40;20-70&#41; hasta 10 &#40;0-20&#41; mg&#47;d&#237;a&#44; que se pudo retirar en un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie de 3 pacientes con s&#237;ndrome VEXAS y SMD&#44; 2 de ellos portaban adem&#225;s una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A</span>&#46; En los 2 pacientes con mutaciones en este gen se observaron efectos positivos a los 2-3 ciclos&#44; y aunque en uno de ellos se tuvo que suspender por desarrollo de diverticulitis&#44; persisti&#243; en remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En el paciente sin mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A</span>&#44; azacitidina no fue efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque parece que azacitidina pueda tener un efecto superior sobre el control de la enfermedad en pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS y SMD con mutaciones en sus genes asociados&#44; esta observaci&#243;n se debe contrastar en una poblaci&#243;n m&#225;s amplia&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado alg&#250;n caso aislado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y una serie retrospectiva de seis pacientes afectos de s&#237;ndrome VEXAS en los que se realiz&#243; un trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Cinco de ellos alcanzaron una respuesta completa&#44; con periodos de seguimiento superiores a 2-3 a&#241;os en 3 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la edad de los pacientes con s&#237;ndrome VEXAS puede constituir en s&#237; mismo un factor limitante para optar a un trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; con el objetivo de definir el subgrupo de pacientes que m&#225;s se beneficiar&#225;n de este procedimiento potencialmente curativo&#44; actualmente existe un ensayo cl&#237;nico de fase II para estudiar la seguridad del trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos en el s&#237;ndrome VEXAS &#40;Identificador de ClinicalTrials&#46;gov&#58; NCT05027945&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">L&#237;neas futuras en el s&#237;ndrome VEXAS</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el amplio espectro de presentaci&#243;n y las diferentes especialidades implicadas en el diagn&#243;stico y tratamiento de los pacientes con s&#237;ndrome VEXAS&#44; es necesario un abordaje multidisciplinar para llegar a un diagn&#243;stico r&#225;pido que contribuya a un tratamiento dirigido precoz&#46; Adem&#225;s&#44; como para el resto de enfermedades minoritarias&#44; para el s&#237;ndrome VEXAS es importante la implementaci&#243;n de registros multic&#233;ntricos internacionales que contribuyan a aumentar el conocimiento cl&#237;nico&#44; etiopatog&#233;nico y evolutivo de esta enfermedad&#44; que ayuden al desarrollo de criterios clasificatorios o diagn&#243;sticos&#44; y que impulsen la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos para mejorar las opciones terap&#233;uticas actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome VEXAS es una enfermedad autoinflamatoria monog&#233;nica causada por variantes poscig&#243;ticas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UBA1</span>&#46; Se suele manifestar en varones adultos con una presentaci&#243;n sist&#233;mica y variada&#44; que incluye fiebre&#44; artritis o artralgias&#44; dermatosis neutrof&#237;lica y otras lesiones cut&#225;neas&#44; condritis auricular y nasal&#44; inflamaci&#243;n pulmonar&#44; trombosis venosas&#44; y diferentes tipos de vasculitis&#46; En los an&#225;lisis es t&#237;pica una respuesta de fase aguda elevada y citopenias&#44; entre las que destaca la anemia macroc&#237;tica&#46; Es frecuente la coexistencia de SMD y son caracter&#237;sticas las vacuolas citoplasm&#225;ticas en precursores mieloides y eritroides en m&#233;dula &#243;sea&#46; Suele depender de dosis medias-altas de glucocorticoides&#44; y el resto de f&#225;rmacos inmunodepresores&#44; tanto convencionales como biol&#243;gicos&#44; muestran una eficacia limitada o ausente&#46; Azacitidina&#44; un agente hipometilante&#44; ha demostrado efectos beneficiosos&#44; sobre todo en pacientes con SMD acompa&#241;ante&#46; El trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos parece ser la &#250;nica alternativa curativa hasta el momento&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome VEXAS ha supuesto un cambio de paradigma en el diagn&#243;stico y tratamiento de las enfermedades autoinflamatorias y las vasculitis sist&#233;micas&#44; por lo que&#44; a partir de ahora&#44; en enfermedades sist&#233;micas y complejas no diagnosticadas en pacientes adultos&#44; un abordaje gen&#233;tico dirigido podr&#237;a llegar a identificar nuevos genes causantes de las mismas&#46; Como en el s&#237;ndrome VEXAS&#44; existir&#237;a una elevada probabilidad que estas variantes patog&#233;nicas sean poscig&#243;ticas&#44; desarrolladas en determinadas l&#237;neas celulares durante la vida del paciente&#44; y ser&#237;an la raz&#243;n por la que la enfermedad se manifiesta en edad avanzada&#46; Por tanto&#44; como ya ocurre en las formas de c&#225;ncer en adultos y en el s&#237;ndrome VEXAS&#44; las mutaciones poscig&#243;ticas se podr&#237;an llegar a considerarse las causantes de nuevas enfermedades sist&#233;micas cr&#243;nicas y&#44; probablemente&#44; de dif&#237;cil tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Financiaci&#243;n</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III &#40;ISCIII&#41; mediante el proyecto PI21&#47;01352 y cofinanciado por la Uni&#243;n Europea&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores aprueban el contenido de este manuscrito y declaran no tener conflicto de intereses con respecto a su publicaci&#243;n&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Edad en el momento del diagn&#243;stico &#40;a&#241;os&#41;&#59;</span> mediana &#40;IQR o rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62 &#40;48-71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71 &#40;66&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Edad de inicio de s&#237;ntomas &#40;a&#241;os&#41;&#59;</span> mediana &#40;IQR&#41; o &#40;rango&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64 &#40;45-80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66 &#40;47-83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56 &#40;45-70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67 &#40;62&#44;5-73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Antecedentes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Policondritis recidivante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dermatosis neutrof&#237;lica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome mielodispl&#225;sico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GMSI&#47;mieloma m&#250;ltiple</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;10&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AR&#47;enfermedad de Still del adulto</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mortalidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;15&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones sist&#233;micas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">P&#233;rdida de peso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62 &#40;54&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fiebre</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#40;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;91&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75 &#40;64&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Artritis&#47;artralgias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;28&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones ORL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Condritis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;100&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42 &#40;36&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Auricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;31&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;15&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hipoacusia neurosensorial</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#47;16 &#40;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ntomas vestibulares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Lesiones cut&#225;neas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97 &#40;83&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dermatosis neutrof&#237;lica&#47;placas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46 &#40;39&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">N&#243;dulos&#47;eritema nudoso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Urticaria&#47;exantema papular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;21&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;25&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Edema periorbitario</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;8&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Tubo digestivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;14&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Sistema nervioso perif&#233;rico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;14&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Oculares &#40;uve&#237;tis&#44; escleritis&#44; epiescleritis&#44; masa orbitaria&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47 &#40;40&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Cardiacas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;11&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pericarditis&#47;derrame peric&#225;rdico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Miocarditis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Pulmonares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57 &#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Infiltrados pulmonares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47 &#40;40&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Derrame pleural</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;9&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Vasculares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Arteriales &#40;aortitis&#47;aneurismas&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;10&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Trombosis venosas espont&#225;neas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;35&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Renal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;9&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Adenopat&#237;as</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40 &#40;34&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Esplenomegalia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Hepatomegalia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;7&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metros anal&#237;ticosMediana &#40;IQR&#41;&#160;o N&#46;&#176; &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beck et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>N&#46;&#176;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Georgin-Lavialle et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>N&#46;&#176;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>116&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ferrada et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>N&#46;&#176;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Velocidad sedimentaci&#243;n globular&#59; mm&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">97 &#40;64-124&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">66&#44;5 &#40;42-110&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na C reactiva&#59; g&#47;dl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">73 &#40;18-128&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;1 &#40;3-12&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;8 &#40;1-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hemoglobina&#59; g&#47;dl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;1 &#40;9-11&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;8-12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Volumen corpuscular medio&#59; fl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101 &#40;94&#44;1-107&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">105 &#40;102-115&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Plaquetas&#59; n&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">110<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">204 &#40;138&#44;260&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">145 &#40;100-169&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Leucocitos&#59; n&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;500<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;400 &#40;2&#46;972-6&#46;222&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ISSN: 00257753
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medcli.2022.06.018
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