Carta científica
Alcaptonuria: respuesta a dosis bajas de nitisinone en 2 pacientes con una mutación nueva
Alkaptonuria: Response to low-dose nitisinone in two patients with a new mutation
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Upper panel: urinary HGA excretion after nitisinone dosing. The dotted line marks the upper limit of the reference range, and the dashed line marks the 50 mg/24 h dosage level. Note the logarithmic scale. Lower panel: serum tyrosine levels after nitisinone dosing. The dotted line marks the upper limit of the reference range, and the dashed line marks the 600 μmol/L threshold.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pat. 1: patient 1; Pat. 2: patient 2.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Nuria Puente, Domingo Gonzalez-Lamuño, Jose A. Riancho" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Nuria" "apellidos" => "Puente" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Domingo" "apellidos" => "Gonzalez-Lamuño" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Jose A." 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Se debe a mutaciones de la homogentisato dioxigenasa (HGD) que conducen a la acumulación de ácido homogentísico (AHG), con coloración oscura de las escleras y la orina y degeneración del cartílago articular, los discos intervertebrales y las válvulas cardíacas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento se ha basado en la restricción de proteínas para disminuir la cantidad de aminoácidos que pueden metabolizarse a AHG. Los suplementos de vitamina C supuestamente disminuyen la toxicidad del AHG. Recientemente, se aprobó la nitisinona, un inhibidor de la hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que reduce la formación de AHG, pero tiende a aumentar los niveles de tirosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos los casos de 2 pacientes con alcaptonuria y la terapia exitosa con dosis bajas de nitisinona.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mujer de 57 años y su hermano, de 54 años, fueron diagnosticados de alcaptonuria por presentar orinas oscuras y cambios degenerativos precoces en la columna vertebral y las articulaciones periféricas, y fueron remitidos a consulta para su seguimiento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los análisis genéticos y bioquímicos revelaron que ambos presentaban mutaciones heterocigotas dobles del gen HGD (c.335T>C -p.Phe112Ser- y c.342+1G>T) y una alta excreción urinaria de AHG (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Un único hijo de la paciente estaba asintomático y la excreción urinaria de AHG fue de 0,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (rango de referencia 0-10). También portaba la mutación c.342+1G>T.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se propuso la terapia con nitisinona a una dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, debido a la preocupación sobre los efectos secundarios de la dosis estándar de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en el contexto de mala adherencia a la dieta hipoproteica. Los pacientes refirieron una mejoría de los dolores musculoesqueléticos. El AHG urinario disminuyó más del 97%, hasta 38 y 58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, respectivamente. Los niveles séricos de tirosina aumentaron hasta 346-352<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l y se mantuvieron por debajo de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l en todo momento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación c.342+1G>T se ha descrito anteriormente en pacientes con alcaptonuria que eran homocigotos o heterocigotos compuestos. Aunque no pudimos estudiar a los progenitores de los pacientes, los datos genéticos y bioquímicos del hijo son consistentes con el concepto de que los pacientes presentaban mutaciones en los 2 alelos del gen, cada una heredada de un progenitor. Hasta donde sabemos, la mutación sin sentido c.335T>C es nueva y no se ha descrito previamente en la población general o en pacientes con alcaptonuria. Provoca un cambio fenilalanina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>serina que afecta a un residuo altamente conservado. Esto, y el hecho de que la mutación estaba ausente en el hijo asintomático, sugieren fuertemente que se trata de una nueva variante patogénica.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nitisinona se aprobó recientemente para tratar la alcaptonuria, según los resultados del estudio SONIA2, un ensayo controlado que utilizó una dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Varios estudios muestran que la nitisinona ejerce un efecto dependiente de la dosis sobre la excreción de AHG, pero las dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ya disminuyen el AHG en más del 90-95%, como también se muestra aquí. Incluso dosis tan bajas como 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg parecen haber sido efectivas en algunos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Aunque algunos análisis retrospectivos sugieren que la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg puede ser más potente para prevenir la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, los estudios indican que puede no haber diferencia en la evolución de la enfermedad entre los casos con AHG por debajo o por encima de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol (aprox. 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg), que se considera frecuentemente como el dintel objetivo de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con niveles de tirosina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l pueden aparecer efectos adversos oculares y de otro tipo. Parecen estar relacionados con la dosis, ya que aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de nitisinona y el 5% de los que tomaron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg desarrollaron queratopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Por lo tanto, aún no está claro cuál es la dosis de nitisinona que alcanza la mejor relación riesgo/beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos 2 pacientes la dosis baja de nitisinona proporcionó un alivio sintomático asociado con una disminución<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>97% del AHG, junto con aumentos aceptables en la tirosina sérica. La nitisinona es una adición valiosa al tratamiento de la alcaptonuria, pero aún no están claras las relaciones riesgo/beneficio y coste/beneficio de las diferentes dosis.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1841 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 153278 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cambios bioquímicos con el tratamiento. 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| 2024 Noviembre | 6 | 0 | 6 |
| 2024 Octubre | 61 | 35 | 96 |
| 2024 Septiembre | 47 | 22 | 69 |
| 2024 Agosto | 45 | 9 | 54 |
| 2024 Julio | 68 | 6 | 74 |
| 2024 Junio | 49 | 12 | 61 |
| 2024 Mayo | 71 | 8 | 79 |
| 2024 Abril | 80 | 3 | 83 |
| 2024 Marzo | 52 | 6 | 58 |
| 2024 Febrero | 80 | 3 | 83 |
| 2024 Enero | 63 | 9 | 72 |
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| 2023 Noviembre | 61 | 8 | 69 |
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| 2023 Febrero | 21 | 5 | 26 |
| 2023 Enero | 20 | 1 | 21 |
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| 2022 Noviembre | 0 | 17 | 17 |
| 2022 Octubre | 0 | 10 | 10 |
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