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Enfermedades por priones humanas. Una revisión general
Human prion diseases: An overview
Raquel Piñar-Moralesa,b, Francisco Barrero-Hernándeza,b, Luis Aliaga-Martíneza,
Autor para correspondencia
laliaga@ugr.es

Autor para correspondencia.
a Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Granada, España
b Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Cecilio, Granada, España
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El <span class="elsevierStyleItalic">&#171;prion&#187;</span> es por tanto una conformaci&#243;n de prote&#237;na &#171;infecciosa&#187; que no contiene &#225;cidos nucleicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las enfermedades por priones en humanos corresponden a la entidad conocida como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob &#40;ECJ&#41;&#44; aunque tambi&#233;n pueden producirse otras formas cl&#237;nicas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su diagn&#243;stico supone siempre un reto para los cl&#237;nicos&#46; Sin embargo&#44; su reconocimiento y vigilancia precoces son cruciales para la planificaci&#243;n de los cuidados del enfermo y por sus repercusiones en la salud p&#250;blica&#46; La introducci&#243;n reciente de t&#233;cnicas que permiten la detecci&#243;n de priones en muestras biol&#243;gicas ha sido un logro notable para el conocimiento de estas entidades&#46; A la luz de estos avances nos parece oportuno revisar brevemente la patogenia&#44; cl&#237;nica y diagn&#243;stico de estas enfermedades&#44; as&#237; como sus implicaciones en el &#225;mbito de la salud p&#250;blica y de su eventual terap&#233;utica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones tienen una distribuci&#243;n mundial&#44; con una incidencia anual de 1-2 casos por mill&#243;n de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4</span></a>&#46; Pueden aparecer de forma espor&#225;dica &#40;un 85-90&#37; de los casos&#41; o por transmisi&#243;n gen&#233;tica &#40;un 10-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay una tercera forma de presentaci&#243;n&#44; la adquirida o &#171;infecciosa&#187; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#44; ya sea por consumo diet&#233;tico de carne contaminada con priones&#44; ya sea por transmisi&#243;n iatr&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos espor&#225;dicos afectan a sujetos en un intervalo de edad muy variable&#44; entre los 16 y los 98 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; No obstante&#44; t&#237;picamente tienen una incidencia en edades avanzadas de la vida&#44; con un pico en la d&#233;cada de los 70&#46; La incidencia mayor de las formas gen&#233;ticas es en la d&#233;cada de los 50 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido 2 brotes transmitidos a trav&#233;s de la ingesta&#58; el kuru y la variante de la ECJ&#46; La primera fue una enfermedad epid&#233;mica entre los abor&#237;genes de lengua Fore en Pap&#250;a Nueva Guinea&#46; La enfermedad probablemente aparecer&#237;a de forma espor&#225;dica y se difundi&#243; debido a las pr&#225;cticas rituales de canibalismo&#46; Esta costumbre se prohibi&#243; en la d&#233;cada de 1950&#44; por lo que los &#250;ltimos casos observados de kuru han sido en 2009 &#40;per&#237;odo de incubaci&#243;n&#44; de al menos&#44; 50 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de la ECJ&#44; conocida en los medios de comunicaci&#243;n de la &#233;poca como &#171;enfermedad de las vacas locas&#187;&#44; apareci&#243; en Reino Unido en 1994&#44; debido al consumo de carne de ternera contaminada por priones de la encefalopat&#237;a espongiforme bovina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; enfermedad neurol&#243;gica del ganado vacuno que puede transmitirse a los b&#243;vidos o al hombre por consumo de partes del animal infectado con priones&#46; Este brote apareci&#243; 10 a&#241;os despu&#233;s de una epidemia masiva de esta enfermedad en el ganado vacuno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; A pesar de que fueron millones de personas las que consumieron esta carne&#44; solo 228 pacientes presentaron la enfermedad hasta 2016<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Actualmente&#44; la incidencia de la variante de ECJ ha disminuido ostensiblemente debido al control de la encefalopat&#237;a espongiforme en el ganado y a la vigilancia para evitar que la carne contaminada se introduzca en la cadena alimentaria humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha comunicado un caso en 2020 relacionado posiblemente con exposici&#243;n ocupacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se han producido casos iatrog&#233;nicos de ECJ por injertos de duramadre &#40;228 casos&#41; y por inyecciones de hormona del crecimiento &#40;226 casos&#41; anterior al uso de hormona del crecimiento recombinante&#44; introducida hacia 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Hay 3 casos documentados de transmisi&#243;n de la variante de ECJ a receptores de transfusi&#243;n sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Son los &#250;nicos casos demostrados de transmisi&#243;n por este mecanismo&#59; curiosamente&#44; la transfusi&#243;n de hemoderivados de pacientes con ECJ espor&#225;dico o enfermedades por priones gen&#233;ticas no ha transmitido la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;5</span></a>&#46; Otras formas iatrog&#233;nicas de transmisi&#243;n son excepcionales&#46; Por ejemplo&#44; 6 casos de ECJ elusivamente transmitidos a partir de instrumentos quir&#250;rgicos y m&#233;dicos&#59; y 2 casos por trasplante de c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patogenia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PrP es una prote&#237;na de la superficie celular que se encuentra en el cerebro y algunos otros tejidos&#44; y cuya funci&#243;n es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La estructura primaria de la PrP consta de 253 residuos de amino&#225;cidos&#44; y contiene una regi&#243;n inestable en el dominio N-terminal&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic">octapeptide repeat region</span> &#40;OPR&#44; &#171;regi&#243;n de repetici&#243;n de octap&#233;ptidos&#187;&#41;&#44; que consta de un nonap&#233;ptido &#40;R1&#41; seguido de 4 octap&#233;ptidos de repetici&#243;n &#40;R2&#44; R2&#44; R3&#44; R4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Despu&#233;s de la traducci&#243;n&#44; se produce en la prote&#237;na la eliminaci&#243;n de 22 residuos de amino&#225;cidos de la regi&#243;n N-terminal y 23 del dominio C-terminal&#44; as&#237; como la uni&#243;n de un anclaje de glucosilfosfatidilinositol en este &#250;ltimo dominio &#40;residuo 230&#41; para la fijaci&#243;n a la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; La PrP puede tambi&#233;n internalizarse y reciclarse entre la membrana celular y el endosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El dominio globular de la prote&#237;na se extiende desde los residuos de amino&#225;cidos 125 hasta el 228&#44; y contiene 3 h&#233;lices &#945; &#40;amino&#225;cidos 144-154&#44; 173-194&#44; y 200-228&#41; y 2 plegaduras &#946; antiparalelas &#40;residuos 128-131 y 161-164&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La PrP puede estar glucosilada en los residuos de asparagina 181 y 197&#59; resultando en 3 isoformas de la prote&#237;na&#58; no-&#44; mono-&#44; o diglucosilada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones se acumulan en el cerebro agregados de una forma an&#243;mala de PrP&#44; conocida como PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;scrapie prion protein&#41;</span>&#46; La PrP est&#225; constituida principalmente por h&#233;lices &#945;&#44; mientras que la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> tiene una proporci&#243;n alta de plegaduras &#946;&#46; Este cambio conformacional afecta a las propiedades bioqu&#237;micas de la PrP&#59; as&#237;&#44; la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es relativamente resistente a la degradaci&#243;n por proteasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; La PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> tiene la propiedad de &#8216;reclutar&#8217; a la prote&#237;na normal &#40;PrP&#41; para incorporarse al agregado proteico an&#243;malo&#46; No se conoce con exactitud ni la estructura de la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>&#44; ni los mecanismos para la propagaci&#243;n de los priones&#46; Un modelo conceptual b&#225;sico propone que la estructura helicoidal normal de las regiones en h&#233;lice &#945; de la PrP interaccionan directamente con las regiones de la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en plegadura &#223;&#44; perdiendo su estructura normal en h&#233;lice &#945; y entonces se une al agregado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El agregado proteico&#44; durante su crecimiento&#44; puede fracturarse en alg&#250;n punto&#44; apareciendo por tanto part&#237;culas adicionales para la agregaci&#243;n&#46; De esta forma&#44; el agregado de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> puede propagarse como un agente infeccioso&#46; Los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> constituyen un material fibrilar proteico&#44; rico en prote&#237;nas con plegadura &#946;&#44; que se denomina &#8216;amiloide&#8217;&#44; que producen toxicidad en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones&#44; la aparici&#243;n de la prote&#237;na con conformaci&#243;n an&#243;mala puede producirse por conversi&#243;n espont&#225;nea debido a una modificaci&#243;n tras la s&#237;ntesis &#40;traducci&#243;n&#41; de la prote&#237;na normal &#40;PrP&#41;&#59; por mutaci&#243;n en el gen que la codifica o por adquisici&#243;n ex&#243;gena de la prote&#237;na&#46; En las formas infecciosas o adquiridas de transmisi&#243;n alimentaria&#44; los priones&#44; en primer lugar&#44; se replican en el sistema linf&#225;tico ent&#233;rico y en las placas de Peyer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Posteriormente&#44; a trav&#233;s de los nervios simp&#225;ticos del tejido linfoide alcanzan el SNC&#46; En el SNC los priones se diseminan por v&#237;a sin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anatom&#237;a patol&#243;gica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes no suelen observarse alteraciones macrosc&#243;picas en el SNC&#44; excepto grados variables de atrofia si el proceso tuvo una larga evoluci&#243;n&#46; El cuadro histopatol&#243;gico caracter&#237;stico de las enfermedades por priones consiste en una combinaci&#243;n de vacuolizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;status spongiosus&#41;</span> de la sustancia gris&#44; gliosis astroc&#237;tica y p&#233;rdida de las neuronas&#44; sin inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;11</span></a>&#46; Los cambios espongiformes consisten en la aparici&#243;n de espacios vac&#237;os vacuolados peque&#241;os&#44; redondos u ovales&#44; en el neuropilo que rodea las neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Algunas formas de enfermedades por priones tienen caracter&#237;sticas anatomopatol&#243;gicas propias&#44; tal como la &#171;placa florida&#187; que aparece en la variante de ECJ&#44; y que consiste en una placa amiloide eosin&#243;fila rodeada por un halo de vacuolizaci&#243;n &#40;espongiosis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> &#40;amiloide&#41; en el SNC pueden formar placas o dep&#243;sitos en las sinapsis neuronales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La detecci&#243;n de priones se basa en la resistencia de los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> a la prote&#243;lisis enzim&#225;tica&#46; El tejido nervioso se trata con proteinasa K y posteriormente se realiza <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> para la detecci&#243;n de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>&#44; que en caso de existir no se habr&#225; desintegrado por la enzima&#46; Hay 2 tipos principales de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en el tejido nervioso de los pacientes con enfermedades por priones y que se observan en el <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> como bandas no glucosiladas de 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa &#40;tipo 1&#41; o 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa &#40;tipo 2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con ECJ solo tienen un tipo de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>&#44; aunque en un tercio de los casos pueden coexistir ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Estos tipos de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> combinados con el polimorfismo del cod&#243;n 129 constituyen la base para la clasificaci&#243;n molecular de la ECJ espor&#225;dica &#40;ver m&#225;s adelante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;8&#44;12&#8211;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Gen&#233;tica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las formas gen&#233;ticas de enfermedad por priones est&#225;n causadas por mutaciones en la secuencia del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> que codifica la prote&#237;na PrP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Este gen se localiza en el cromosoma 20p13 humano&#59; y consta de 2 exones&#44; aunque el marco de lectura abierto completo del gen se encuentra en el ex&#243;n 2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Los codones 51 a 91 contienen normalmente las secuencias que codifican un nonap&#233;ptido y 4 octap&#233;ptidos de repetici&#243;n &#40;regi&#243;n OPR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Entre los codones polim&#243;rficos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span>&#44; el cod&#243;n 129&#44; con 2 alelos que codifican para metionina o valina&#44; es el que presenta una mayor relevancia por sus implicaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;15</span></a>&#46; El cod&#243;n 129 es un factor que modifica las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de las enfermedades gen&#233;ticas por priones&#46; Por este motivo&#44; se han clasificado las enfermedades por priones gen&#233;ticas en haplotipos basado en la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> y el cod&#243;n polim&#243;rfico 129 del alelo mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado alrededor de 50 mutaciones asociadas a enfermedades gen&#233;ticas por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Se considera generalmente que la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> confiere a la prote&#237;na una mayor susceptibilidad para su conformaci&#243;n an&#243;mala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span></a>&#46; Las mutaciones conocidas en relaci&#243;n con las enfermedades por priones comprenden m&#225;s de 35 mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> que conducen a sustituciones de amino&#225;cidos&#59; 5 mutaciones que condicionan la aparici&#243;n de un cod&#243;n de detenci&#243;n prematura <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nonsense&#41;</span> de la s&#237;ntesis proteica&#59; e inserciones de 24 pares de bases en la regi&#243;n OPR que codificar&#225;n entre 2 y 12 octap&#233;ptidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;9&#44;11&#44;15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito en 3 enfermos deleciones de 2 octap&#233;ptidos en la regi&#243;n OPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; La inserci&#243;n o deleci&#243;n de un solo octap&#233;ptido no se considera patog&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;15</span></a>&#46; Entre todas estas mutaciones&#44; se considera que 5 mutaciones puntuales son responsables de &#63;85&#37; de las enfermedades gen&#233;ticas por priones&#58; E200K&#44; V210I&#44; V180I&#44; D178N y P102L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las formas gen&#233;ticas de las enfermedades por priones se trasmiten con un patr&#243;n autos&#243;mico dominante&#44; en general de alta penetrancia&#44; aunque habitualmente incompleta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#8211;10&#44;15&#8211;17</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente&#44; las enfermedades por priones gen&#233;ticas se han clasificado en 3 fenotipos clinicopatol&#243;gicos&#58; a&#41; ECJ gen&#233;tica&#44; b&#41; s&#237;ndrome de Gerstmann-Str&#228;ussler-Scheinker y c&#41; insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;8</span></a>&#46; Las inserciones de pares de bases pueden asociarse con fenotipos cl&#237;nicos at&#237;picos dif&#237;ciles de clasificar entre ECJ o s&#237;ndrome de Gerstmann-Str&#228;ussler-Scheinker&#59; al igual que las mutaciones con cod&#243;n de detenci&#243;n&#44; pueden presentarse como s&#237;ndrome de demencia con evoluci&#243;n variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen 23 mutaciones puntuales asociadas a la ECJ gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente en todo el mundo en relaci&#243;n con las enfermedades por priones gen&#233;ticas es la sustituci&#243;n de &#225;cido glut&#225;mico &#40;E&#41; por lisina &#40;K&#41; en el cod&#243;n 200 &#40;E200K&#41;&#44; que cl&#237;nica e histol&#243;gicamente resulta indistinguible de la ECJ espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;9&#44;11&#44;15&#44;17</span></a>&#46; Su transmisi&#243;n es autos&#243;mica dominante&#44; con una penetrancia estimada entre el 54&#37; y el 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;9&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Gerstmann-Str&#228;ussler-Scheinker de car&#225;cter familiar se debe a m&#225;s de 20 mutaciones puntuales descritas e inserciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP&#46;</span> La m&#225;s frecuente de ellas es la sustituci&#243;n para la codificaci&#243;n de leucina en lugar de prolina en el cod&#243;n 102 &#40;P102L&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;9&#44;16</span></a>&#46; La incidencia de esta enfermedad es dif&#237;cil de determinar&#44; pero se ha estimado en 1-10 casos por 100&#46;000&#46;000 de poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Desde un punto de vista histopatol&#243;gico&#44; esta mutaci&#243;n determina la aparici&#243;n de placas de amiloide cerebrales de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> multifocales&#44; especialmente en el cerebelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El insomnio familiar fatal est&#225; producido por la mutaci&#243;n D178N &#40;&#225;cido asp&#225;rtico sustituido por asparagina&#41; asociada al alelo que codifica metionina en el cod&#243;n 129 del alelo mutado &#40;es decir&#58; en <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#8211;10&#44;15</span></a>&#46; Histopatol&#243;gicamente&#44; estos pacientes presentan p&#233;rdida neuronal&#44; gliosis y acumulaci&#243;n de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en el t&#225;lamo y n&#250;cleo olivar inferior&#46; Puede haber gliosis aislada en el mesenc&#233;falo e hipot&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; En contraste&#44; los cambios espongiformes caracter&#237;sticos de las enfermedades por priones se encuentran habitualmente ausentes&#46; Sin embargo&#44; la mutaci&#243;n D178N asociada al alelo que codifica para valina en el cod&#243;n 129 produce una enfermedad cl&#237;nica e histol&#243;gicamente indistinguible de la ECJ espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10&#44;15</span></a>&#46; Actualmente&#44; se piensa que el efecto del haplotipo no es tan absoluto&#44; y que la mutaci&#243;n D178N puede presentarse como un espectro cl&#237;nico que va desde la ECJ al insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; existe una relaci&#243;n entre el genotipo del cod&#243;n 129 y la susceptibilidad para padecer enfermedades por priones&#46; As&#237;&#44; las personas homocigotas &#40;129MM o 129 VV&#41; en este alelo tienen una representaci&#243;n mayor entre los enfermos con ECJ espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#8211;10</span></a>&#44; y todas las v&#237;ctimas de la variante de ECJ &#40;menos 1&#41; tienen 129<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M en ambos alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;8&#44;10&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Cl&#237;nica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones de los seres humanos se distinguen 4 entidades y algunas variantes cl&#237;nicas&#46; Estas son&#58; el kuru&#44; la ECJ&#44; el s&#237;ndrome de Gerstmann-Stra&#252;ssler-Scheinker&#44; y el insomnio familiar fatal&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ECJ espor&#225;dica es la forma m&#225;s frecuente de enfermedad por priones en el hombre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; se caracteriza por demencia r&#225;pidamente progresiva&#44; ataxia y mioclon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En general&#44; puede considerarse demencia r&#225;pidamente progresiva aquel s&#237;ndrome de demencia instaurado en 1-2 a&#241;os desde el comienzo de los s&#237;ntomas o un s&#237;ndrome de demencia con una duraci&#243;n total de la enfermedad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Aproximadamente en el 25&#37; de los casos&#44; los pacientes o sus familiares refieren una fase prodr&#243;mica con s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#44; tales como ansiedad&#44; depresi&#243;n o alteraciones del sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El trastorno cognitivo es el signo neurol&#243;gico de mayor expresividad cl&#237;nica&#44; con decrementos claros en la funci&#243;n neurol&#243;gica en un per&#237;odo de semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las alteraciones neurol&#243;gicas motoras son prominentes en forma de ataxia&#44; bradicinesia o espasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Un signo caracter&#237;stico de la ECJ&#44; aunque no patognom&#243;nico&#44; es la presencia de mioclon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las alteraciones visuales son frecuentes&#44; en forma de d&#233;ficit de visi&#243;n&#44; distorsi&#243;n en la percepci&#243;n visual o alucinaciones debido a la afectaci&#243;n de la corteza occipital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span></a>&#46; En la variante de Heidenhain&#44; los s&#237;ntomas visuales aislados&#44; sin enfermedad ocular&#44; preceden al resto de la sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La muerte del enfermo&#44; tras una fase de mutismo acin&#233;tico&#44; se produce en 4-6 meses desde la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay casos espor&#225;dicos de ECJ que muestran manifestaciones cl&#237;nicas at&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En algunos enfermos&#44; sin presentar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span>&#44; se manifiestan desde el punto de vista cl&#237;nico de manera indistinguible del insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Otro ejemplo de cl&#237;nica at&#237;pica lo constituye la prionopat&#237;a variablemente sensible a proteasas&#44; que se presenta con demencia del l&#243;bulo frontal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; Estas variantes pueden estar causadas por lo que se ha denominado&#44; haciendo un s&#237;mil con las enfermedades infecciosas&#44; &#171;cepas&#187; diferentes de priones&#46; Las &#171;cepas&#187; de priones se refieren a agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> con un perfil bioqu&#237;mico y neuropatol&#243;gico diferente&#44; y que producir&#237;an neurotoxicidad diferencial&#44; presumiblemente a trav&#233;s de la interacci&#243;n con otros factores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10&#44;13&#44;21</span></a>&#46; El resultado ser&#237;a la presentaci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos tambi&#233;n diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10&#44;13&#44;21</span></a>&#46; Algunos investigadores han se&#241;alado que el tipo de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> junto con el genotipo en el cod&#243;n 129 del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> condiciona 6 subtipos clinicopatol&#243;gicos de ECJ espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;8&#44;12&#8211;14</span></a>&#44; que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Como se indica en dicha tabla&#44; los subtipos MM2 tal&#225;mico y cortical no se diferencian desde el punto de vista molecular &#40;en ambos el dep&#243;sito de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es tipo 2&#41;&#44; pero s&#237; se diferencian en cuanto a la neuropatolog&#237;a y su fenotipo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;8&#44;12&#8211;14</span></a>&#46; El subtipo MM2-tal&#225;mico se llama tambi&#233;n insomnio espor&#225;dico fatal&#44; y se caracteriza cl&#237;nicamente por insomnio&#44; agitaci&#243;n psicomotriz&#44; ataxia y demencia progresiva&#46; Desde un punto de vista histopatol&#243;gico&#44; presenta atrofia tal&#225;mica y de la oliva inferior &#40;similar al insomnio familiar fatal&#41; y los cambios espongiformes pueden encontrarse ausentes&#46; El subtipo MM2-cortical cursa cl&#237;nicamente con demencia progresiva&#44; en tanto que la degeneraci&#243;n espongiforme puede observarse en la corteza cerebral y en el estriado&#44; pero no en el cerebelo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de ECJ&#44; adquirida por consumo de carne de reses con encefalopat&#237;a espongiforme bovina&#44; se distingue cl&#237;nicamente de la ECJ espor&#225;dica por la edad de presentaci&#243;n en pacientes mucho m&#225;s j&#243;venes &#40;media&#44; 26 a&#241;os&#59; intervalo&#44; 11-74 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#44; las alteraciones psiqui&#225;tricas son m&#225;s prominentes y las alteraciones sensitivas son de aparici&#243;n precoz en forma de dolor en las extremidades o parestesias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Las alteraciones motoras&#44; trastornos visuales y la demencia se instauran con posterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La duraci&#243;n media de la enfermedad es de 14 meses aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La ECJ iatrog&#233;nica es semejante a la forma espor&#225;dica&#44; pero hay una forma at&#225;xica que desde un punto de vista cl&#237;nico e histopatol&#243;gico se asemeja al s&#237;ndrome de Gerstmann-Stra&#252;ssler-Scheinker<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El kuru comenzaba por dolores en las extremidades&#44; seguido por ataxia cerebelosa y temblor &#40;&#171;kuru&#187; significa temblor en lengua Fore&#41;&#46; La aparici&#243;n de demencia franca era m&#225;s tard&#237;a en el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el s&#237;ndrome de Gerstmann-Str&#228;ussler-Scheinker&#44; la forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente es la de un s&#237;ndrome cerebeloso lentamente progresivo y los signos cerebelosos son casi universales con la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Un grupo de pacientes puede tener un comienzo con s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos prominentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las alteraciones cognitivas son frecuentes con la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; pero raras como s&#237;ntomas de presentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;16</span></a>&#46; La evoluci&#243;n es habitualmente m&#225;s lenta que en la ECJ espor&#225;dica&#44; y el lapso de tiempo entre el comienzo de los s&#237;ntomas y la muerte suele ser de 5-6 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La cuarta entidad de enfermedad por priones es el insomnio familiar fatal&#46; En Espa&#241;a&#44; hasta 2008 se hab&#237;an diagnosticado 35 casos&#44; de los cuales 16 proced&#237;an de la comunidad aut&#243;noma vasca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente&#44; la enfermedad se caracteriza por insomnio grave&#44; disautonom&#237;a y alucinaciones en los estadios precoces&#44; seguido de ataxia&#44; mioclon&#237;as y signos de afectaci&#243;n piramidal&#44; tales como hiperreflexia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; Esta sintomatolog&#237;a puede ir precedida de ansiedad y depresi&#243;n&#46; La demencia es de aparici&#243;n relativamente tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Algunas formas familiares de enfermedades por priones tienen un curso evolutivo muy lento que se asemeja a la enfermedad de Alzheimer familiar o a la enfermedad de Huntington<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagn&#243;stico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; se deber&#237;a sospechar enfermedad por priones en cualquier paciente con alteraciones cognitivas de r&#225;pida evoluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; su diagn&#243;stico es dif&#237;cil&#44; pues entran en consideraci&#243;n en su diagn&#243;stico diferencial muchos procesos neurol&#243;gicos superponibles cl&#237;nicamente y muchos de ellos tratables &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Como norma general&#44; debe tenerse en cuenta que cualquier dato de inflamaci&#243;n en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; es contraria a un diagn&#243;stico de enfermedad por priones y debe investigarse un diagn&#243;stico alternativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un tercio de los pacientes con ECJ pueden mostrar un ligero incremento de las prote&#237;nas en el LCR y ocasionalmente bandas oligoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos hallazgos en las exploraciones complementarias indican enfermedad por priones&#46; La resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; constituye una prueba fundamental ante la sospecha de enfermedad por priones&#46; El estudio de RM deber&#237;a incluir secuencias en T1 con contraste &#40;para descartar otras enfermedades neurol&#243;gicas alternativas&#41;&#44; as&#237; como FLAIR y secuencia de difusi&#243;n con el mapa del coeficiente de difusi&#243;n aparente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;22</span></a>&#46; En dos tercios de los pacientes con ECJ&#44; en la RM se observa aumento de se&#241;al en los ganglios basales&#44; t&#225;lamo&#44; y en ocasiones&#44; en la sustancia gris cortical en las secuencias T2&#44; FLAIR o difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;13&#44;22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; se ha se&#241;alado que la RM t&#237;pica de la ECJ mostrar&#225; restricci&#243;n de la difusi&#243;n en 2 &#225;reas corticales al menos &#40;temporal-parietal-occipital&#41;&#59; y&#47;o en la regi&#243;n del caudado&#44; caudado-putamen&#44; o caudado-putamen-t&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; sin afectaci&#243;n de la sustancia blanca&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El electroencefalograma &#40;EEG&#41; puede mostrar complejos peri&#243;dicos trif&#225;sicos de gran amplitud con una frecuencia aproximada de 1 por segundo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;periodic sharp wave complexes&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4&#44;11&#44;22</span></a>&#46; Estos hallazgos t&#237;picos del EEG se observan en fases tard&#237;as de la enfermedad y pueden presentarse en otros cuadros de demencia&#46; En conjunto&#44; las alteraciones en el EEG presentan una sensibilidad del 64&#37; y una especificidad del 80-91&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;22</span></a>&#46; En el LCR pueden encontrarse niveles elevados de las prote&#237;nas neuronales 14-3-3 &#40;sensibilidad&#58; 61-95&#37;&#59; especificidad&#58; 40-92&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y tau&#44; que tambi&#233;n ocurre en otros procesos neurol&#243;gicos con lesi&#243;n neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;5&#44;22</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la sensibilidad de estos biomarcadores disminuye en los estadios iniciales de la enfermedad y con los diferentes subtipos moleculares de ECJ&#44; siendo m&#225;s baja en el subtipo MV2 y MM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se dispone de procedimientos para la detecci&#243;n de priones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en muestras cl&#237;nicas&#44; tales como la <span class="elsevierStyleItalic">real-time quaking-induced conversion</span> &#40;RT-QuIC&#41; o la <span class="elsevierStyleItalic">protein-misfolding cyclic amplification</span> &#40;PMCA&#41;&#44; que han supuesto un avance notable en el diagn&#243;stico ante-m&#243;rtem de las enfermedades por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;22&#44;23</span></a>&#46; El fundamento de la RT-QuIC consiste en que si el LCR contiene priones&#44; al incubarlo con PrP recombinante &#40;con tioflavina T&#41; se producir&#225; un cambio conformacional de la PrP <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que conduce a la formaci&#243;n de amiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;22&#44;23</span></a>&#46; La formaci&#243;n de amiloide se detecta por la emisi&#243;n de fluorescencia por la tioflavina T&#46; En esta t&#233;cnica se utilizan ciclos repetidos de incubaci&#243;n de los sustratos y agitaci&#243;n para la fragmentaci&#243;n del conglomerado proteico formado&#59; para que pueda actuar como molde &#40;&#8216;simiente&#8217;&#41; para nuevas plegaduras an&#243;malas de la PrP recombinante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;22&#44;23</span></a>&#46; De esta manera se amplifican los priones de forma continuada&#46; La RT-QuIC aplicada a muestras de LCR tiene una sensibilidad en pacientes sintom&#225;ticos entre 92-97&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;22</span></a> y una especificidad cercana al 100&#37;&#59; por lo que su positividad deja poco margen a un diagn&#243;stico falso positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;10&#44;22&#44;23</span></a>&#46; La sensibilidad de la prueba es mayor en los subtipos moleculares MM1&#47;MV1 y VV2 que en otros subtipos de ECJ espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; De igual modo&#44; la sensibilidad es mayor en la ECJ gen&#233;tica asociada a las mutaciones E200K y V210I que en otras mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; La RT-QuIC se ha aplicado tambi&#233;n a muestras cut&#225;neas y de mucosa olfatoria con alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Dado el rendimiento de la RT-QuIC&#44; un comit&#233; internacional de expertos ha recomendado esta prueba en el LCR u otras muestras cl&#237;nicas como un procedimiento diagn&#243;stico esencial ante la sospecha de ECJ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de la ECJ puede ser dif&#237;cil de diagnosticar&#44; debido a que los marcadores previamente se&#241;alados&#44; como la prote&#237;na 14-3-3 o la amplificaci&#243;n de priones en LCR con RT-QuIC&#44; as&#237; como las alteraciones en el EEG pueden estar ausentes&#46; Un hallazgo caracter&#237;stico en enfermos con la variante de ECJ es el aumento de se&#241;al en la RM en el n&#250;cleo posterior del t&#225;lamo&#44; que ser&#225; m&#225;s brillante que el putamen anterior &#40;signo del pulvinar&#41;&#44; y que se observa en m&#225;s del 90&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;22</span></a>&#46; Una prueba diagn&#243;stica de gran utilidad para el diagn&#243;stico de la variante de ECJ es la PMCA&#44; que muestra una sensibilidad excelente en LCR &#40;100&#37;&#41;&#44; plasma &#40;100&#37;&#41; y orina &#40;93&#37;&#41; en estos pacientes&#44; mientras que su rendimiento en otras enfermedades por priones es baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;22&#44;23</span></a>&#46; En la PMCA&#44; la fragmentaci&#243;n del conglomerado proteico para que act&#250;e como &#8216;simiente&#8217; de la plegadura an&#243;mala en los ciclos de la prueba es la sonicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico definitivo de enfermedad por priones se establece mediante el estudio histopatol&#243;gico y tinciones inmunohistoqu&#237;micas que ponen de manifiesto la presencia de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en muestras de tejido cerebral obtenido en la necropsia o mediante biopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;22</span></a>&#46; La biopsia tiene una baja sensibilidad &#40;20-60&#37;&#41; y&#44; adem&#225;s&#44; el diagn&#243;stico ante-m&#243;rtem no modifica el tratamiento&#46; Por estos motivos&#44; los especialistas solo recomiendan la biopsia cerebral para el diagn&#243;stico de enfermedades neurol&#243;gicas alternativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;22</span></a>&#46; Aparte del diagn&#243;stico definitivo&#44; existen otras 2 categor&#237;as diagn&#243;sticas para la ECJ espor&#225;dica&#44; la forma m&#225;s frecuente de enfermedad por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;22</span></a>&#46; Seg&#250;n un Comit&#233; Internacional de Expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se considera ECJ espor&#225;dica probable cualquier s&#237;ndrome neuropsiqui&#225;trico progresivo&#44; en ausencia de otros diagn&#243;sticos alternativos tras una valoraci&#243;n cl&#237;nica exhaustiva&#44; con una prueba positiva de RT-QuIC&#59; o un trastorno cognitivo r&#225;pidamente progresivo con 2 de los siguientes 4 criterios&#58; a&#41; mioclon&#237;as&#44; b&#41; alteraciones visuales o cerebelosas&#44; c&#41; signos piramidales&#47;extrapiramidales y d&#41; mutismo acin&#233;tico&#59; siempre y cuando presente un EEG t&#237;pico &#40;complejos de ondas agudas peri&#243;dicas&#41;&#44; o una RM caracter&#237;stica&#44; o una prueba positiva de prote&#237;na 14-3-3 en el LCR&#46; Se considera una RM caracter&#237;stica cuando hay restricci&#243;n de la difusi&#243;n en el n&#250;cleo caudado o caudado-putamen o caudado-putamen-t&#225;lamo&#44; o en al menos 2 regiones corticales &#40;temporal&#44; parietal occipital&#41;&#44; sin afectaci&#243;n de la sustancia blanca o restricci&#243;n de la difusi&#243;n limitada al t&#225;lamo&#46; Por &#250;ltimo&#44; pacientes an&#225;logos a los anteriormente se&#241;alados&#44; con una duraci&#243;n de la enfermedad menor de 2 a&#241;os&#44; pero sin EEG&#44; RM o prote&#237;na 14-3-3 en LCR se incluyen en la categor&#237;a de ECJ espor&#225;dica posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la complejidad en el diagn&#243;stico de la enfermedad por priones y la escasez de enfermos&#44; en EE&#46; UU&#46; existe un centro nacional <span class="elsevierStyleItalic">&#40;National Prion Disorders Pathology Service Center&#41;</span> que asesora en el estudio histopatol&#243;gico y facilita la realizaci&#243;n de la amplificaci&#243;n de priones y la determinaci&#243;n de prote&#237;nas neuronales en el LCR&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones son incurables en la actualidad y no existe ning&#250;n tratamiento que mejore el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con ECJ espor&#225;dica fallecen en el a&#241;o del comienzo de los s&#237;ntomas&#46; Los enfermos con otras variantes de enfermedad por priones pueden tener un curso evolutivo m&#225;s prolongado&#46; Las medidas terap&#233;uticas deben orientarse a la instauraci&#243;n precoz de cuidados paliativos&#46; Se deber&#237;a intentar lograr de los pacientes o familiares la autorizaci&#243;n para la realizaci&#243;n de autopsia cl&#237;nica&#46; Obviamente&#44; el examen post-m&#243;rtem&#44; a&#250;n restringido al cerebro&#44; es una operaci&#243;n de riesgo y se precisa extremar las recomendaciones de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De igual modo&#44; es aconsejable instalaciones con nivel 3 de bioseguridad para el procesamiento de las muestras histol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prevenci&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones son potencialmente transmisibles&#46; El riesgo de contraer la enfermedad depende de 3 factores&#58; probabilidad de que el enfermo sufra la enfermedad por priones&#44; la infectividad del fluido&#47;tejido y la v&#237;a de exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Recientemente se ha comunicado la detecci&#243;n de priones en un cad&#225;ver donado para la pr&#225;ctica anat&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; lo que suscita la preocupaci&#243;n sobre la exposici&#243;n accidental a priones por el contacto con tejidos infectados&#46; En general&#44; el material que tiene mayor carga de priones y mayor infectividad es el tejido nervioso &#40;cerebro&#44; m&#233;dula&#44; ojo&#41;&#46; El LCR&#44; la sangre y otros tejidos presentan una infectividad baja&#46; El riesgo de contraer la enfermedad por exposici&#243;n cut&#225;nea es despreciable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El contacto social normal o la pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;incluyendo procedimientos no invasivos&#41; no presentan ning&#250;n riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tampoco se requieren medidas de aislamiento o precauciones de contacto para la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual&#46; El material neuroquir&#250;rgico o reutilizable debe destruirse o descontaminarlo seg&#250;n las recomendaciones de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones constituyen un grupo de enfermedades de patogenia &#250;nica&#46; La enfermedad aparece de forma espor&#225;dica o por transmisi&#243;n gen&#233;tica&#46; Hay una tercera forma de aparici&#243;n&#44; la adquirida o infecciosa&#44; por consumo diet&#233;tico o por contacto con tejidos contaminados con priones&#46; El agente causal de la enfermedad es una prote&#237;na con plegadura an&#243;mala&#44; que induce a la prote&#237;na normal&#44; PrP&#44; a transformarse en la prote&#237;na asociada a la enfermedad PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>&#46; La PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es resistente a la degradaci&#243;n por proteasas y a la descontaminaci&#243;n f&#237;sica o qu&#237;mica&#46; Por este motivo&#44; se requieren protocolos especiales para la desinfecci&#243;n completa de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> de tejidos de alta infectividad&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; su diagn&#243;stico es dif&#237;cil&#46; La familiaridad con la presentaci&#243;n cl&#237;nica de los diferentes fenotipos junto al uso apropiado de los procedimientos diagn&#243;sticos de alta sensibilidad y especificidad&#44; como la RM y la RT-QuIC&#44; permiten un diagn&#243;stico ante-m&#243;rtem seguro&#46; No obstante&#44; el diagn&#243;stico definitivo requiere el estudio histopatol&#243;gico del tejido cerebral del paciente&#46; La pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual requiere &#250;nicamente de medidas de prevenci&#243;n est&#225;ndar&#44; pero se precisan protocolos especiales cuando se manipula el tejido nervioso&#46; En la actualidad no se dispone de ning&#250;n tratamiento que modifique el curso de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; existe una investigaci&#243;n activa para el desarrollo de estrategias terap&#233;uticas eficaces para las enfermedades por priones&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el uso de olinucle&#243;tidos antisentido podr&#237;a prevenir o evitar el ac&#250;mulo de priones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en nuestros d&#237;as se atribuye un papel patog&#233;nico fundamental a los mecanismos de neuroinflmaci&#243;n mediados por la activaci&#243;n microglial y la astrogliosis en todas las enfermedades neurodegenerativas&#44; incluyendo las enfermedades por priones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; El estudio de la neuroinflamaci&#243;n abre la posibilidad de modular la activaci&#243;n de las c&#233;lulas gliales en las enfermedades por priones&#44; y tambi&#233;n&#44; en otras enfermedades neurodegenerativas m&#225;s comunes como la enfermedad de Alzheimer o el Parkinson&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VarianteECJe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia&#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Signos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuropatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Demencia r&#225;pidamente progresiva&#44; mioclonos precoz y prominente&#44; EEG t&#237;pico&#44; afectaci&#243;n visual frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n cl&#225;sica de la espongiosis &#40;corteza cerebral&#44; estriado&#44; t&#225;lamo y cerebelo&#41;&#44; afectaci&#243;n corteza occipital prominente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ataxia de comienzo&#44; demencia tard&#237;a&#44; no EEG t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n espongiforme cortical y subcortical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ataxia&#44; demencia progresiva&#44; no EEG t&#237;pico&#44; larga duraci&#243;n enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Similar a VV2&#44; pero con placas de amiloide en el cerebelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Insomnio&#44; agitaci&#243;n psicomotriz&#44; ataxia&#44; demencia progresiva&#44; no EEG t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Atrofia tal&#225;mica y de la oliva inferior&#44; espongiosis puede estar ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Demencia progresiva&#44; no EEG t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vacuolas confluentes grandes y tinci&#243;n de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> perivacuolar&#46; Afectaci&#243;n corteza cerebral y estriado&#44; pero no en cerebelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comienzo frecuente con s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#44; demencia progresiva&#44; no EEG t&#237;pico&#44; evoluci&#243;n larga &#40;frecuentemente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n corteza cerebral y estriado&#44; con cerebelo preservado&#46; No vacuolas confluentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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ISSN: 00257753
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medcli.2023.03.001
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