Histiocitosis | Medicina Clínica

array:24 ["pii" => "S0025775323002208" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2023.05.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-08-25" "aid" => "6259" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2023" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2023;161:166-75" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S238702062300311X" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2023.05.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-08-25" "aid" => "6259" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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(A) Las células de Langerhans son monótonas con núcleo hendido y citoplasma amplio (H&E 400x). (B) Expresión variable para S-100 con positividad nuclear y citoplasmática (400x). (C) Positividad intensa de membrana para CD1a (400x). (D) Pápulas eritematosas confluentes en paladar duro de aspecto brillante y translucido, que corresponden a infiltración por histiocitosis. (E) Radiografía ósea simple con lesión osteolítica en fémur distal. (F) TC torácica de alta resolución con lesiones quísticas intrapulmonares y pequeños nódulos centrolobulillares." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLas histiocitosis son un grupo de enfermedades que se caracterizan por la proliferación de macrófagos y células dendríticas en diferentes tejidos, causando como resultado daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,2</a>.Existen alrededor de 100 subtipos de histiocitosis. La primera clasificación de las histiocitosis se publicó en 1987 por el grupo de trabajo de la sociedad de histiocitosis (Working Group of the Histiocyte Society) y consistía en 3 categorías basándose en características histológicas: relacionadas con células de Langerhans, no relacionadas con células de Langerhans e histiocitosis malignas. En 2016, la Histiocyte Society publicó una nueva clasificación que dividía las histiocitosis en 5 grupos basándose en datos clínicos, radiológicos, patológicos, fenotípicos y características moleculares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las diferentes histiocitosis se consideran enfermedades raras, aunque su epidemiología no está bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">4</a>. La clínica es muy variable, desde formas leves con afectación de un solo órgano a formas multisistémicas graves que pueden comprometer la vida. Debido a su rareza y diversidad en su forma de presentación, llegar al diagnóstico definitivo puede ser difícil y suele haber un importante retraso diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,4,5</a>. Es necesario que estos pacientes sean atendidos en unidades multidisciplinares expertas en este tipo de enfermedades.En esta revisión nos centraremos en las histiocitosis que afectan con mayor frecuencia a adultos: histiocitosis de células de Langerhans (HCL), la enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) y la enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD). Estas 3 entidades tienen una fisiopatología parecida con acumulación de fagocitos mononucleares clonales, aunque la célula patológica tiene un origen o fenotipo diferente en cada una de estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>. Estos 3 tipos de histiocitosis suponen un desafío diagnóstico importante dada su rareza, la superposición entre sí y la coexistencia con otras neoplasias hematológicas. En pacientes con citopenias inexplicables, se debe considerar la biopsia de médula ósea debido a posibles procesos concomitantes de la médula ósea, como linfohistiocitosis hemofagocítica o neoplasias mieloides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">6,7</a>.El análisis inmunohistoquímico (IHQ) desempeña un papel fundamental en el diagnóstico y debe realizarse cuando se sospecha una histiocitosis. El panel IHQ básico debe incluir CD163/CD68, S100, CD1a, langerina/CD207 y factor xiiia según esté indicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">5</a>. Los marcadores de carcinoma, melanoma, linfoma y sarcoma pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">8</a>. Además, el IHQ permite detectar la presencia de BRAF V600E (VE1) o reordenamientos de ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Estudios de patología molecular de estas neoplasias evidencian mutaciones frecuentes en la vía MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase, «proteínas cinasas activadas por mitógenos»). Un pequeño subgrupo de casos presenta activación de la vía de phospoinositide 3-kinase (PI3K, «fosfatidilinositol 3 kinasa») (PI3K/AKT)]. Estudios de next generation sequencing (NGS, «secuenciación de nueva generación») del tejido tumoral permiten identificar mutaciones en los genes de estas vías, siendo útil para el diagnóstico y en la toma de decisiones terapéuticas. El estudio de mutaciones somáticas y fusiones se puede realizar de forma escalonada o en paralelo, según las necesidades clínicas y los protocolos de cada centro. La reacción en cadena de polimerasa específica del alelo BRAF V600E se recomienda si la IHQ no está disponible, o si su resultado es dudoso o negativo. Si no se detecta mutación en BRAF debe realizarse un panel NGS que incluya el resto de los genes implicados en la patogenia de estas entidades. El estudio de fusiones mediante un panel molecular basado en ARN debe cubrir los reordenamientos de BRAF, ALK y NTRK1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">5,7,9</a>. Estudios NGS de sangre periférica son una alternativa si la biopsia del tejido afecto no es factible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">5</a>. El estudio de alteraciones moleculares puede ser útil para afianzar el diagnóstico, tiene implicaciones pronósticas y puede ayudar en la tomar de decisiones terapéuticas. La presencia de alteraciones moleculares típicas de EEC es clave para el diagnóstico en aquellos pacientes que no presentan las características clínicas típicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Debido a la escasez de estudios prospectivos en adultos, la evidencia que respalda el tratamiento de las histiocitosis se basa en gran medida en pequeños estudios retrospectivos, series de casos, o en la extrapolación de estudios prospectivos realizados en niños. La mayor comprensión de su patogenia durante la última década ha permitido el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas que han demostrado resultados muy satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">7</a>. A pesar de ello, ninguno de estos fármacos dispone de la aprobación de las autoridades sanitarias, por lo que su uso está fuera de ficha técnica.Histiocitosis de células de LangerhansIntroducción/epidemiologíaLa HCL es una neoplasia histiocítica heterogénea y rara que se puede presentar a cualquier edad, aunque es más frecuente en niños (<15 años), con 5-9 casos por millón, que en adultos (>15 años), con 1-2 casos por millón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">7,11</a>. Se ha descrito que los niños latinos tienen mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">12</a>.Manifestaciones clínicasAunque algunos casos son leves y/o asintomáticos, la HCL es una enfermedad potencialmente mortal que puede progresar rápidamente o ser resistente al tratamiento o presentarse con afectación aislada de un solo órgano o con afectación multisistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">1</a>. Los órganos típicamente afectos en la HCL son el hueso (80%), piel (33%), glándula pituitaria (25%), hígado (15%), bazo (15%), médula ósea (15%), pulmones (15%), ganglios linfáticos (5-10%) y el sistema nervio central (SNC) (excluyendo la glándula pituitaria) (2-4%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,13,14</a>. Son considerados órganos de riesgo vital el hígado, bazo, corazón y SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">1</a>.Los pacientes con HCL pueden presentar síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna, fatiga o mialgias. Se ha descrito la afectación ósea multifocal sin manifestaciones en otros órganos. Las lesiones óseas típicamente son líticas y corticales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,7</a>. Estas lesiones óseas pueden causar dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>. La afectación cutánea puede presentarse como una erupción eritematosa, nódulos subcutáneos o xantelasmas. Aunque hay casos de HCL que afectan únicamente al SNC, esta suele ir acompañada de enfermedad multisistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">7</a>. Alteraciones endocrinas como la diabetes insípida son frecuentes en la HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">15</a>. La neurodegeneración asociada a HCL (HCL-ND) es una complicación grave que puede desarrollarse rápidamente o años después del diagnóstico de la HCL. Típicamente se produce disfunción cerebelosa como consecuencia de la afectación en cerebelo o tronco encefálico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">16,17</a>. Las lesiones óseas en mastoides, esfenoides, órbita, hueso temporal y clivus se asocian a un mayor riesgo de afectación del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">18</a>. El riesgo de desarrollar HCL-ND es mayor en los individuos con BRAF V600E en comparación con los pacientes sin mutación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">19</a>. La forma pulmonar de HCL es típica de adultos y se asocia al tabaquismo. La afectación pulmonar más característica consiste en lesiones quísticas nodulares predominantemente en lóbulos superiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,5,7,11,15,20</a>. En las formas diseminadas se suele afectar el hígado (hepatomegalia, hepatitis aguda o colangitis esclerosante en las formas crónicas), bazo (infiltrado de forma difusa o lesiones focales, manifestándose clínicamente con esplenomegalia) y/o médula ósea (puede presentarse con citopenias). Puede afectarse el tubo digestivo en cualquier localización. En la boca puede afectar las encías, causando pérdida de piezas dentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>DiagnósticoSe basa en la clínica, hallazgos radiológicos y la anatomía patológica. Es necesario realizar una biopsia del tejido afecto en todos los casos dado que el diagnóstico definitivo requiere identificar la población de células de la HCL, y también por sus implicaciones terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,7</a>.Las pruebas diagnósticas iniciales dependen de las manifestaciones clínicas. Se debe considerar la FDG-PET/TC de cuerpo entero para pacientes con sospecha de enfermedad multisistémica al ser superior al resto de las técnicas de imágenes para la detección de lesiones activas, con la excepción de las lesiones pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">21</a>. Podemos encontrarnos ante una resonancia magnética (RM) cerebral anormal, incluso en ausencia de síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">7</a>. En los casos que se manifiestan con diabetes insípida, el primer cambio observado en la RM puede ser un agrandamiento del tallo pituitario con hipodensidad en secuencia T1, que posteriormente se puede extender al resto de la hipófisis e hipotálamo. En la HCL-ND pueden observarse cambios de señal en la materia gris o blanca con atrofia cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">18</a>. Los hallazgos en la RM cerebral pueden simular tumores primarios del SNC, metástasis cerebrales o enfermedades granulomatosas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">7</a>. La tomografía computarizada (TC) de alta resolución de tórax puede detectar nódulos pulmonares en estadios iniciales, y se pueden observar quistes irregulares en fases avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">5</a>. Se debe considerar la realización de pruebas funcionales respiratorias para evaluar la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, atrapamiento aéreo y DLCO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">15</a>.Las lesiones de HCL a menudo muestran histiocitos mezclados con una infiltración importante de células inflamatorias. En la tinción con hematoxilina y eosina (H&E), las células neoplásicas de HCL son mononucleadas, típicamente con un núcleo en forma de grano de café. Pueden identificarse células binucleadas o multinucleadas con la hendidura típica de la célula de Langerhans. Con frecuencia, pero no siempre, se observan abundantes eosinófilos. Si son muy prominentes pueden producir microabscesos con cristales de Charcot-Leyden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">2</a>. Puede haber fibrosis, particularmente en el hueso. El IHQ es característico por la presencia de positividad para CD1a y CD207 (langerina). Las células de Langerhans también son positivas para S100<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,7</a>. La activación de la vía de MAPK es universal en todos los pacientes con HCL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">9,22–25</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La mutación de BRAF V600E se detecta más frecuentemente en pacientes jóvenes, y se asocia a una mayor gravedad, afectación multisistémica y recidivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">11</a>. La misma mutación somática se identifica en cada una de las lesiones de HCL del paciente, y en caso de recidiva se detecta de nuevo la mutación original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>.TratamientoLas decisiones de tratamiento deben tomarse en función de los sitios afectos y la extensión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">15</a>. Se han documentado remisiones espontáneas, por lo que la actitud expectante puede ser razonable en casos asintomáticos y sin disfunción orgánica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a>.Ante una lesión ósea unifocal puede ser adecuada una actitud expectante si las lesiones son asintomáticas y aisladas. Se deberá tratar si la lesión está localizada en una zona de carga, causa deformidad, existe riesgo de compresión medular o hay riesgo de afectación del SNC. Si la lesión es pequeña (<5cm) se recomienda raspado, evitando la escisión radical por el riesgo de deformidad permanente. Pueden ser eficaces las infiltraciones de glucocorticoides. Se puede considerar la radioterapia en pacientes con≤2 lesiones óseas, si no son abordables quirúrgicamente o si recidivan tras cirugía. Los bisfosfonatos para el tratamiento de la enfermedad ósea multifocal están respaldados por pequeños estudios retrospectivos y series de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">26</a>. En lesiones grandes (>5cm), ≥2 lesiones óseas o lesiones con una localización de difícil acceso está indicado el tratamiento sistémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,9,15</a>.La afectación cutánea aislada puede resolverse espontáneamente por lo que se puede mantener una actitud expectante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">27</a>. La cirugía solo debe realizarse para lesiones solitarias, y únicamente si la cirugía no va a causar desfiguración. Si es necesario tratar, se pueden administrar tratamientos tópicos como psoraleno con luz ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">28</a>, o nitrógeno tópico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">29</a>. Si no es suficiente o la afectación cutánea es extensa, se pueden usar glucocorticoides que en ocasiones deben asociarse a metotrexato, hidroxiurea o talidomida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,9</a>.La mayoría de los casos con afectación pulmonar mejoran tras dejar de fumar. Debe iniciarse tratamiento sistémico si la afectación pulmonar es sintomática, progresiva o si persiste tras cese tabáquico. La prednisona puede ser eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">15</a>, con mejoras radiográficas, pero es posible que no haya mejoría de la función respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">30</a>. En afectación extensa o progresión a pesar de las medidas citadas anteriormente se debe iniciar tratamiento sistémico. Los casos más graves pueden requerir trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,3</a>.El tratamiento sistémico está indicado en HCL con afectación multisistémica, lesiones óseas multifocales/grandes/difícil acceso, lesión aislada en órganos de riesgo vital o riesgo de afectación de SNC (lesiones faciales), y afectación pulmonar que no remite al dejar de fumar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). El tratamiento sistémico en adultos no está tan bien establecido como en pediatría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">15</a>. La vinblastina/prednisona es el tratamiento estándar en niños, pero su eficacia es menor en adultos (overall response rate [ORR, «tasa de respuesta global»] del 26%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">31</a>. En adultos han demostrado mayor eficacia los regímenes con citarabina (ORR: 79%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">31</a>, cladribina (ORR: 75-79%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">32,33</a>, o citarabina/metotrexato (ORR: 87%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">34</a>. La citarabina es el menos tóxico de los 3 regímenes, con acontecimientos adversos graves en el 20%, en comparación con el 37% y el 75% con cladribina y vinblastina/prednisona, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>El hallazgo de BRAF V600E y otras mutaciones que hiperactivan la vía MAPK/ERK ha supuesto la incorporación de terapias dirigidas al tratamiento. El ensayo VE-BASKET evaluó la eficacia del vemurafenib, un inhibidor de BRAF. Se incluyeron 26 adultos con HCL (4 pacientes) y EEC (22 pacientes) con la mutación de BRAF V600E, con una ORR del 61,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">35</a>. En todos los pacientes se logró una respuesta metabólica medida con FDG-PET/TC. En este ensayo todos los pacientes requirieron reducción de dosis debido a toxicidades que en algunos casos fueron graves. El dabrafenib (un inhibidor de BRAF de segunda generación) con mejor perfil de seguridad ha demostrado buenos resultados en series de casos. Mediante un ensayo fase ii se evaluó cobimetinib (inhibidor de MEK) para el tratamiento de histiocitosis sistémicas, independientemente de la presencia de mutaciones somáticas. Se incluyeron 18 pacientes adultos con histiocitosis (12 EEC, 2 HCL, 2 ERD, 2 mixtas) con una ORR del 89%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">36</a>. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron a una reducción de la dosis fueron la disminución de la fracción de eyección, erupciones cutáneas y diarrea. Se han ensayado otras terapias dirigidas en función de la alteración molecular detectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). La duración y dosis óptima del tratamiento con inhibidores MAPK/ERK no están bien establecidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>.Para el tratamiento de las recidivas o HCL refractaria, se recomienda utilizar un fármaco distinto al usado inicialmente. En casos refractarios seleccionados se puede considerar el trasplante de progenitores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">1</a>.Enfermedad de Erdheim-ChesterIntroducción/epidemiologíaEs una neoplasia histiocítica rara que afecta sobre todo a adultos (edad media 55 años) y con predominio masculino (3:1). El inicio en edad infantil es excepcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,37</a>. Desde su descripción en 1930 hasta la actualidad se han publicado unos 1500 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>. La media de tiempo desde el comienzo hasta el diagnóstico es muy elevada (2,7 años en una serie de 261 pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. Hasta un 20% de los pacientes con EEC pueden tener concomitantemente lesiones típicas de HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">38</a>.ClínicaAunque hay casos de enfermedad unifocal y/o asintomática, suele presentarse como una enfermedad multisistémica y potencialmente mortal. El pronóstico depende fundamentalmente de los órganos afectos. La afectación del SNC y cardiovascular se asocia a un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>.Pueden presentar síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna, fatiga o mialgias. La afectación ósea es la manifestación más frecuente (80-95%) y es secundaria a osteosclerosis de metáfisis y diáfisis de huesos largos (sobre todo en extremidades inferiores) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Estas lesiones pueden ser asintomáticas o causar dolor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,39</a>. La afectación cardiovascular más frecuente es el engrosamiento de la aorta («coated aorta»). La infiltración periaórtica puede afectar a la porción torácica, abdominal y se puede extender por sus principales ramas. Normalmente es asintomática y no se asocia a aneurisma ni disección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. Se observa fibrosis retroperitoneal en un tercio de los pacientes que se puede complicar con ureterohidronefrosis bilateral. En la EEC, la fibrosis rodea por completo la aorta, en comparación con la fibrosis retroperitoneal idiopática, donde la pared posterior de la aorta raramente se ve afectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. Hasta un 63% de los pacientes pueden presentar infiltración grasa alrededor de los riñones («riñones peludos»), manifestación rara vez vista en ERD y no descrita en HCL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,40</a>. Puede observarse hipertrofia suprarrenal si la infiltración perirrenal se extiende a la glándula suprarrenal. La infiltración coronaria se observa en un 23% de pacientes, y se puede complicar con estenosis coronaria e infarto agudo de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,40</a>. La afectación pericárdica es frecuente (29%) y se puede presentar como engrosamiento y/o derrame pericárdico. Es característica la infiltración/seudotumor (36%), que típicamente afecta el surco auriculoventricular derecho y la pared auricular derecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,40</a>. La afectación pulmonar se ha descrito en hasta un 30-50% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">40</a>. Se ha descrito afectación pleural, parenquimatosa con patrón intersticial, engrosamiento de tabiques interlobulillares, o más raramente con micronódulos, opacidades en vidrio esmerilado, condensación parenquimatosa, y quistes. Afecta al sistema nervioso en hasta el 55% de los casos. Las manifestaciones más frecuentes son síndromes cerebelosos (41%) o piramidales (45%), aunque también pueden presentar cefalea, crisis comiciales, alteraciones sensitivas, sintomatología neuropsiquiátrica, deterioro cognitivo, parálisis facial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,10</a>. La afectación cerebelosa degenerativa se observa en un 17% de los pacientes, y suele ser refractaria al tratamiento. La diabetes insípida (25%) suele ser de las primeras manifestaciones y puede preceder en años al diagnóstico. En pacientes con disfunción pituitaria se puede detectar déficit en la hormona de crecimiento, hiperprolactinemia, déficit de FSH y LH, déficit de TSH o de hormonas adrenales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. También se ha descrito afectación de las arterias intracraneales, pudiendo provocar isquemia. Una cuarta parte de los pacientes desarrolla exoftalmos por infiltración de tejidos blandos retroorbitaria. La infiltración sinusal también es frecuente (maxilar y esfenoidal sobre todo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">41</a>. En la piel, los xantelasmas son frecuentes (22%), clásicamente periorbitarios. También se pueden observar placas no específicas o lesiones papulonodulares, que afectan sobre todo a extremidades inferiores, espalda y/o tronco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">40,42</a>. También se ha descrito infiltración de encías y afectación dentaria, enteropatía y colangitis esclerosante secundaria. En raras ocasiones puede observarse infiltración en órganos como ganglios linfáticos, mama, páncreas o tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En el 3-10% de EEC puede presentarse una neoplasia mieloide concomitante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a> y es más frecuente en varones de edades avanzadas. Se han descrito casos de síndrome de activación macrofágica que asocian peor evolución.DiagnósticoSe basa en la clínica, hallazgos radiológicos y la anatomía patológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. Los pacientes con la mutación BRAF V600E tienen una probabilidad mayor de afectación cerebelosa, diabetes insípida, infiltración retroorbitaria y manifestaciones cardíacas, especialmente seudotumores en aurícula derecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">6,40</a>.El carácter multisistémico de esta enfermedad requiere de una exploración física minuciosa. En casos seleccionados puede ser necesario realizar un estudio neurocognitivo. La FDG-PET/TC de cuerpo completo (incluyendo extremidades inferiores) evalúa la afectación ósea mejor que técnicas como la gammagrafía, y además permite valorar la afectación de otros órganos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,39</a>. La RM con gadolinio es una prueba de gran utilidad para evaluar la afectación del SNC. Algunos de los hallazgos más frecuentes son el engrosamiento dural, hiperintensidades del cerebelo y del tronco encefálico, realce de la sustancia blanca y engrosamiento del tallo pituitario. La diabetes insípida es casi siempre irreversible, aunque la infiltración radiológica de la hipófisis puede disminuir con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">43</a>. El análisis de líquido cefalorraquídeo suele ser normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. Mediante TC se pueden observar lesiones muy características como el engrosamiento circunferencial de la aorta («coated aorta») u otras arterias, así como la infiltración de la cápsula renal con la imagen característica de «riñones peludos». La afectación cardíaca debe evaluarse con ecocardiografía y/o RM cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>.El estudio histológico muestra la presencia de sábanas de histiocitos epitelioides en las lesiones tempranas que se vuelven más xantomatosos con células gigantes de tipo Touton. La fibrosis es un componente importante en la mayoría de las localizaciones, al igual que el acompañamiento por linfocitos. Menos frecuentemente destacan los eosinófilos, neutrófilos y células plasmáticas. En la IHQ los histiocitos son CD68+ CD163+ FXIIIa+, CD1a− (histiocitos no célula de Langerhans) y CD207− (langerina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">10</a>. La posible presencia de células positivas para S100 con emperipolesis supone un desafío para distinguir la EEC de la ERD. La mayoría de las mutaciones somáticas típicas de EEC se solapan enormemente con las descritas en pacientes con HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).TratamientoEl carácter multisistémico de la EEC suele requerir de terapia sistémica. A pesar de ello, en los pacientes asintomáticos sin afectación de órganos críticos (corazón y SNC) puede seguirse una actitud expectante. A diferencia de la HCL, no se han observado casos de resolución espontánea de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">3</a>.Desde que se identificó la mutación BRAF V600E en pacientes con EEC, se han reportado excelentes resultados con inhibidores de BRAF (ver el apartado «Tratamiento de HCL»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">10,23,44</a>. Estudios observacionales indican que la eficacia de estos fármacos es mantenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">45</a>, y que dosis inferiores a las recomendadas en ficha técnica son capaces de evitar la progresión con una tasa menor de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">46</a>. Dabrafenib parece ser también eficaz con un perfil menos tóxico que vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">47</a>. Tal como se ha comentado anteriormente, cobimetinib demostró ser muy eficaz en pacientes con EEC, independientemente de si se ha identificado alguna mutación en la vía de las MAPK/ERK. Otras terapias dirigidas pueden administrase en función de la alteración molecular detectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).Antes de la irrupción de las terapias dirigidas, se administraron múltiples tratamientos sistémicos basándose fundamentalmente en estudios retrospectivos, unicéntricos o series de casos. El fármaco con mayor evidencia es el interferón alfa-2a y su presentación pegilada. Este fármaco se asocia a mayor supervivencia, así como mejoría del exoftalmos, hidronefrosis, xantelasmas y disminución de la proteína C reactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">48</a>. Aunque dosis altas de interferón alfa se asociaron a mejorías clínicas y/o radiológicas en la mitad de los pacientes con afectación grave de SNC y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">49</a>, hoy en día la mayoría de los autores recomiendan el uso de terapias dirigidas para tratar este tipo de manifestaciones graves. Se han ensayado múltiples terapias sistémicas como glucocorticoides, cladribina, metotrexate, sirolimus, infliximab, anakinra entre muchos otros, la mayoría ellas con respuestas parciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">9,10</a>.Enfermedad de Rosai-DorfmanIntroducción/epidemiologíaEs una histiocitosis sistémica rara que suele afectar a niños y adultos jóvenes (edad media de inicio 20,6 años), aunque puede presentarse a cualquier edad. Es más frecuente en varones de descendencia africana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">2</a>, sin embargo, la presentación cutánea ocurre más a menudo en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">50</a>.Se ha asociado a trastornos autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis idiopática juvenil, anemia hemolítica autoinmune), enfermedades neoplásicas (linfomas, sarcomas cutáneos o síndrome mielodisplásico), a enfermedades genéticas germinales como las causadas por mutaciones en el gen SLC29A3 (asociadas a histiocitosis de Faisalabad, síndrome H o dermatosis hipertricótica pigmentada con diabetes) o mutaciones en el gen TNFRSF (síndrome proliferativo autoinmune tipo i]<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,5,51,52</a>.ClínicaLa ERD clásica se presenta típicamente con adenopatías laterocervicales masivas poco dolorosas y sintomatología constitucional (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). También se pueden afectar los ganglios mediastínicos, inguinales y retroperitoneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,53</a>. Se han descrito adenopatías no masivas (1-2cm) o lesiones subcutáneas en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">5,52</a>. El pronóstico suele ser favorable, aunque empeora con un mayor número de grupos adenopáticos afectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">51</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Casi en la mitad de los pacientes se ha descrito afectación extraganglionar. El pronóstico se relaciona también con el número de sistemas extraganglionares afectados. La más frecuente es la cutánea en forma de lesiones subcutáneas, no dolorosas ni pruriginosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">51</a>. Se pueden afectar también las vías respiratorias superiores (nariz, senos paranasales), pulmones (derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial), ojos/tejido retroorbitario, partes blandas, riñones y retroperitoneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,3,51,54</a>. En los huesos suele causar lesiones multifocales líticas en diáfisis o metáfisis. Raramente afecta el SNC, siendo características lesiones intracraneales que simulan un meningioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,3,51,54</a>.DiagnósticoComo en el resto de las histiocitosis, es necesario llevar a cabo una exploración física y radiológica de cada uno de los órganos potencialmente afectos, así como la confirmación histopatológica. Debe evaluarse si el paciente sufre alguna de las enfermedades asociadas a la ERD.La FDG-PET/TC de cuerpo completo es de gran utilidad para la evaluación inicial, así como para valorar la respuesta al tratamiento. La RM cerebral o de cabeza suele ser superior a la FDG-PET/TC para valorar las lesiones en SNC y zona otorrinolaringológica/orbitaria, respectivamente. La presencia de fenómenos de emperipolesis en líquido cefalorraquídeo permite diferenciar la ERD de un meningioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,3,51,54</a>.El análisis histopatológico de la ERD se caracteriza por la expansión de los senos del ganglio linfático por histiocitos grandes acompañados de linfocitos y células plasmáticas, causando una dilatación sinusoidal muy marcada. Los histiocitos son grandes, de núcleo redondo u oval, con un nucléolo prominente y citoplasma amplio y pálido. La llamada emperipolesis, que consiste en la presencia de linfocitos y células plasmáticas en vacuolas intracitoplasmáticas de los histiocitos, es característica pero no específica de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">5</a>. Es típica la presencia de abundantes células plasmáticas en los cordones medulares y alrededor de las vénulas. En algunos casos estas células plasmáticas tienen expresión de IgG4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">5</a>. La fibrosis puede ser importante, sobre todo en las meninges o en las lesiones paraespinales. En la IHQ los histiocitos expresan S100 y también son positivos para CD68, CD163 y CD14 y negativos para CD1a y CD207<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">2,5</a>.La mutación de BRAF V600E no se suele detectar en la ERD, pero sí se identifican mutaciones en NRAS, KRAS, MAP2K1 y ARAF en hasta un tercio de los pacientes con ERD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">55–57</a>. Estos hallazgos sugieren, al igual que en HCL y EEC, que se trata de un proceso neoplásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">56</a>. Si hay antecedentes de ERD en la familia, podría estar indicado evaluar si hay mutaciones germinales en SLC29A3, y si el paciente tiene manifestaciones típicas de síndrome linfoproliferativo autoinmune el estudio del gen FAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">51</a>.TratamientoAún no existe un esquema de tratamiento establecido dado que las recomendaciones se basan fundamentalmente en estudios retrospectivos y unicéntricos, o en series de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">3,51</a>. La enfermedad recurre en aproximadamente un tercio de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">52</a>.En casos leves y asintomáticos se puede optar por observación clínica debido a que un 20-50% presentan una remisión espontánea. La cirugía es una opción razonable si la enfermedad es unifocal o para tratar lesiones sintomáticas en SNC, senos paranasales o vías respiratorias superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">51</a>.Se recomienda la terapia sistémica si hay afectación multifocal, irresecable y sintomática, así como para el tratamiento de la enfermedad recidivante/refractaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Algo más de la mitad de los pacientes responden al tratamiento de primera línea con glucocorticoides, aunque es frecuente la recidiva al descender o suspender el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">52</a>. La cladribina es una de las terapias sistémicas más utilizadas en caso de recurrencia, obteniendo respuestas de hasta el 67%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">52</a>. Se ha usado rituximab para tratar cuadros adenopáticos masivos o si se asocia a enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">58</a>. El sirolimus puede ser eficaz en los casos asociados a síndrome linfoproliferativo autoinmune o que presentan fenómenos autoinmunes asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">59</a>. En pacientes con afectación cutánea refractaria se ha usado con éxito lenalidomida o talidomida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">1,51</a>. Otros fármacos que se han usado en casos de enfermedad refractaria son citarabina, metotrexato, vinblastina, 6-mercaptopurina, azatioprina o clofarabina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">9,51</a>. La radioterapia (30-50Gy) podría ser eficaz para tratar la afectación ocular o de tejidos blandos refractaria con modesta eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">51</a>.La evidencia que respalda el uso de terapias dirigidas es aún escasa y se basa fundamentalmente en la experiencia con EEC y HCL. Las mutaciones somáticas de las MAPK/ERK halladas en ERD hacen que se hayan usado fundamentalmente inhibidores de MEK (cobimetinib o trametinib). La mayoría de los autores han empleado estos fármacos en casos graves o refractarios a otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a>.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflicto de interesesTodos los autores declaran no tener conflicto de intereses." 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La clínica es muy variable, desde formas leves con afectación de un solo órgano a formas multisistémicas graves que pueden comprometer la vida. Su diagnóstico se basa en la clínica, hallazgos radiológicos y la anatomía patológica. Se recomienda realizar una biopsia del tejido afecto en todos los casos dado que puede tener implicaciones terapéuticas. En este sentido, durante la última década se han identificado mutaciones en tejido afecto que condicionan activación de la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK/ERK) y fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/AKT), en proporción variable, en función del tipo de histiocitosis. En esta revisión nos centramos fundamentalmente en la histiocitosis de células de Langerhans, la enfermedad de Erdheim-Chester y la enfermedad de Rosai-Dorfman." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Histiocytosis is a group of rare diseases characterized by inflammation and accumulation of cells derived from monocytes and macrophages in different tissues. The symptoms are highly variable, from mild forms with involvement of a single organ to severe multisystem forms that can be life compromising. The diagnosis of histiocytosis is based on the clinic, radiological findings and pathological anatomy. A biopsy of the affected tissue is recommended in all cases as it may have therapeutic implications. During the last decade, some mutations have been identified in the affected tissue that condition activation of the MAPK/ERK and PI3K/AKT pathway, in a variable proportion depending on the type of histiocytosis. In this review we mainly focus on Langerhans Cell Histiocytosis, Erdheim-Chester Disease and Rosai-Dorfman Disease." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1847 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 879992 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Histiocitosis de células de Langerhans. (A) Las células de Langerhans son monótonas con núcleo hendido y citoplasma amplio (H&E 400x). (B) Expresión variable para S-100 con positividad nuclear y citoplasmática (400x). (C) Positividad intensa de membrana para CD1a (400x). (D) Pápulas eritematosas confluentes en paladar duro de aspecto brillante y translucido, que corresponden a infiltración por histiocitosis. (E) Radiografía ósea simple con lesión osteolítica en fémur distal. (F) TC torácica de alta resolución con lesiones quísticas intrapulmonares y pequeños nódulos centrolobulillares." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1666 "Ancho" => 2072 "Tamanyo" => 642457 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Enfermedad de Erdheim-Chester. (A) Proliferación fibroinflamatoria de localización paratrabecular (H&E 50x). (B) A mayor aumento se identifican los histiocitos xantomatosos acompañados de linfocitos y células plasmáticas (H&E 400X). (C) Los histiocitos son positivos a CD68 (100x) y D) a factor xiiia (100x). (E) FDG-PET/TC con lesiones escleróticas en diáfisis distal de fémur y tercio proximal de ambas tibias y cóndilos. (F) RM cerebral y FDG-PET/TC con afectación selar y supraselar con infiltración de senos cavernosos, cavum meckel, hendiduras esfenoidales, senos maxilares, meníngea, occipital y cerebelosa. (G) Plano axial y sagital en RM cardíaca con engrosamiento (flecha) del techo de la aurícula derecha y de los surcos auriculoventriculares con imágenes filamentosas. (H) FDG-PET/TC con aumento del metabolismo glucídico en ambos parénquimas renales con presencia de bandas espiculadas bilaterales infiltrando el espacio perirrenal («riñones peludos»). (I) FDG-PET/TC con infiltrativo retroperitoneal a nivel periaórtico y con afectación bilateral del espacio perirrenal y fascias pararrenales que condiciona una hidronefrosis secundaria." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1115 "Ancho" => 1808 "Tamanyo" => 344585 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Enfermedad de Rosai-Dorfman. (A) Lesión cutánea con histiocitos en un fondo con linfocitos y células plasmáticas (H&E 10x). (B) La emperipolesis es evidente en las células histiocitarias positivas para S-100 (200x). (C) FDG-PET/TC con lesiones óseas hipermetabólicas en el esqueleto axial. (D) Pápulas eritematosas en zona lateral de la cara con enrojecimiento y edema de pabellón auricular. (E) Adenopatía hipermetabólica laterocervical derecha (nivel IIB) y ligero aumento de otra subcentimétrico (nivel IIA). (F) Lesión retroperitoneal izquierda con afectación de crural, polo renal superior y aorta abdominal con discreto aumento focal de la captación periaórtica." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis de células de Langerhans \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis de células indeterminadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Erdheim-Chester \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis de células de Langerhans/enfermedad de Erdheim-Chester \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No histiocitosis de células de Langerhans cutánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No xantogranuloma familiar: incluye enfermedad de Rosai-Dorfman \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xantogranuloma familiar: incluye xantogranuloma juvenil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No histiocitosis de células de Langerhans cutánea con mayor componente sistémico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman esporádica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman clásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman extraganglionar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman con neoplasia o enfermedad inmune \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inclasificado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis malignas primarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis malignas secundarias (en asociación con otras patologías hematológicas malignas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (hereditaria) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (linfohistiocitosis hemofagocítica no-mendeliana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfohistiocitosis hemofagocítica de origen incierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3244999.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de las histiocitosis. Relacionado con células de Langerhans (grupo L), cutáneo y mucocutáneo (grupo C), histiocitosis malignas (grupo M), Rosai-Dorfman (grupo R), linfohistiocitosis hemofagocítica y síndrome de activación macrofágica (grupo H)" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ALK: anaplastic lymphoma kinase; ARAF: rapidly accelerated fibrosarcoma A-type; BRAF: rapidly accelerated fibrosarcoma B-type; CSF1R: Colony Stimulating Factor 1 Receptor; KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog Proteina k-ras; MAP2K1: Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1; MAP2K2: Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 2; MAP3K1: Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1; NTRK1: neurotrophic tyrosine receptor kinase 1; NRAS: neuroblastoma ras viral oncogene homolog; PI3K: fosfatidilinositol 3 kinasa; PIK3CA: Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha; PIK3CD: Phosphoinositide 3-kinase delta; RAF1: rapidly accelerated fibrosarcoma C-type; RAS: Rat sarcoma.aLa positividad moderada a fuerte debe correlacionarse con la alteración molecular; BRAF VE1, ALK y el receptor de tirosina cinasa fosforilado (pTRK) son mutuamente excluyentes.bLa inmunohistoquímica negativa o equívoca para BRAF V600E (VE1) no excluye BRAF V600E mutado. Se debe probar con el panel de secuenciación de nueva generación para cubrir las mutaciones comunes, incluidas BRAF, MAP2K1, NRAS, KRAS.cSe recomienda evaluar las fusiones BRAF, ALK y NTRK1 ante las histiocitosis con un panel de secuenciación de nueva generación que no revela mutaciones en BRAF u otras vías de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK/ERK).+: débilmente positivo.++: fuertemente positivo.+/−: positivo o negativo.−: negativo.Adaptada de Goyal et al.25." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histiocitosis de células de Langerhans \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad de Erdheim-Chester \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad de Rosai-Dorfman \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Características anatomopatológicas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Histiocitos xantomatosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Células gigantes de Touton \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí (sobre todo en dermis) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Emperipolesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Raro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abundante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Características citológicas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Núcleos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oval; contornos o surcos nucleares reticulares e irregulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Redondo a ovalado; pequeño; sin surcos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grande; hipocromático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Nucléolos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apenas visibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apenas visibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prominente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Citoplasma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abundante, eosinofílico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abundante clásicamente, cargado de lípidos amorfos o granular/xantomatoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espumoso, claro sin rasgos xantomatosos; emperipolesis frecuente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras células \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abundantes eosinófilos, microabscesos eosinofílicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Células inflamatorias que incluyen linfocitos y plasmáticas, fibrosis, raramente eosinófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Células plasmáticas maduras, policlonales, IgG4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunofenotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD68 (citoplásmico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ (paranuclear cytoplasmic dot) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD163 (superficie) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD14 (superficie) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD1a (superficie) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Langerin (CD207) (citoplásmico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cyclin D1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">S100 (citoplasmático/nuclear) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor xiiia (citoplásmico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fascin (citoplásmico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF V600E (VE1) (citoplásmico)b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/−a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/−a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− (solo case reports) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALK (citoplásmico)c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NTRK1 (citoplásmico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+/− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Características moleculares</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF V600E (VE1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAP2K1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RAS isoformas (KRAS, NRAS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF deleciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3K isoformas (PIK3CA, PIK3CD) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARAF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras BRAFmissense \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RAF1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAP2K2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAP3K1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reportado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un caso (amplificación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CSF1R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BRAF fusiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALK fusiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NTRK1 fusiones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3245000.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características anatomopatológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de la histiocitosis de células de Langerhans, enfermedad de Erdheim-Chester y enfermedad de Rosai-Dorfmana" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ALK: anaplastic lymphoma kinase; BRAF: rapidly accelerated fibrosarcoma B-type; CSF1R: Colony Stimulating Factor 1 Receptor; MAPK/ERK: proteínas cinasas activadas por mitógenos; NTRK: neurotrophic tyrosine receptor kinase; PIK3CA: Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha; RET: RET protooncogén; SLAI: síndrome linfoproliferativo autoinmune; SNC: sistema nervioso central.Adaptada de Go et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">9</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Regímenes recomendados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Regímenes alternativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Regímenes útiles en determinadas circunstancias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Histiocitosis de células de Langerhans</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Multisistémica o pulmonar</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FVemurafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FDabrafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de ALKPexidartinib para mutación CSF1RLarotrectinib para fusión de NTRKEntrectinib para fusión de NTRKSirolimus o everolimus para mutación de PIK3CASelpercatinib para fusiones de RET</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada, o test no disponibleCobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada, o test no disponibleTrametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónCitarabinaCladribinaMetotrexato/citarabina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónMetotrexateHidroxiureaVinblastina/prednisona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lesiones SNC</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FVemurafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FDabrafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de ALKPexidartinib para mutación CSF1RLarotrectinib para fusión de NTRKEntrectinib para fusión de NTRKSirolimus o everolimus para mutación de PIK3CASelpercatinib para fusiones de RET</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada, o test no disponibleCobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, o mutación no detectada, test no disponibleTrametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónMetotrexato/citarabinaCladribina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónCitarabinaMetotrexate a dosis altas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CirugíaRadioterapia (10-20Gy)Ácido zoledrónicoPamidronato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En casos de afectación ósea multisistémica utilizar los regímenes descritos en el apartado de afectación multisistémica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación cutánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MetotrexateHidroxiurea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TalidomidaLenalidomida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Erdheim Chester</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aislada sintomática o multisistémica</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FVemurafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MutaciónBRAFV600FDabrafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de ALKPexidartinib para mutación CSF1RLarotrectinib para fusión de NTRKEntrectinib para fusión de NTRKSirolimus o everolimus para mutación de PIK3CASelpercatinib para fusiones de RET</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada, o test no disponibleCobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada, o test no disponibleTrametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónInterferón alfa-2a pegiladoCladribina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónInterferón alfa-2aSirolimus con prednisonaMetotrexateAnakinra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Rosai-Dorfman</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aislada sintomática o multisistémica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada o test no disponibleCobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación de vía MAPK/ERK, mutación no detectada o test no disponibleTrametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de ALKPexidartinib para mutación CSF1RLarotrectinib para fusión de NTRKEntrectinib para fusión de NTRKEverolimus para mutación de PIK3CASelpercatinib para fusiones de RETSirolimus si asociado a SLAIIndependientemente de la mutaciónRituximab para adenopatías masivas o autoinmunidadLenalidomida o talidomida para afectación cutánea aislada</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónPrednisona u otros corticoidesCladribinaCitarabinaMetotrexate \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independientemente de la mutaciónVinblastina con prednisona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3245001.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de tratamiento en la histiocitosis de células de Langerhans, enfermedad de Erdheim-Chester y enfermedad de Rosai-Dorfman" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:59 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Highlights of the management of adult histiocytic disorders: Langerhans cell histiocytosis, Erdheim-Chester disease, Rosai-Dorfman disease, and hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H.A. 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Estadísticas

Revisión

Histiocitosis

Histiocytosis

Gemma Rocamora-Blancha,b,

Autor para correspondencia

grocamora@bellvitgehospital.cat

Autor para correspondencia.

, Fina Climentb,c, Xavier Solanicha,b

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

b Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

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relacionadas con c&#233;lulas de Langerhans&#44; no relacionadas con c&#233;lulas de Langerhans e histiocitosis malignas&#46; En 2016&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Histiocyte Society</span> public&#243; una nueva clasificaci&#243;n que divid&#237;a las histiocitosis en 5 grupos bas&#225;ndose en datos cl&#237;nicos&#44; radiol&#243;gicos&#44; patol&#243;gicos&#44; fenot&#237;picos y caracter&#237;sticas moleculares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferentes histiocitosis se consideran enfermedades raras&#44; aunque su epidemiolog&#237;a no est&#225; bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La cl&#237;nica es muy variable&#44; desde formas leves con afectaci&#243;n de un solo &#243;rgano a formas multisist&#233;micas graves que pueden comprometer la vida&#46; Debido a su rareza y diversidad en su forma de presentaci&#243;n&#44; llegar al diagn&#243;stico definitivo puede ser dif&#237;cil y suele haber un importante retraso diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;5</span></a>&#46; Es necesario que estos pacientes sean atendidos en unidades multidisciplinares expertas en este tipo de enfermedades&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n nos centraremos en las histiocitosis que afectan con mayor frecuencia a adultos&#58; histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans &#40;HCL&#41;&#44; la enfermedad de Erdheim-Chester &#40;EEC&#41; y la enfermedad de Rosai-Dorfman &#40;ERD&#41;&#46; Estas 3 entidades tienen una fisiopatolog&#237;a parecida con acumulaci&#243;n de fagocitos mononucleares clonales&#44; aunque la c&#233;lula patol&#243;gica tiene un origen o fenotipo diferente en cada una de estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos 3 tipos de histiocitosis suponen un desaf&#237;o diagn&#243;stico importante dada su rareza&#44; la superposici&#243;n entre s&#237; y la coexistencia con otras neoplasias hematol&#243;gicas&#46; En pacientes con citopenias inexplicables&#44; se debe considerar la biopsia de m&#233;dula &#243;sea debido a posibles procesos concomitantes de la m&#233;dula &#243;sea&#44; como linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica o neoplasias mieloides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico &#40;IHQ&#41; desempe&#241;a un papel fundamental en el diagn&#243;stico y debe realizarse cuando se sospecha una histiocitosis&#46; El panel IHQ b&#225;sico debe incluir CD163&#47;CD68&#44; S100&#44; CD1a&#44; langerina&#47;CD207 y factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">xiii</span>a seg&#250;n est&#233; indicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los marcadores de carcinoma&#44; melanoma&#44; linfoma y sarcoma pueden ser &#250;tiles para el diagn&#243;stico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el IHQ permite detectar la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E &#40;VE1&#41; o reordenamientos de ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de patolog&#237;a molecular de estas neoplasias evidencian mutaciones frecuentes en la v&#237;a MAPK&#47;ERK &#40;mitogen-activated protein kinase&#44; &#171;prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos&#187;&#41;&#46; Un peque&#241;o subgrupo de casos presenta activaci&#243;n de la v&#237;a de <span class="elsevierStyleItalic">phospoinositide 3-kinase</span> &#40;PI3K&#44; &#171;fosfatidilinositol 3 kinasa&#187;&#41; &#40;PI3K&#47;AKT&#41;&#93;&#46; Estudios de <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span> &#40;NGS&#44; &#171;secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n&#187;&#41; del tejido tumoral permiten identificar mutaciones en los genes de estas v&#237;as&#44; siendo &#250;til para el diagn&#243;stico y en la toma de decisiones terap&#233;uticas&#46; El estudio de mutaciones som&#225;ticas y fusiones se puede realizar de forma escalonada o en paralelo&#44; seg&#250;n las necesidades cl&#237;nicas y los protocolos de cada centro&#46; La reacci&#243;n en cadena de polimerasa espec&#237;fica del alelo <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E se recomienda si la IHQ no est&#225; disponible&#44; o si su resultado es dudoso o negativo&#46; Si no se detecta mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> debe realizarse un panel NGS que incluya el resto de los genes implicados en la patogenia de estas entidades&#46; El estudio de fusiones mediante un panel molecular basado en ARN debe cubrir los reordenamientos de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; ALK y NTRK1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;9</span></a>&#46; Estudios NGS de sangre perif&#233;rica son una alternativa si la biopsia del tejido afecto no es factible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El estudio de alteraciones moleculares puede ser &#250;til para afianzar el diagn&#243;stico&#44; tiene implicaciones pron&#243;sticas y puede ayudar en la tomar de decisiones terap&#233;uticas&#46; La presencia de alteraciones moleculares t&#237;picas de EEC es clave para el diagn&#243;stico en aquellos pacientes que no presentan las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas t&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la escasez de estudios prospectivos en adultos&#44; la evidencia que respalda el tratamiento de las histiocitosis se basa en gran medida en peque&#241;os estudios retrospectivos&#44; series de casos&#44; o en la extrapolaci&#243;n de estudios prospectivos realizados en ni&#241;os&#46; La mayor comprensi&#243;n de su patogenia durante la &#250;ltima d&#233;cada ha permitido el desarrollo de estrategias terap&#233;uticas dirigidas que han demostrado resultados muy satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; ninguno de estos f&#225;rmacos dispone de la aprobaci&#243;n de las autoridades sanitarias&#44; por lo que su uso est&#225; fuera de ficha t&#233;cnica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introducci&#243;n&#47;epidemiolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HCL es una neoplasia histioc&#237;tica heterog&#233;nea y rara que se puede presentar a cualquier edad&#44; aunque es m&#225;s frecuente en ni&#241;os &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 a&#241;os&#41;&#44; con 5-9 casos por mill&#243;n&#44; que en adultos &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 a&#241;os&#41;&#44; con 1-2 casos por mill&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11</span></a>&#46; Se ha descrito que los ni&#241;os latinos tienen mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque algunos casos son leves y&#47;o asintom&#225;ticos&#44; la HCL es una enfermedad potencialmente mortal que puede progresar r&#225;pidamente o ser resistente al tratamiento o presentarse con afectaci&#243;n aislada de un solo &#243;rgano o con afectaci&#243;n multisist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los &#243;rganos t&#237;picamente afectos en la HCL son el hueso &#40;80&#37;&#41;&#44; piel &#40;33&#37;&#41;&#44; gl&#225;ndula pituitaria &#40;25&#37;&#41;&#44; h&#237;gado &#40;15&#37;&#41;&#44; bazo &#40;15&#37;&#41;&#44; m&#233;dula &#243;sea &#40;15&#37;&#41;&#44; pulmones &#40;15&#37;&#41;&#44; ganglios linf&#225;ticos &#40;5-10&#37;&#41; y el sistema nervio central &#40;SNC&#41; &#40;excluyendo la gl&#225;ndula pituitaria&#41; &#40;2-4&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;13&#44;14</span></a>&#46; Son considerados &#243;rganos de riesgo vital el h&#237;gado&#44; bazo&#44; coraz&#243;n y SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con HCL pueden presentar s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; sudoraci&#243;n nocturna&#44; fatiga o mialgias&#46; Se ha descrito la afectaci&#243;n &#243;sea multifocal sin manifestaciones en otros &#243;rganos&#46; Las lesiones &#243;seas t&#237;picamente son l&#237;ticas y corticales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7</span></a>&#46; Estas lesiones &#243;seas pueden causar dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea puede presentarse como una erupci&#243;n eritematosa&#44; n&#243;dulos subcut&#225;neos o xantelasmas&#46; Aunque hay casos de HCL que afectan &#250;nicamente al SNC&#44; esta suele ir acompa&#241;ada de enfermedad multisist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Alteraciones endocrinas como la diabetes ins&#237;pida son frecuentes en la HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La neurodegeneraci&#243;n asociada a HCL &#40;HCL-ND&#41; es una complicaci&#243;n grave que puede desarrollarse r&#225;pidamente o a&#241;os despu&#233;s del diagn&#243;stico de la HCL&#46; T&#237;picamente se produce disfunci&#243;n cerebelosa como consecuencia de la afectaci&#243;n en cerebelo o tronco encef&#225;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Las lesiones &#243;seas en mastoides&#44; esfenoides&#44; &#243;rbita&#44; hueso temporal y clivus se asocian a un mayor riesgo de afectaci&#243;n del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El riesgo de desarrollar HCL-ND es mayor en los individuos con <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E en comparaci&#243;n con los pacientes sin mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La forma pulmonar de HCL es t&#237;pica de adultos y se asocia al tabaquismo&#46; La afectaci&#243;n pulmonar m&#225;s caracter&#237;stica consiste en lesiones qu&#237;sticas nodulares predominantemente en l&#243;bulos superiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;7&#44;11&#44;15&#44;20</span></a>&#46; En las formas diseminadas se suele afectar el h&#237;gado &#40;hepatomegalia&#44; hepatitis aguda o colangitis esclerosante en las formas cr&#243;nicas&#41;&#44; bazo &#40;infiltrado de forma difusa o lesiones focales&#44; manifest&#225;ndose cl&#237;nicamente con esplenomegalia&#41; y&#47;o m&#233;dula &#243;sea &#40;puede presentarse con citopenias&#41;&#46; Puede afectarse el tubo digestivo en cualquier localizaci&#243;n&#46; En la boca puede afectar las enc&#237;as&#44; causando p&#233;rdida de piezas dentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en la cl&#237;nica&#44; hallazgos radiol&#243;gicos y la anatom&#237;a patol&#243;gica&#46; Es necesario realizar una biopsia del tejido afecto en todos los casos dado que el diagn&#243;stico definitivo requiere identificar la poblaci&#243;n de c&#233;lulas de la HCL&#44; y tambi&#233;n por sus implicaciones terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas diagn&#243;sticas iniciales dependen de las manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Se debe considerar la FDG-PET&#47;TC de cuerpo entero para pacientes con sospecha de enfermedad multisist&#233;mica al ser superior al resto de las t&#233;cnicas de im&#225;genes para la detecci&#243;n de lesiones activas&#44; con la excepci&#243;n de las lesiones pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Podemos encontrarnos ante una resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; cerebral anormal&#44; incluso en ausencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En los casos que se manifiestan con diabetes ins&#237;pida&#44; el primer cambio observado en la RM puede ser un agrandamiento del tallo pituitario con hipodensidad en secuencia T1&#44; que posteriormente se puede extender al resto de la hip&#243;fisis e hipot&#225;lamo&#46; En la HCL-ND pueden observarse cambios de se&#241;al en la materia gris o blanca con atrofia cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los hallazgos en la RM cerebral pueden simular tumores primarios del SNC&#44; met&#225;stasis cerebrales o enfermedades granulomatosas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; de alta resoluci&#243;n de t&#243;rax puede detectar n&#243;dulos pulmonares en estadios iniciales&#44; y se pueden observar quistes irregulares en fases avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se debe considerar la realizaci&#243;n de pruebas funcionales respiratorias para evaluar la enfermedad obstructiva de las v&#237;as respiratorias&#44; atrapamiento a&#233;reo y DLCO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones de HCL a menudo muestran histiocitos mezclados con una infiltraci&#243;n importante de c&#233;lulas inflamatorias&#46; En la tinci&#243;n con hematoxilina y eosina &#40;H&#38;E&#41;&#44; las c&#233;lulas neopl&#225;sicas de HCL son mononucleadas&#44; t&#237;picamente con un n&#250;cleo en forma de grano de caf&#233;&#46; Pueden identificarse c&#233;lulas binucleadas o multinucleadas con la hendidura t&#237;pica de la c&#233;lula de Langerhans&#46; Con frecuencia&#44; pero no siempre&#44; se observan abundantes eosin&#243;filos&#46; Si son muy prominentes pueden producir microabscesos con cristales de Charcot-Leyden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Puede haber fibrosis&#44; particularmente en el hueso&#46; El IHQ es caracter&#237;stico por la presencia de positividad para CD1a y CD207 &#40;langerina&#41;&#46; Las c&#233;lulas de Langerhans tambi&#233;n son positivas para S100<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a>&#46; La activaci&#243;n de la v&#237;a de MAPK es universal en todos los pacientes con HCL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;22&#8211;25</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; La mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E se detecta m&#225;s frecuentemente en pacientes j&#243;venes&#44; y se asocia a una mayor gravedad&#44; afectaci&#243;n multisist&#233;mica y recidivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La misma mutaci&#243;n som&#225;tica se identifica en cada una de las lesiones de HCL del paciente&#44; y en caso de recidiva se detecta de nuevo la mutaci&#243;n original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las decisiones de tratamiento deben tomarse en funci&#243;n de los sitios afectos y la extensi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se han documentado remisiones espont&#225;neas&#44; por lo que la actitud expectante puede ser razonable en casos asintom&#225;ticos y sin disfunci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una lesi&#243;n &#243;sea unifocal puede ser adecuada una actitud expectante si las lesiones son asintom&#225;ticas y aisladas&#46; Se deber&#225; tratar si la lesi&#243;n est&#225; localizada en una zona de carga&#44; causa deformidad&#44; existe riesgo de compresi&#243;n medular o hay riesgo de afectaci&#243;n del SNC&#46; Si la lesi&#243;n es peque&#241;a &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; se recomienda raspado&#44; evitando la escisi&#243;n radical por el riesgo de deformidad permanente&#46; Pueden ser eficaces las infiltraciones de glucocorticoides&#46; Se puede considerar la radioterapia en pacientes con<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 lesiones &#243;seas&#44; si no son abordables quir&#250;rgicamente o si recidivan tras cirug&#237;a&#46; Los bisfosfonatos para el tratamiento de la enfermedad &#243;sea multifocal est&#225;n respaldados por peque&#241;os estudios retrospectivos y series de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En lesiones grandes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 lesiones &#243;seas o lesiones con una localizaci&#243;n de dif&#237;cil acceso est&#225; indicado el tratamiento sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n cut&#225;nea aislada puede resolverse espont&#225;neamente por lo que se puede mantener una actitud expectante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La cirug&#237;a solo debe realizarse para lesiones solitarias&#44; y &#250;nicamente si la cirug&#237;a no va a causar desfiguraci&#243;n&#46; Si es necesario tratar&#44; se pueden administrar tratamientos t&#243;picos como psoraleno con luz ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; o nitr&#243;geno t&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Si no es suficiente o la afectaci&#243;n cut&#225;nea es extensa&#44; se pueden usar glucocorticoides que en ocasiones deben asociarse a metotrexato&#44; hidroxiurea o talidomida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los casos con afectaci&#243;n pulmonar mejoran tras dejar de fumar&#46; Debe iniciarse tratamiento sist&#233;mico si la afectaci&#243;n pulmonar es sintom&#225;tica&#44; progresiva o si persiste tras cese tab&#225;quico&#46; La prednisona puede ser eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; con mejoras radiogr&#225;ficas&#44; pero es posible que no haya mejor&#237;a de la funci&#243;n respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En afectaci&#243;n extensa o progresi&#243;n a pesar de las medidas citadas anteriormente se debe iniciar tratamiento sist&#233;mico&#46; Los casos m&#225;s graves pueden requerir trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento sist&#233;mico est&#225; indicado en HCL con afectaci&#243;n multisist&#233;mica&#44; lesiones &#243;seas multifocales&#47;grandes&#47;dif&#237;cil acceso&#44; lesi&#243;n aislada en &#243;rganos de riesgo vital o riesgo de afectaci&#243;n de SNC &#40;lesiones faciales&#41;&#44; y afectaci&#243;n pulmonar que no remite al dejar de fumar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; El tratamiento sist&#233;mico en adultos no est&#225; tan bien establecido como en pediatr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La vinblastina&#47;prednisona es el tratamiento est&#225;ndar en ni&#241;os&#44; pero su eficacia es menor en adultos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">overall response rate</span> &#91;<span class="elsevierStyleItalic">ORR</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;</span>tasa de respuesta global&#187;&#93; del 26&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En adultos han demostrado mayor eficacia los reg&#237;menes con citarabina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ORR&#58;</span> 79&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; cladribina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ORR&#58;</span> 75-79&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#44; o citarabina&#47;metotrexato &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ORR&#58;</span> 87&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La citarabina es el menos t&#243;xico de los 3 reg&#237;menes&#44; con acontecimientos adversos graves en el 20&#37;&#44; en comparaci&#243;n con el 37&#37; y el 75&#37; con cladribina y vinblastina&#47;prednisona&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E y otras mutaciones que hiperactivan la v&#237;a MAPK&#47;ERK ha supuesto la incorporaci&#243;n de terapias dirigidas al tratamiento&#46; El ensayo VE-BASKET evalu&#243; la eficacia del vemurafenib&#44; un inhibidor de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Se incluyeron 26 adultos con HCL &#40;4 pacientes&#41; y EEC &#40;22 pacientes&#41; con la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E&#44; con una <span class="elsevierStyleItalic">ORR</span> del 61&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En todos los pacientes se logr&#243; una respuesta metab&#243;lica medida con FDG-PET&#47;TC&#46; En este ensayo todos los pacientes requirieron reducci&#243;n de dosis debido a toxicidades que en algunos casos fueron graves&#46; El dabrafenib &#40;un inhibidor de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> de segunda generaci&#243;n&#41; con mejor perfil de seguridad ha demostrado buenos resultados en series de casos&#46; Mediante un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> se evalu&#243; cobimetinib &#40;inhibidor de MEK&#41; para el tratamiento de histiocitosis sist&#233;micas&#44; independientemente de la presencia de mutaciones som&#225;ticas&#46; Se incluyeron 18 pacientes adultos con histiocitosis &#40;12 EEC&#44; 2 HCL&#44; 2 ERD&#44; 2 mixtas&#41; con una <span class="elsevierStyleItalic">ORR</span> del 89&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Los acontecimientos adversos m&#225;s frecuentes que llevaron a una reducci&#243;n de la dosis fueron la disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#44; erupciones cut&#225;neas y diarrea&#46; Se han ensayado otras terapias dirigidas en funci&#243;n de la alteraci&#243;n molecular detectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; La duraci&#243;n y dosis &#243;ptima del tratamiento con inhibidores MAPK&#47;ERK no est&#225;n bien establecidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el tratamiento de las recidivas o HCL refractaria&#44; se recomienda utilizar un f&#225;rmaco distinto al usado inicialmente&#46; En casos refractarios seleccionados se puede considerar el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enfermedad de Erdheim-Chester</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Introducci&#243;n&#47;epidemiolog&#237;a</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una neoplasia histioc&#237;tica rara que afecta sobre todo a adultos &#40;edad media 55 a&#241;os&#41; y con predominio masculino &#40;3&#58;1&#41;&#46; El inicio en edad infantil es excepcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;37</span></a>&#46; Desde su descripci&#243;n en 1930 hasta la actualidad se han publicado unos 1500 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La media de tiempo desde el comienzo hasta el diagn&#243;stico es muy elevada &#40;2&#44;7 a&#241;os en una serie de 261 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Hasta un 20&#37; de los pacientes con EEC pueden tener concomitantemente lesiones t&#237;picas de HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cl&#237;nica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hay casos de enfermedad unifocal y&#47;o asintom&#225;tica&#44; suele presentarse como una enfermedad multisist&#233;mica y potencialmente mortal&#46; El pron&#243;stico depende fundamentalmente de los &#243;rganos afectos&#46; La afectaci&#243;n del SNC y cardiovascular se asocia a un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pueden presentar s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; sudoraci&#243;n nocturna&#44; fatiga o mialgias&#46; La afectaci&#243;n &#243;sea es la manifestaci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;80-95&#37;&#41; y es secundaria a osteosclerosis de met&#225;fisis y di&#225;fisis de huesos largos &#40;sobre todo en extremidades inferiores&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estas lesiones pueden ser asintom&#225;ticas o causar dolor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;39</span></a>&#46; La afectaci&#243;n cardiovascular m&#225;s frecuente es el engrosamiento de la aorta <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;coated aorta&#187;&#41;</span>&#46; La infiltraci&#243;n peria&#243;rtica puede afectar a la porci&#243;n tor&#225;cica&#44; abdominal y se puede extender por sus principales ramas&#46; Normalmente es asintom&#225;tica y no se asocia a aneurisma ni disecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se observa fibrosis retroperitoneal en un tercio de los pacientes que se puede complicar con ureterohidronefrosis bilateral&#46; En la EEC&#44; la fibrosis rodea por completo la aorta&#44; en comparaci&#243;n con la fibrosis retroperitoneal idiop&#225;tica&#44; donde la pared posterior de la aorta raramente se ve afectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Hasta un 63&#37; de los pacientes pueden presentar infiltraci&#243;n grasa alrededor de los ri&#241;ones &#40;&#171;ri&#241;ones peludos&#187;&#41;&#44; manifestaci&#243;n rara vez vista en ERD y no descrita en HCL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;40</span></a>&#46; Puede observarse hipertrofia suprarrenal si la infiltraci&#243;n perirrenal se extiende a la gl&#225;ndula suprarrenal&#46; La infiltraci&#243;n coronaria se observa en un 23&#37; de pacientes&#44; y se puede complicar con estenosis coronaria e infarto agudo de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;40</span></a>&#46; La afectaci&#243;n peric&#225;rdica es frecuente &#40;29&#37;&#41; y se puede presentar como engrosamiento y&#47;o derrame peric&#225;rdico&#46; Es caracter&#237;stica la infiltraci&#243;n&#47;seudotumor &#40;36&#37;&#41;&#44; que t&#237;picamente afecta el surco auriculoventricular derecho y la pared auricular derecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;40</span></a>&#46; La afectaci&#243;n pulmonar se ha descrito en hasta un 30-50&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Se ha descrito afectaci&#243;n pleural&#44; parenquimatosa con patr&#243;n intersticial&#44; engrosamiento de tabiques interlobulillares&#44; o m&#225;s raramente con micron&#243;dulos&#44; opacidades en vidrio esmerilado&#44; condensaci&#243;n parenquimatosa&#44; y quistes&#46; Afecta al sistema nervioso en hasta el 55&#37; de los casos&#46; Las manifestaciones m&#225;s frecuentes son s&#237;ndromes cerebelosos &#40;41&#37;&#41; o piramidales &#40;45&#37;&#41;&#44; aunque tambi&#233;n pueden presentar cefalea&#44; crisis comiciales&#44; alteraciones sensitivas&#44; sintomatolog&#237;a neuropsiqui&#225;trica&#44; deterioro cognitivo&#44; par&#225;lisis facial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;10</span></a>&#46; La afectaci&#243;n cerebelosa degenerativa se observa en un 17&#37; de los pacientes&#44; y suele ser refractaria al tratamiento&#46; La diabetes ins&#237;pida &#40;25&#37;&#41; suele ser de las primeras manifestaciones y puede preceder en a&#241;os al diagn&#243;stico&#46; En pacientes con disfunci&#243;n pituitaria se puede detectar d&#233;ficit en la hormona de crecimiento&#44; hiperprolactinemia&#44; d&#233;ficit de FSH y LH&#44; d&#233;ficit de TSH o de hormonas adrenales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito afectaci&#243;n de las arterias intracraneales&#44; pudiendo provocar isquemia&#46; Una cuarta parte de los pacientes desarrolla exoftalmos por infiltraci&#243;n de tejidos blandos retroorbitaria&#46; La infiltraci&#243;n sinusal tambi&#233;n es frecuente &#40;maxilar y esfenoidal sobre todo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En la piel&#44; los xantelasmas son frecuentes &#40;22&#37;&#41;&#44; cl&#225;sicamente periorbitarios&#46; Tambi&#233;n se pueden observar placas no espec&#237;ficas o lesiones papulonodulares&#44; que afectan sobre todo a extremidades inferiores&#44; espalda y&#47;o tronco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito infiltraci&#243;n de enc&#237;as y afectaci&#243;n dentaria&#44; enteropat&#237;a y colangitis esclerosante secundaria&#46; En raras ocasiones puede observarse infiltraci&#243;n en &#243;rganos como ganglios linf&#225;ticos&#44; mama&#44; p&#225;ncreas o tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 3-10&#37; de EEC puede presentarse una neoplasia mieloide concomitante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y es m&#225;s frecuente en varones de edades avanzadas&#46; Se han descrito casos de s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica que asocian peor evoluci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Diagn&#243;stico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en la cl&#237;nica&#44; hallazgos radiol&#243;gicos y la anatom&#237;a patol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los pacientes con la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E tienen una probabilidad mayor de afectaci&#243;n cerebelosa&#44; diabetes ins&#237;pida&#44; infiltraci&#243;n retroorbitaria y manifestaciones card&#237;acas&#44; especialmente seudotumores en aur&#237;cula derecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El car&#225;cter multisist&#233;mico de esta enfermedad requiere de una exploraci&#243;n f&#237;sica minuciosa&#46; En casos seleccionados puede ser necesario realizar un estudio neurocognitivo&#46; La FDG-PET&#47;TC de cuerpo completo &#40;incluyendo extremidades inferiores&#41; eval&#250;a la afectaci&#243;n &#243;sea mejor que t&#233;cnicas como la gammagraf&#237;a&#44; y adem&#225;s permite valorar la afectaci&#243;n de otros &#243;rganos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;39</span></a>&#46; La RM con gadolinio es una prueba de gran utilidad para evaluar la afectaci&#243;n del SNC&#46; Algunos de los hallazgos m&#225;s frecuentes son el engrosamiento dural&#44; hiperintensidades del cerebelo y del tronco encef&#225;lico&#44; realce de la sustancia blanca y engrosamiento del tallo pituitario&#46; La diabetes ins&#237;pida es casi siempre irreversible&#44; aunque la infiltraci&#243;n radiol&#243;gica de la hip&#243;fisis puede disminuir con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; El an&#225;lisis de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo suele ser normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Mediante TC se pueden observar lesiones muy caracter&#237;sticas como el engrosamiento circunferencial de la aorta <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;coated aorta&#187;&#41;</span> u otras arterias&#44; as&#237; como la infiltraci&#243;n de la c&#225;psula renal con la imagen caracter&#237;stica de &#171;ri&#241;ones peludos&#187;&#46; La afectaci&#243;n card&#237;aca debe evaluarse con ecocardiograf&#237;a y&#47;o RM card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio histol&#243;gico muestra la presencia de s&#225;banas de histiocitos epitelioides en las lesiones tempranas que se vuelven m&#225;s xantomatosos con c&#233;lulas gigantes de tipo Touton&#46; La fibrosis es un componente importante en la mayor&#237;a de las localizaciones&#44; al igual que el acompa&#241;amiento por linfocitos&#46; Menos frecuentemente destacan los eosin&#243;filos&#44; neutr&#243;filos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; En la IHQ los histiocitos son CD68&#43; CD163&#43; FXIIIa&#43;&#44; CD1a&#8722; &#40;histiocitos no c&#233;lula de Langerhans&#41; y CD207&#8722; &#40;langerina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La posible presencia de c&#233;lulas positivas para S100 con emperipolesis supone un desaf&#237;o para distinguir la EEC de la ERD&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones som&#225;ticas t&#237;picas de EEC se solapan enormemente con las descritas en pacientes con HCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El car&#225;cter multisist&#233;mico de la EEC suele requerir de terapia sist&#233;mica&#46; A pesar de ello&#44; en los pacientes asintom&#225;ticos sin afectaci&#243;n de &#243;rganos cr&#237;ticos &#40;coraz&#243;n y SNC&#41; puede seguirse una actitud expectante&#46; A diferencia de la HCL&#44; no se han observado casos de resoluci&#243;n espont&#225;nea de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que se identific&#243; la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E en pacientes con EEC&#44; se han reportado excelentes resultados con inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;ver el apartado &#171;Tratamiento de HCL&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;23&#44;44</span></a>&#46; Estudios observacionales indican que la eficacia de estos f&#225;rmacos es mantenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; y que dosis inferiores a las recomendadas en ficha t&#233;cnica son capaces de evitar la progresi&#243;n con una tasa menor de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Dabrafenib parece ser tambi&#233;n eficaz con un perfil menos t&#243;xico que vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Tal como se ha comentado anteriormente&#44; cobimetinib demostr&#243; ser muy eficaz en pacientes con EEC&#44; independientemente de si se ha identificado alguna mutaci&#243;n en la v&#237;a de las MAPK&#47;ERK&#46; Otras terapias dirigidas pueden administrase en funci&#243;n de la alteraci&#243;n molecular detectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de la irrupci&#243;n de las terapias dirigidas&#44; se administraron m&#250;ltiples tratamientos sist&#233;micos bas&#225;ndose fundamentalmente en estudios retrospectivos&#44; unic&#233;ntricos o series de casos&#46; El f&#225;rmaco con mayor evidencia es el interfer&#243;n alfa-2a y su presentaci&#243;n pegilada&#46; Este f&#225;rmaco se asocia a mayor supervivencia&#44; as&#237; como mejor&#237;a del exoftalmos&#44; hidronefrosis&#44; xantelasmas y disminuci&#243;n de la prote&#237;na C reactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Aunque dosis altas de interfer&#243;n alfa se asociaron a mejor&#237;as cl&#237;nicas y&#47;o radiol&#243;gicas en la mitad de los pacientes con afectaci&#243;n grave de SNC y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; hoy en d&#237;a la mayor&#237;a de los autores recomiendan el uso de terapias dirigidas para tratar este tipo de manifestaciones graves&#46; Se han ensayado m&#250;ltiples terapias sist&#233;micas como glucocorticoides&#44; cladribina&#44; metotrexate&#44; sirolimus&#44; infliximab&#44; anakinra entre muchos otros&#44; la mayor&#237;a ellas con respuestas parciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Enfermedad de Rosai-Dorfman</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Introducci&#243;n&#47;epidemiolog&#237;a</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una histiocitosis sist&#233;mica rara que suele afectar a ni&#241;os y adultos j&#243;venes &#40;edad media de inicio 20&#44;6 a&#241;os&#41;&#44; aunque puede presentarse a cualquier edad&#46; Es m&#225;s frecuente en varones de descendencia africana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; sin embargo&#44; la presentaci&#243;n cut&#225;nea ocurre m&#225;s a menudo en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha asociado a trastornos autoinmunes &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis idiop&#225;tica juvenil&#44; anemia hemol&#237;tica autoinmune&#41;&#44; enfermedades neopl&#225;sicas &#40;linfomas&#44; sarcomas cut&#225;neos o s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico&#41;&#44; a enfermedades gen&#233;ticas germinales como las causadas por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC29A3</span> &#40;asociadas a histiocitosis de Faisalabad&#44; s&#237;ndrome H o dermatosis hipertric&#243;tica pigmentada con diabetes&#41; o mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF</span> &#40;s&#237;ndrome proliferativo autoinmune tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#93;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;51&#44;52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cl&#237;nica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ERD cl&#225;sica se presenta t&#237;picamente con adenopat&#237;as laterocervicales masivas poco dolorosas y sintomatolog&#237;a constitucional &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se pueden afectar los ganglios mediast&#237;nicos&#44; inguinales y retroperitoneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;53</span></a>&#46; Se han descrito adenopat&#237;as no masivas &#40;1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; o lesiones subcut&#225;neas en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;52</span></a>&#46; El pron&#243;stico suele ser favorable&#44; aunque empeora con un mayor n&#250;mero de grupos adenop&#225;ticos afectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Casi en la mitad de los pacientes se ha descrito afectaci&#243;n extraganglionar&#46; El pron&#243;stico se relaciona tambi&#233;n con el n&#250;mero de sistemas extraganglionares afectados&#46; La m&#225;s frecuente es la cut&#225;nea en forma de lesiones subcut&#225;neas&#44; no dolorosas ni pruriginosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se pueden afectar tambi&#233;n las v&#237;as respiratorias superiores &#40;nariz&#44; senos paranasales&#41;&#44; pulmones &#40;derrame pleural&#44; enfermedad pulmonar intersticial&#41;&#44; ojos&#47;tejido retroorbitario&#44; partes blandas&#44; ri&#241;ones y retroperitoneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;51&#44;54</span></a>&#46; En los huesos suele causar lesiones multifocales l&#237;ticas en di&#225;fisis o met&#225;fisis&#46; Raramente afecta el SNC&#44; siendo caracter&#237;sticas lesiones intracraneales que simulan un meningioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;51&#44;54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Diagn&#243;stico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en el resto de las histiocitosis&#44; es necesario llevar a cabo una exploraci&#243;n f&#237;sica y radiol&#243;gica de cada uno de los &#243;rganos potencialmente afectos&#44; as&#237; como la confirmaci&#243;n histopatol&#243;gica&#46; Debe evaluarse si el paciente sufre alguna de las enfermedades asociadas a la ERD&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FDG-PET&#47;TC de cuerpo completo es de gran utilidad para la evaluaci&#243;n inicial&#44; as&#237; como para valorar la respuesta al tratamiento&#46; La RM cerebral o de cabeza suele ser superior a la FDG-PET&#47;TC para valorar las lesiones en SNC y zona otorrinolaringol&#243;gica&#47;orbitaria&#44; respectivamente&#46; La presencia de fen&#243;menos de emperipolesis en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo permite diferenciar la ERD de un meningioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;51&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis histopatol&#243;gico de la ERD se caracteriza por la expansi&#243;n de los senos del ganglio linf&#225;tico por histiocitos grandes acompa&#241;ados de linfocitos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; causando una dilataci&#243;n sinusoidal muy marcada&#46; Los histiocitos son grandes&#44; de n&#250;cleo redondo u oval&#44; con un nucl&#233;olo prominente y citoplasma amplio y p&#225;lido&#46; La llamada emperipolesis&#44; que consiste en la presencia de linfocitos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas en vacuolas intracitoplasm&#225;ticas de los histiocitos&#44; es caracter&#237;stica pero no espec&#237;fica de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es t&#237;pica la presencia de abundantes c&#233;lulas plasm&#225;ticas en los cordones medulares y alrededor de las v&#233;nulas&#46; En algunos casos estas c&#233;lulas plasm&#225;ticas tienen expresi&#243;n de IgG4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La fibrosis puede ser importante&#44; sobre todo en las meninges o en las lesiones paraespinales&#46; En la IHQ los histiocitos expresan S100 y tambi&#233;n son positivos para CD68&#44; CD163 y CD14 y negativos para CD1a y CD207<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E no se suele detectar en la ERD&#44; pero s&#237; se identifican mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS&#44; KRAS&#44; MAP2K1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ARAF</span> en hasta un tercio de los pacientes con ERD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">55&#8211;57</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren&#44; al igual que en HCL y EEC&#44; que se trata de un proceso neopl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Si hay antecedentes de ERD en la familia&#44; podr&#237;a estar indicado evaluar si hay mutaciones germinales en <span class="elsevierStyleItalic">SLC29A3</span>&#44; y si el paciente tiene manifestaciones t&#237;picas de s&#237;ndrome linfoproliferativo autoinmune el estudio del gen <span class="elsevierStyleItalic">FAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tratamiento</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n no existe un esquema de tratamiento establecido dado que las recomendaciones se basan fundamentalmente en estudios retrospectivos y unic&#233;ntricos&#44; o en series de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;51</span></a>&#46; La enfermedad recurre en aproximadamente un tercio de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos leves y asintom&#225;ticos se puede optar por observaci&#243;n cl&#237;nica debido a que un 20-50&#37; presentan una remisi&#243;n espont&#225;nea&#46; La cirug&#237;a es una opci&#243;n razonable si la enfermedad es unifocal o para tratar lesiones sintom&#225;ticas en SNC&#44; senos paranasales o v&#237;as respiratorias superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la terapia sist&#233;mica si hay afectaci&#243;n multifocal&#44; irresecable y sintom&#225;tica&#44; as&#237; como para el tratamiento de la enfermedad recidivante&#47;refractaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Algo m&#225;s de la mitad de los pacientes responden al tratamiento de primera l&#237;nea con glucocorticoides&#44; aunque es frecuente la recidiva al descender o suspender el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; La cladribina es una de las terapias sist&#233;micas m&#225;s utilizadas en caso de recurrencia&#44; obteniendo respuestas de hasta el 67&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se ha usado rituximab para tratar cuadros adenop&#225;ticos masivos o si se asocia a enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; El sirolimus puede ser eficaz en los casos asociados a s&#237;ndrome linfoproliferativo autoinmune o que presentan fen&#243;menos autoinmunes asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En pacientes con afectaci&#243;n cut&#225;nea refractaria se ha usado con &#233;xito lenalidomida o talidomida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;51</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos que se han usado en casos de enfermedad refractaria son citarabina&#44; metotrexato&#44; vinblastina&#44; 6-mercaptopurina&#44; azatioprina o clofarabina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;51</span></a>&#46; La radioterapia &#40;30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#41; podr&#237;a ser eficaz para tratar la afectaci&#243;n ocular o de tejidos blandos refractaria con modesta eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia que respalda el uso de terapias dirigidas es a&#250;n escasa y se basa fundamentalmente en la experiencia con EEC y HCL&#46; Las mutaciones som&#225;ticas de las MAPK&#47;ERK halladas en ERD hacen que se hayan usado fundamentalmente inhibidores de MEK &#40;cobimetinib o trametinib&#41;&#46; La mayor&#237;a de los autores han empleado estos f&#225;rmacos en casos graves o refractarios a otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">No histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans cut&#225;nea</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Xantogranuloma familiar&#58; incluye xantogranuloma juvenil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">No histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans cut&#225;nea con mayor componente sist&#233;mico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad de Rosai-Dorfman familiar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Histiocitosis malignas secundarias &#40;en asociaci&#243;n con otras patolog&#237;as hematol&#243;gicas malignas&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica de origen incierto</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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          "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ALK&#58; anaplastic lymphoma kinase&#59; ARAF&#58; rapidly accelerated fibrosarcoma A-type&#59; BRAF&#58; rapidly accelerated fibrosarcoma B-type&#59; CSF1R&#58; Colony Stimulating Factor 1 Receptor&#59; KRAS&#58; Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog Proteina k-ras&#59; MAP2K1&#58; Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1&#59; MAP2K2&#58; Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 2&#59; MAP3K1&#58; Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1&#59; NTRK1&#58; neurotrophic tyrosine receptor kinase 1&#59; NRAS&#58; neuroblastoma ras viral oncogene homolog&#59; PI3K&#58; fosfatidilinositol 3 kinasa&#59; PIK3CA&#58; Phosphatidylinositol-4&#44;5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha&#59; PIK3CD&#58; Phosphoinositide 3-kinase delta&#59; RAF1&#58; rapidly accelerated fibrosarcoma C-type&#59; RAS&#58; Rat sarcoma&#46;</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>La positividad moderada a fuerte debe correlacionarse con la alteraci&#243;n molecular&#59; BRAF VE1&#44; ALK y el receptor de tirosina cinasa fosforilado &#40;pTRK&#41; son mutuamente excluyentes&#46;</p><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span>La inmunohistoqu&#237;mica negativa o equ&#237;voca para <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E &#40;VE1&#41; no excluye <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E mutado&#46; Se debe probar con el panel de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n para cubrir las mutaciones comunes&#44; incluidas <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; MAP2K1&#44; NRAS&#44; KRAS</span>&#46;</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">c</span>Se recomienda evaluar las fusiones <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; ALK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> ante las histiocitosis con un panel de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n que no revela mutaciones en BRAF u otras v&#237;as de las prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#47;ERK&#41;&#46;</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#43;&#58; d&#233;bilmente positivo&#46;</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#43;&#43;&#58; fuertemente positivo&#46;</p><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#43;&#47;&#8722;&#58; positivo o negativo&#46;</p><p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#8722;&#58; negativo&#46;</p><p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Goyal et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad de Erdheim-Chester&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad de Rosai-Dorfman&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas anatomopatol&#243;gicas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">-Histiocitos xantomatosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-C&#233;lulas gigantes de Touton&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;sobre todo en dermis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-Emperipolesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abundante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas citol&#243;gicas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-N&#250;cleos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oval&#59; contornos o surcos nucleares reticulares e irregulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Redondo a ovalado&#59; peque&#241;o&#59; sin surcos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grande&#59; hipocrom&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-Nucl&#233;olos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Apenas visibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Apenas visibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prominente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-Citoplasma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abundante&#44; eosinof&#237;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abundante cl&#225;sicamente&#44; cargado de l&#237;pidos amorfos o granular&#47;xantomatoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espumoso&#44; claro sin rasgos xantomatosos&#59; emperipolesis frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otras c&#233;lulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abundantes eosin&#243;filos&#44; microabscesos eosinof&#237;licos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas inflamatorias que incluyen linfocitos y plasm&#225;ticas&#44; fibrosis&#44; raramente eosin&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas plasm&#225;ticas maduras&#44; policlonales&#44; IgG4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Inmunofenotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD68 &#40;citopl&#225;smico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;paranuclear cytoplasmic dot&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD163 &#40;superficie&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD14 &#40;superficie&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD1a &#40;superficie&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Langerin &#40;CD207&#41; &#40;citopl&#225;smico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cyclin D1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S100 &#40;citoplasm&#225;tico&#47;nuclear&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">xiii</span>a &#40;citopl&#225;smico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fascin &#40;citopl&#225;smico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E &#40;VE1&#41; &#40;citopl&#225;smico&#41;<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722; &#40;solo <span class="elsevierStyleItalic">case reports</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ALK &#40;citopl&#225;smico&#41;<span class="elsevierStyleSup">c</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NTRK1 &#40;citopl&#225;smico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas moleculares</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> V600E &#40;VE1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> isoformas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">KRAS&#44; NRAS</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> deleciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PI3K</span> isoformas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA&#44; PIK3CD</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ARAF</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otras <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MAP2K2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MAP3K1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reportado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un caso &#40;amplificaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reg&#237;menes recomendados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reg&#237;menes alternativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reg&#237;menes &#250;tiles en determinadas circunstancias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>Pexidartinib para mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">CSF1R</span>Larotrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Entrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Sirolimus o everolimus para mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>Selpercatinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada&#44; o test no disponible</span>Cobimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada&#44; o test no disponible</span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>CitarabinaCladribinaMetotrexato&#47;citarabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>MetotrexateHidroxiureaVinblastina&#47;prednisona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesiones SNC</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRAF</span></span><span class="elsevierStyleBold">V600F</span>Vemurafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRAF</span></span><span class="elsevierStyleBold">V600F</span>Dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>Pexidartinib para mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">CSF1R</span>Larotrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Entrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Sirolimus o everolimus para mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>Selpercatinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada&#44; o test no disponible</span>Cobimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; o mutaci&#243;n no detectada&#44; test no disponible</span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>Metotrexato&#47;citarabinaCladribina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>CitarabinaMetotrexate a dosis altas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cirug&#237;aRadioterapia &#40;10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy&#41;&#193;cido zoledr&#243;nicoPamidronato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En casos de afectaci&#243;n &#243;sea multisist&#233;mica utilizar los reg&#237;menes descritos en el apartado de afectaci&#243;n multisist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MetotrexateHidroxiurea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TalidomidaLenalidomida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad de Erdheim Chester</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aislada sintom&#225;tica o multisist&#233;mica</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRAF</span></span><span class="elsevierStyleBold">V600F</span>Vemurafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRAF</span></span><span class="elsevierStyleBold">V600F</span>Dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>Pexidartinib para mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">CSF1R</span>Larotrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Entrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Sirolimus o everolimus para mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>Selpercatinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada&#44; o test no disponible</span>Cobimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada&#44; o test no disponible</span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>Interfer&#243;n alfa-2a pegiladoCladribina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>Interfer&#243;n alfa-2aSirolimus con prednisonaMetotrexateAnakinra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad de Rosai-Dorfman</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aislada sintom&#225;tica o multisist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada o test no disponible</span>Cobimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Mutaci&#243;n de v&#237;a MAPK&#47;ERK&#44; mutaci&#243;n no detectada o test no disponible</span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crizotinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>Pexidartinib para mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">CSF1R</span>Larotrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Entrectinib para fusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>Everolimus para mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>Selpercatinib para fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>Sirolimus si asociado a SLAI<span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>Rituximab para adenopat&#237;as masivas o autoinmunidadLenalidomida o talidomida para afectaci&#243;n cut&#225;nea aislada</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Independientemente de la mutaci&#243;n</span>Prednisona u otros corticoidesCladribinaCitarabinaMetotrexate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2023.05.001

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