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Gammapatía monoclonal de significado incierto
Monoclonal gammopathy of uncertain significance
Elena Alejo, Borja Puertas, María-Victoria Mateos
Autor para correspondencia
mvmateos@usal.es

Autor para correspondencia.
Hospital Universitario de Salamanca/Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL)/Centro Investigación del Cáncer-IBMCC (USAL-CSIC), Salamanca, España
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a la GMSI como la detecci&#243;n de un CM sin estar asociado a signos y&#47;o s&#237;ntomas propios de mieloma m&#250;ltiple &#40;MM&#41;&#44; amiloidosis &#40;AL&#41;&#44; macroglobulinemia u otros s&#237;ndromes linfoproliferativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; De acuerdo con los &#250;ltimos criterios diagn&#243;sticos de gammapat&#237;as del <span class="elsevierStyleItalic">International Myeloma Working Group</span> &#40;IMWG&#41; del a&#241;o 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; para diagnosticar a un paciente de GMSI se requieren todos los criterios siguientes&#58; detecci&#243;n en suero de un CM inferior a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#44; una infiltraci&#243;n de menos del 10&#37; de CPs en la m&#233;dula &#243;sea &#40;MO&#41;&#44; y la ausencia de eventos definitorios de mieloma &#40;EDM&#41;&#46; Los EDM comprenden la sintomatolog&#237;a cl&#225;sica <span class="elsevierStyleItalic">CRAB</span> &#40;hipercalcemia&#44; insuficiencia renal&#44; anemia y lesiones l&#237;ticas&#41;&#44; y los 3 biomarcadores de malignidad &#40;infiltraci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#37; de CPs en MO&#44; ratio de cadena ligera libre implicada&#47;no implicada &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#44; o m&#225;s de una lesi&#243;n focal &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en estudio de resonancia magn&#233;tica de cuerpo entero o de columna vertebral&#41;&#46; Los pacientes con un CM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl y&#47;o &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en orina y&#47;o 10-60&#37; de CPs en la MO sin EDM son diagnosticados de mieloma m&#250;ltiple quiescente &#40;MMQ&#41;&#46; El mieloma m&#250;ltiple &#40;MM&#41; es el paradigma de las gammapat&#237;as monoclonales y se define por la presencia de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de CPs en la MO o de plasmocitoma y EDM&#46; La detecci&#243;n del CM no es imprescindible para realizar el diagn&#243;stico de MM&#44; por lo que los pacientes que cumplen criterios de esta gammapat&#237;a sin la identificaci&#243;n de un CM o de anomal&#237;as en la inmunofijaci&#243;n del suero o la orina&#44; constituyen el subgrupo de mielomas no secretores &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; de los MM de nuevo diagn&#243;stico&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GMSI es la discrasia de CPs m&#225;s frecuente&#44; en torno a un 50-60&#37; de todas ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es generalmente asintom&#225;tica y est&#225; ampliamente aceptada su naturaleza premaligna&#44; siendo un estadio previo y necesario para el desarrollo de otras gammapat&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Su curso cl&#237;nico y evoluci&#243;n va a estar condicionado por el tipo de inmunoglobulina implicada&#44; diferenci&#225;ndose 3 tipos de GMSI&#58; IgM&#44; no IgM y de cadenas ligeras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Las m&#225;s frecuentes son las de tipo IgG &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#37;&#41;&#44; seguido de las IgM &#40;15&#37;&#41;&#44; las IgA &#40;12&#37;&#41;&#44; las biclonales &#40;3&#37;&#41; y las de cadenas ligeras &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se describen los criterios diagn&#243;sticos de los diferentes subtipos de GMSI y su riesgo de progresi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la GMSI radica en su elevada prevalencia&#44; estando presente en un 3&#44;2&#37; de los pacientes mayores de 50 a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; su prevalencia aumenta progresivamente con la edad&#44; siendo superior al 5 y 7&#37; en los pacientes mayores de 70 y 85 a&#241;os&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Iceland screens&#44; treats or prevents multiple mieloma</span> &#40;iStopMM&#41; llevado a cabo recientemente en Islandia con m&#225;s de 75&#46;000 pacientes&#44; se se&#241;ala que la prevalencia de la GMSI subtipo IgA no aumenta con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GMSI es significativamente m&#225;s frecuente en los varones que en las mujeres tal y como se demostr&#243; en un estudio que incluy&#243; a m&#225;s de 20&#46;000 pacientes mayores de 50 a&#241;os&#46; En este estudio&#44; se observ&#243; una prevalencia del 4&#44;0&#37; en los varones y del 2&#44;9&#37; en las mujeres &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; manteni&#233;ndose estas diferencias independientemente de la edad en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Otros estudios basados en la poblaci&#243;n destacan su asociaci&#243;n racial&#44; existiendo diferencias no solo en la prevalencia&#44; sino tambi&#233;n en la edad de presentaci&#243;n&#44; el tipo y la cantidad de paraprote&#237;na&#46; Los individuos afroamericanos presentan hasta 3 veces m&#225;s probabilidad de ser diagnosticados de GMSI respecto a los cauc&#225;sicos&#44; siendo los pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; con menores niveles de paraprote&#237;na&#44; y menos frecuencia del tipo IgM&#46; Sin embargo&#44; no se observan diferencias en t&#233;rminos de progresi&#243;n a MM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#8211;13</span></a>&#46; En cambio&#44; la GMSI se detecta con menos frecuencia en los pacientes asi&#225;ticos&#44; sobre todo en mujeres&#44; seg&#250;n lo reportado en un estudio realizado en la poblaci&#243;n de Nagasaki<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la incorporaci&#243;n de t&#233;cnicas m&#225;s sensibles para la detecci&#243;n de un CM&#44; como la espectrometr&#237;a de masas &#40;EM&#41;&#44; las GMSI se detectan con mayor frecuencia&#46; La EM confiere mayor especificidad para detectar la presencia de peque&#241;as cantidades de paraprote&#237;na y&#44; adem&#225;s&#44; es capaz de detectar la glucosilaci&#243;n de cadenas ligeras&#44; que se ha visto que es un factor de riesgo para el desarrollo de discrasias de las CPs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Un estudio realizado recientemente en la poblaci&#243;n americana ha mostrado que&#44; en los pacientes de alto riesgo mayores de 50 a&#241;os&#44; la prevalencia de la GMSI en la poblaci&#243;n negra&#44; analizada mediante EM&#44; es de hasta un 17&#37;&#44; sin encontrar diferencias significativas en aquellos con historia familiar de gammapat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Etiopatogenia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes autores coinciden que las CPs responsables de la GMSI es una postgerminal&#44; debido a que existen diversos estudios de secuenciaci&#243;n del segmento V<span class="elsevierStyleInf">H</span> del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;IGH&#41;</span>&#44; que muestran un gran n&#250;mero de mutaciones&#44; pero con ausencia de variaci&#243;n intraclonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se piensa que la primera alteraci&#243;n gen&#233;tica que favorece la aparici&#243;n de la GMSI tiene lugar tras una reparaci&#243;n an&#243;mala del ADN durante la hipermutaci&#243;n som&#225;tica y recombinaci&#243;n de cambio de isotipo de las inmunoglobulinas&#46; Tras la reparaci&#243;n de esta rotura&#44; se pueden producir reordenamientos an&#243;malos que involucran oncogenes que confieren una ventaja evolutiva a estas c&#233;lulas B posgerminales&#46; Posteriormente en la MO&#44; la CP clonal interaccionar&#225; con el microambiente favoreciendo su supervivencia&#44; lo que conllevar&#225; a la acumulaci&#243;n de segundos eventos gen&#233;ticos y una posible progresi&#243;n a otras entidades &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta forma did&#225;ctica de historia natural multietapa de la GMSI se est&#225; poniendo en entredicho debido al mayor conocimiento de la biolog&#237;a de la c&#233;lula plasm&#225;tica y la demostraci&#243;n de la heterogeneidad clonal de los pacientes con discrasia de las CPs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Predisposici&#243;n gen&#233;tica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en otras enfermedades&#44; se ha reportado agregaci&#243;n familiar en el desarrollo de la GMSI&#46; Dos estudios independientes demostraron que las personas que tienen un antecedente familiar de primer grado con GMSI&#44; presentan un riesgo incrementado de hasta 3 veces de desarrollar esta entidad en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de <span class="elsevierStyleItalic">genome-wide association studies</span> &#40;GWAS&#41; realizados recientemente nos han permitido identificar m&#225;s de 30 polimorfismos relacionados con un mayor riesgo de desarrollar GMSI&#46; Sin embargo&#44; el efecto de estos polimorfismos en el eventual evoluci&#243;n a MM&#44; AL u otras enfermedades es por el momento desconocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Exposici&#243;n a t&#243;xicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios retrospectivos basados en la poblaci&#243;n han identificado la exposici&#243;n a radiaci&#243;n como factor de riesgo&#44; siendo el riesgo 1&#44;7 veces mayor en un estudio retrospectivo realizado en supervivientes de la bomba at&#243;mica de 1945<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Otros estudios se&#241;alan a la exposici&#243;n a pesticidas&#44; herbicidas o fungicidas como factor de riesgo de esta entidad&#44; aumentando el riesgo entre 2 y 4 veces en comparaci&#243;n con aquellos individuos no expuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha establecido relaci&#243;n causal entre el tabaco o la contaminaci&#243;n a&#233;rea y la GMSI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Enfermedades y gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; la historia previa de infecciones bacterianas y virales y&#47;o de enfermedades autoinmunes se han asociado positivamente como factor de riesgo de GMSI&#46; En un estudio poblacional sueco se report&#243; que la prevalencia de GMSI en individuos con antecedente de infecciones significativas &#40;meningitis&#44; neumon&#237;a&#44; septicemia&#44; pericarditis&#44; endocarditis&#8230;&#41; o enfermedades autoinmunes era entre 1&#44;5 y 2 veces mayor respecto a poblaci&#243;n sin estos antecedentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Resultados similares fueron publicados en un estudio americano&#46; Ambas asociaciones est&#225;n respaldadas por la teor&#237;a de la estimulaci&#243;n cr&#243;nica antig&#233;nica&#46; Seg&#250;n esta teor&#237;a&#44; la estimulaci&#243;n y la activaci&#243;n persistente del sistema inmune favorecer&#237;a el desarrollo y proliferaci&#243;n de las CPs que pueden adquirir un evento gen&#233;tico y favorecer al desarrollo de una gammapat&#237;a monoclonal&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en el estudio prospectivo iStopMM&#44; no se ha observado una asociaci&#243;n entre las GMSI y las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Antes del inicio del estudio&#44; en la poblaci&#243;n islandesa se hab&#237;a establecido que la probabilidad de presentar GMSI era 2 veces mayor en los pacientes con enfermedades autoinmunes&#46; Sin embargo&#44; los resultados del estudio no muestran relaci&#243;n entre ambas entidades&#44; lo que pone en duda su correlaci&#243;n biol&#243;gica reportada en estudios previos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; y especialmente la obesidad&#44; tambi&#233;n se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollo de GMSI y su progresi&#243;n a MM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; No obstante&#44; al ser un factor modificable dependiente del paciente&#44; los resultados de estudios que han explorado esta asociaci&#243;n son dispares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;28&#44;29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; parece que el adecuado control metab&#243;lico juega un papel en la eventual progresi&#243;n de la GMSI&#44; tal y como se&#241;ala un estudio retrospectivo en el que uso de la metformina en pacientes diab&#233;ticos redujo en m&#225;s de un 50&#37; la progresi&#243;n a MM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Alteraciones del genoma</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GMSI es una entidad muy heterog&#233;nea desde el punto de vista gen&#233;tico&#46; Se han descrito eventos gen&#233;ticos primarios que comprenden alteraciones involucradas en la g&#233;nesis de la enfermedad&#44; y eventos gen&#233;ticos secundarios responsables de la expansi&#243;n clonal y progresi&#243;n a MM u otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque se ha demostrado que los pacientes con GMSI presentan alteraciones del genoma comunes con el MMQ o MM&#44; la complejidad gen&#233;tica de la GMSI es significativamente inferior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Un estudio del grupo de Salamanca demostr&#243; de una forma muy visual esta afirmaci&#243;n&#58; solo el 48&#37; de los pacientes con GMSI presentaba m&#225;s de una alteraci&#243;n cromos&#243;mica detectada por hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;HISF&#41; en comparaci&#243;n con el m&#225;s del 70&#37; detectado en MMQ y MM&#46; Adem&#225;s&#44; todas las alteraciones cromos&#243;micas detectadas estaban presentes en un menor porcentaje de CPs en los pacientes con GMSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variaciones en el n&#250;mero de copias es la alteraci&#243;n del genoma m&#225;s frecuente en los pacientes con GMSI&#44; siendo detectadas en un 60&#37; de los pacientes&#44; e incluyen las ganancias de 1q&#44; 3p&#44; 6p&#44; 9p&#44;11q&#44; 19p y 21q o las deleciones de 1p&#44;13q&#44; 16q&#44;17p o 22q<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; La ganancia de 1q es la m&#225;s prevalente y se detecta en un 30&#37; de los pacientes&#46; Otras variaciones en el n&#250;mero de copias analizadas tradicionalmente en el MM tambi&#233;n son detectadas en la GMSI&#44; como la deleci&#243;n de 13q &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#41;&#44; deleci&#243;n de 17p &#40;1&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Una variaci&#243;n en el n&#250;mero de copias caracter&#237;stica de la macroglobulinemia de Waldestr&#246;m &#40;MW&#41; es la deleci&#243;n de 6q pero no se detecta en la GMSI IgM&#44; por lo que &#233;sta se tratar&#237;a de un evento gen&#233;tico tard&#237;o relacionado con la progresi&#243;n de la gammapat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las alteraciones del genoma m&#225;s frecuentemente detectada en los pacientes con GMSI es la translocaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">IGH</span> &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40-50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La prevalencia de las diferentes translocaciones de <span class="elsevierStyleItalic">IGH</span> es inferior en comparaci&#243;n con el MM&#44; siendo la prevalencia de la t&#40;11&#59;14&#41; y de la t&#40;4&#59;14&#41; del 10 y 5&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a>&#46; La translocaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">MYC</span> no se suele detectar en los pacientes con GMSI&#44; pero est&#225; presente en un 15&#37; de los pacientes con MM&#44; indicando que pueda tratarse de un evento gen&#233;tico tard&#237;o que favorece la expansi&#243;n clonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con GMSI tambi&#233;n se detectan mutaciones som&#225;ticas&#46; En las GMSI no tipo IgM&#44; las m&#225;s frecuentemente detectadas son las que afectan las v&#237;as metab&#243;licas de MAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">N-RAS</span>&#41; o NF-&#63;B <span class="elsevierStyleItalic">&#40;LTB&#41;&#44;</span> aunque en menor frecuencia que en los pacientes con MM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;35</span></a>&#46; La GMSI tipo IgM presenta un espectro de mutaciones som&#225;ticas diferentes entre las que destaca la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MYD88</span> &#40;L265P&#41;&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">CXCR4</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">KMT2D</span>&#44; presente en un 60&#44; 9 y 5&#37; de los pacientes&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span> no se ha detectado en pacientes con GMSI&#44; por lo que se tratar&#237;a de una alteraci&#243;n gen&#233;tica relacionada con la progresi&#243;n de la GMSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Microambiente tumoral</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microambiente medular est&#225; formado por elementos celulares como linfocitos B&#44; T&#44; c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">naturales killer</span> &#40;NK&#41;&#44; c&#233;lulas mieloides&#44; c&#233;lulas estromales&#44; osteoblastos y osteoclastos&#44; y por elementos no celulares como la matriz extracelular&#46; Se han descrito diferencias cuantitativas y cualitativas en el sistema inmune de los pacientes con GMSI en comparaci&#243;n con personas sanas&#44; como la expansi&#243;n de c&#233;lulas mieloides supresoras y de c&#233;lulas T reguladoras o la inactivaci&#243;n de las c&#233;lulas T efectoras&#46; La interacci&#243;n bidireccional de las CP clonales con los elementos del microambiente a trav&#233;s de citocinas y factores de crecimiento y&#44; el entorno inmunosupresor favorecer&#225; la supervivencia y expansi&#243;n de la clonal y la eventual progresi&#243;n de la GMSI a otras enfermedades como el MM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La desregulaci&#243;n del microambiente se encuentra estrechamente relacionada con la producci&#243;n de las lesiones osteol&#237;ticas caracter&#237;sticas del MM al alterarse la homeostasis &#243;sea&#44; y con la inmunoparesia al disminuirse la producci&#243;n de CP normales en favor de la CP patol&#243;gicas&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Historia natural de la gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto y factores de riesgo relacionados con la progresi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2018 se report&#243; un estudio desarrollado en EE&#46; UU&#46; que inclu&#237;a a 1&#46;384 pacientes diagnosticado de GMSI&#46; Tras una mediana de seguimiento de m&#225;s de 15 a&#241;os&#44; el riesgo anual de progresi&#243;n de GMSI a otras enfermedades fue del 1&#37;&#58; 10&#37; a los 10 a&#241;os&#44; 18&#37; a los 20 a&#241;os&#44; 28&#37; a los 30 a&#241;os y 36&#37; a los 40 a&#241;os&#46; De los 147 pacientes que progresaron a otras entidades&#44; 97 &#40;7&#37;&#41; lo hicieron a MM&#44; 19 &#40;1&#44;4&#37;&#41; a linfoma no Hodgkin &#40;LNH&#41;&#44; 14 &#40;1&#37;&#41; a AL&#44; 13 &#40;1&#37;&#41; a MW&#44; 3 &#40;0&#44;2&#37;&#41; a leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica &#40;LLC&#41; y uno &#40;0&#44;07&#37;&#41; a plasmocitoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Valor inicial&#44; tipo e incremento progresivo del componente monoclonal</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n un estudio de Kyle et al&#46;&#44; el valor inicial del componente monoclonal es el predictor m&#225;s importante de progresi&#243;n y el riesgo de progresi&#243;n est&#225; directamente relacionado con la concentraci&#243;n inicial de un CM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aquellos pacientes diagnosticados con un CM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5 y &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl presentaban 2 y 5 veces m&#225;s probabilidades de evolucionar a otra enfermedad en comparaci&#243;n con los pacientes que presentaban un CM inferior a 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl en el momento del diagn&#243;stico&#44; respectivamente&#46; El valor predictivo de la concentraci&#243;n inicial de la paraprote&#237;na tambi&#233;n ha sido probada por otros grupos de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las GMSI tipo IgG son las que menos riesgo de progresi&#243;n comportan en comparaci&#243;n con las GMSI tipo IgA o IgM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en el estudio americano anteriormente citado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; se report&#243; que los pacientes con GMSI IgM presentaron un riesgo anual de progresar del 2&#37; durante los diez primeros a&#241;os y del 1&#37; posteriormente&#46; En cambio&#44; aquellos con GMSI no IgM era constante&#44; del 1&#37; anual&#46; Las GMSI de cadenas ligeras tienen un riesgo de progresi&#243;n anual del 0&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del tipo y valor del CM es importante conocer la din&#225;mica de la paraprote&#237;na&#46; A ra&#237;z de un estudio desarrollado por el Hospital Clinic se acu&#241;o el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">evolving</span> para hacer referencia a los pacientes con GMSI que aumentaban progresiva y anualmente el valor de la paraprote&#237;na en un seguimiento de al menos 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; El riesgo de progresi&#243;n a los 10 y 20 a&#241;os de los pacientes <span class="elsevierStyleItalic">evolving</span> era del 55 y 80&#37;&#44; respecto al 10 y 13&#37; de los pacientes no <span class="elsevierStyleItalic">evolving</span>&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ratio de cadenas ligeras libres</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ratio de cadenas ligeras libres &#40;CLL&#41; es un predictor independiente de la progresi&#243;n de las GMSI&#46; En la Cl&#237;nica Mayo se report&#243; un estudio en el que los pacientes con una ratio anormal de cadenas ligeras libres ten&#237;an 3&#44;5 veces m&#225;s posibilidades de progresar a otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">C&#233;lulas plasm&#225;ticas aberrantes</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha relacionado el porcentaje de infiltraci&#243;n de las CPs en la MO y el riesgo de progresi&#243;n en los pacientes con GMSI&#46; En el an&#225;lisis univariante de un estudio que incluy&#243; 359 pacientes se demostr&#243; que los pacientes con GMSI y una infiltraci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; presentaban mayor riesgo de progresi&#243;n respecto a los pacientes con una infiltraci&#243;n menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la infiltraci&#243;n de CPs no demostr&#243; su impacto de forma independiente en el an&#225;lisis multivariante&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio del Grupo Espa&#241;ol de Mieloma &#40;GEM&#41; se estudiaron los factores predictores de transformaci&#243;n de m&#225;s de 400 pacientes con GMSI&#44; y la presencia de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; de CP aberrantes en la MO y la aneuploid&#237;a del ADN de las CPs se identificaron como factores independientes de progresi&#243;n&#46; Con una mediana de tiempo hasta la progresi&#243;n de 107 meses&#44; el riesgo de evolucionar de los pacientes con GMSI se quintuplicaba en aquellos con un &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; de CP aberrantes en la MO &#40;24 vs&#46; 4&#37;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estratificaci&#243;n del riesgo de la gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El curso cl&#237;nico de las GMSI es heterog&#233;neo&#44; por lo que se ha tratado de establecer &#237;ndices pron&#243;sticos para identificar pacientes con mayor riesgo de progresi&#243;n y adecuar la realizaci&#243;n de pruebas complementarias y el seguimiento&#46; El &#237;ndice pron&#243;stico m&#225;s ampliamente utilizado es el desarrollado por el grupo de la Cl&#237;nica Mayo que incluye la concentraci&#243;n inicial y el tipo de paraprote&#237;na y la ratio de CLL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Tambi&#233;n destaca el &#237;ndice pron&#243;stico elaborado por el GEM basado en el inmunofenotipo y la ploid&#237;a del ADN de las CPs clonales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cl&#237;nica y diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque a lo largo de los a&#241;os se han descrito numerosas asociaciones entre la GMSI y m&#225;s de 100 enfermedades diferentes&#44; se ha visto que en la mayor&#237;a de los casos es un hallazgo incidental dada la alta prevalencia de la GMSI en la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen una serie de situaciones patol&#243;gicas que se asocian a las GMSI y que pueden producir da&#241;o en distintos &#243;rganos&#44; sin llegar a cumplir criterios de MM&#46; Todos estos trastornos&#44; cada vez m&#225;s frecuentes&#44; constituyen una nueva entidad cl&#237;nica&#44; conocida como gammapat&#237;a monoclonal de significado cl&#237;nico &#40;GMSC&#41;&#46; En estos casos&#44; la paraprote&#237;na produce el da&#241;o org&#225;nico a trav&#233;s de distintos mecanismos&#44; como pueden ser el dep&#243;sito tisular&#44; autoanticuerpos o mediante interacciones con el sistema del complemento&#46; La detecci&#243;n precoz de estas enfermedades es fundamental para evitar la progresi&#243;n y el da&#241;o org&#225;nico avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Entre las entidades cl&#237;nicas m&#225;s frecuentemente asociadas a las GMSI se encuentran las gammapat&#237;as monoclonales de significado renal &#40;GMSR&#41;&#44; las neuropat&#237;as perif&#233;ricas &#40;NP&#41;&#44; entidades cut&#225;neas y oculares&#44; as&#237; como la enfermedad von Willebrand adquirida&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GMSR comprende un grupo de enfermedades renales relativamente raras&#44; caracterizadas por el dep&#243;sito de inmunoglobulinas &#40;Igs&#41; secretadas por un clon de c&#233;lulas B&#46; Se incluyen glomerulopat&#237;as con dep&#243;sitos fibrilares &#40;AL de cadenas pesadas e inmunoglobulina de cadena ligera y pesada&#41;&#44; microtubulares &#40;crioglobulinemia de tipos I y II&#44; glomerulopat&#237;a inmunotactoide&#41; o dep&#243;sitos no organizados &#40;enfermedad por dep&#243;sito de Igs monoclonales&#41;&#59; y tambi&#233;n enfermedades tubulares&#44; como el s&#237;ndrome de Fanconi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de las GMSI en las NP var&#237;a entre un 3 y un 10&#37;&#44; y se asocia mucho m&#225;s frecuentemente al tipo IgM&#46; Generalmente&#44; la NP asociada a GMSI IgM se presenta como una neuropat&#237;a sim&#233;trica desmielinizante que produce ataxia sensitiva y&#44; aunque menos frecuente&#44; puede causar tambi&#233;n un d&#233;ficit motor leve de predominio distal&#46; Dado que todav&#237;a no se ha demostrado una relaci&#243;n causal entre las GMSI no IgM y la neuropat&#237;a&#44; las GMSI tipo IgG o IgA se pueden observar en un amplio espectro de neuropat&#237;as&#44; desde la neuropat&#237;a perif&#233;rica axonal sensitiva que progresa lentamente a un d&#233;ficit motor hasta la cl&#225;sica poliradiculopat&#237;a desmielinizante inflamatoria cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Otras entidades que debemos tener en cuenta en el diagn&#243;stico diferencial de la NP son la AL y el s&#237;ndrome de POEMS &#40;polirradiculopat&#237;a&#44; organomegalia&#44; endocrinopat&#237;a&#44; componente monoclonal y lesiones cut&#225;neas&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Cribado</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las personas asintom&#225;ticas&#44; hoy en d&#237;a no existen unas recomendaciones establecidas sobre cu&#225;ndo realizar un cribado para GMSI&#46; Debido a su alta prevalencia en la poblaci&#243;n mayor&#44; el cribado no est&#225; recomendado de rutina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generalmente&#44; se realiza cuando un paciente tiene signos y s&#237;ntomas sugerentes de MM&#44; AL&#44; MW o s&#237;ndromes linfoproliferativos&#44; como LNH o LLC&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los s&#237;ntomas y signos son inespec&#237;ficos&#44; de forma que se suelen atribuir a otras entidades&#44; considerando el hallazgo de la GMSI como incidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la evaluaci&#243;n inicial se incluye una electroforesis e inmunofijaci&#243;n de prote&#237;nas en suero y la cuantificaci&#243;n de cadenas ligeras libres&#46; Una vez detectado un CM&#44; se realiza la electroforesis e inmunofijaci&#243;n en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; adem&#225;s de un hemograma completo y la creatinina s&#233;rica&#44; aclaramiento de creatinina y calcio&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la GMSI requiere por definici&#243;n la presencia de &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl de paraprote&#237;na en suero&#44; &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de las CPs en la MO y la ausencia de eventos definitorios de MM&#44; no todas las GMSI van a necesitar la realizaci&#243;n de pruebas complementarias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En los pacientes con GMSI de bajo riesgo seg&#250;n la estadificaci&#243;n de la Cl&#237;nica Mayo&#44; la realizaci&#243;n del aspirado&#47;biopsia de la MO y la prueba de imagen pueden diferirse&#46; Mangiavalli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> realizaron un estudio con 1&#46;217 pacientes&#44; en el que mostraron que en aquellos con GMSI IgG y un CM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#44; la probabilidad de tener &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; CPs en la MO era de solo un 4&#44;7&#37; y la probabilidad de presentar lesiones l&#237;ticas del 2&#44;5&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la GMSI IgM se asocia en la mayor&#237;a de los casos con la MW&#44; y es infrecuente que esta entidad produzca lesiones l&#237;ticas&#44; no es necesario realizar pruebas de imagen en ausencia de sintomatolog&#237;a&#44; as&#237; como la MO si el CM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#46; A pesar de la falta de evidencia en el manejo de la GMSI de cadenas ligeras&#44; no est&#225; recomendado de rutina las pruebas de imagen ni la MO si la ratio CLL es baja &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#44; aunque s&#237; se deben solicitar los marcadores cardiacos y prote&#237;nas en orina al diagn&#243;stico dado el riesgo de asociaci&#243;n con AL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el resto de los pacientes con GMSI&#44; tanto la MO como las pruebas de imagen &#40;preferiblemente tomograf&#237;a computarizada &#91;TC&#93; t&#243;raco-abdomino-p&#233;lvica de baja dosis&#41; est&#225;n indicadas en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Seguimiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del seguimiento es detectar la progresi&#243;n de forma precoz&#44; reduciendo as&#237; las complicaciones y mejorando la supervivencia&#46; Sin embargo&#44; no hay evidencia que apoye un seguimiento de rutina en estos pacientes&#44; con diferencias en las recomendaciones entre las distintas gu&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Bianchi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> mostraron en un estudio que la mayor&#237;a de los pacientes con GMSI&#44; incluyendo los de alto riesgo&#44; que progresan se diagnostican de forma incidental&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta las &#250;ltimas recomendaciones del <span class="elsevierStyleItalic">European Myeloma Network</span> del a&#241;o 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; con un enfoque adaptado al riesgo basado en el modelo de estratificaci&#243;n de la Cl&#237;nica Mayo&#44; recomendamos que todos los pacientes con GMSI sean reevaluados a los 6 meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Posteriormente&#44; las GMSI de bajo riesgo deben seguirse cada 1-2 a&#241;os&#46; En casos seleccionados&#44; el seguimiento podr&#237;a suspenderse si la enfermedad permanece estable y retomarse en caso de que aparecieran s&#237;ntomas&#44; ya que el riesgo de progresi&#243;n de estos pacientes es muy bajo&#44; con un menos de un 5&#37; a los 20 a&#241;os&#46; En los pacientes con GMSI de riesgo intermedio o alto&#44; tras la primera evaluaci&#243;n a los 6 meses&#44; debe realizarse un seguimiento anual&#46; Este seguimiento podr&#237;a interrumpirse en pacientes con una esperanza de vida inferior a 5 a&#241;os&#46; En l&#237;neas generales&#44; son pacientes que van a necesitar un seguimiento regular de por vida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aumento del CM o de las CLL debe alertarnos de la sospecha de progresi&#243;n&#59; sin embargo&#44; esto solo ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes con GMSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La aparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas inexplicables por otra causa &#40;anemia&#44; hipercalcemia&#44; insuficiencia renal&#44; fracturas &#243;seas o lesiones l&#237;ticas&#44; hiperviscosidad&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; macroglosia&#44; etc&#41; deben hacernos pensar en una posible progresi&#243;n&#46; En todos estos casos&#44; se deben solicitar las pruebas complementarias que se consideren oportunas para detectar la progresi&#243;n y as&#237; instaurar el tratamiento a la mayor brevedad posible&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Abordaje cl&#237;nico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque&#44; por el momento&#44; se desconoce el tratamiento &#243;ptimo para los pacientes con GMSC&#44; existen 2 estrategias terap&#233;uticas&#46; La primera basada en reg&#237;menes anti-mieloma&#44; capaces de destruir la c&#233;lula plasm&#225;tica clonal y la segunda&#44; mediante agentes inmunosupresores o inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la GMSR&#44; una vez confirmado el diagn&#243;stico mediante biopsia renal&#44; es fundamental un manejo conjunto con los nefr&#243;logos para elegir el tratamiento m&#225;s adecuado&#44; teniendo en cuenta el subtipo y el riesgo de progresi&#243;n a enfermedad renal cr&#243;nica terminal&#46; A pesar de la falta de evidencia sobre el mejor tratamiento&#44; las diferentes estrategias incluyen esquemas anti-mieloma seguidos o no de trasplante aut&#243;logo&#44; con el objetivo de eliminar el clon de CPs&#46; Los esquemas basados en bortezomib se han mostrado eficaces en estas situaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Milani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> demostraron la eficacia del daratumumab en los pacientes con GMSR refractaria&#44; siendo capaz de alcanzar respuestas hematol&#243;gicas precoces y profundas&#46; Aunque se necesitan mayores estudios&#44; este anticuerpo monoclonal anti-CD38 parece una opci&#243;n terap&#233;utica prometedora en la enfermedad en reca&#237;da&#46; Adem&#225;s&#44; su uso en fases m&#225;s tempranas podr&#237;a dar lugar a respuestas m&#225;s profundas y prevenir la aparici&#243;n de insuficiencia renal terminal&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con GMSI y neuropat&#237;a asociada&#44; una exploraci&#243;n f&#237;sica completa junto con un estudio electromiogr&#225;fico y neuromuscular son fundamentales para determinar el grado de la neuropat&#237;a&#44; as&#237; como descartar otras causas posibles de neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; como el s&#237;ndrome de POEMS o la AL&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente&#44; existe poca evidencia sobre el tratamiento de la neuropat&#237;a perif&#233;rica asociada a GMSI&#46; Dado que en la mayor&#237;a de las ocasiones se ha visto que la asociaci&#243;n entre la neuropat&#237;a y GMSI IgA&#47;IgG es infrecuente&#44; se piensa que el tratamiento puede no ser beneficioso&#46; A la hora de considerar una terapia&#44; la probabilidad de que la neuropat&#237;a sea secundaria a la GMSI debe ser alta&#46; Adem&#225;s&#44; debe ser lo suficientemente grave y progresiva como para justificar el inicio de tratamiento&#46; Generalmente&#44; si se trata de una neuropat&#237;a IgM se utilizan como primera l&#237;nea Igs o rituximab&#59; mientras que en las neuropat&#237;as no IgM se suelen emplear el recambio plasm&#225;tico&#44; Igs o glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusi&#243;n</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GMSI es una entidad premaligna y asintom&#225;tica&#44; que aumenta el riesgo de desarrollar otras enfermedades&#46; Aunque las tasas de progresi&#243;n son bajas&#44; debemos realizar un estudio exhaustivo en el momento del diagn&#243;stico para distinguir las GMSI de otras entidades cl&#237;nicas asociadas a una paraprote&#237;na&#46; El seguimiento de estos pacientes debe estar basado en el riesgo de progresi&#243;n&#44; para evitar el da&#241;o final de los &#243;rganos afectados&#46; A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a y la biolog&#237;a de estas entidades&#44; se necesitan m&#225;s estudios para identificar los pacientes que se beneficien una intervenci&#243;n precoz&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No aplica&#44; no se tratan de datos sensibles de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n por la realizaci&#243;n de este manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los 3 autores tiene conflicto de intereses que declarar por la realizaci&#243;n de esta revisi&#243;n&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de GMSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios diagn&#243;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de progresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad a la que se progresa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IgM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IgM en suero &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dlInfiltraci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de linfoplasmocitos en MONo evidencia de anemia&#44; s&#237;ndrome constitucional&#44; adenopat&#237;as&#44; visceromegalias atribuidas a un SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macroglobulinemia de Waldestr&#246;m&#46; Raramente AL o MM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">No IgM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CM no IgM &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dlInfiltraci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de CPs en MOAusencia de EDM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MM&#44; plasmocitoma solitario o AL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cadenas ligeras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ratio anormal de cadenas ligeras &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26 o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;65&#41; con incremento de la cadena ligera implicadaNo detecci&#243;n de cadena pesada de las inmunoglobulinas por inmunofijaci&#243;nCM en orina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hInfiltraci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de CPs en MOAusencia de EDM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MM&#44; plasmocitoma solitario&#44; AL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Factores de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo de riesgo&#40;N&#250;mero de factoresde riesgo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de progresi&#243;n &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica Mayo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dlGMSI tipo IgGRatio de CLL alterado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bajo&#58; 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Intermedio-bajo&#58; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Intermedio-alto&#58; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alto&#58; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grupo Espa&#241;ol de Mieloma</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; de CPs aberrantes en MOADN aneuploide</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bajo&#58; 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo&#58; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alto&#58; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo intermedio o alto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cadenas ligeras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">A los 6 meses&#44; y si est&#225; estable cada 1-2 a&#241;oso interrumpir y reiniciar si s&#237;ntomas de progresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A los 6 meses&#44; y posteriormente anual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">A los 6 meses&#44; y posteriormente anual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pruebas recomendadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hemograma completo&#44; electroforesis e inmunofijaci&#243;n en sangre y orina&#44; cadenas ligeras libres&#44; calcio y creatinina s&#233;rica</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NT-proBNP&#44; troponina T&#44; albuminuria y lo recomendado en el resto de GMSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ISSN: 00257753
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