Artículo especial
Fisiopatología de los ataques en las porfirias hepáticas agudas
Pathophysiology of attacks in acute hepatic porphyrias
Delia D’Avola
Departamento de Hepatología, Medicina Interna, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, España
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En situaciones de mayor requerimiento de hemo se produce una estimulación de la actividad de la ALAS1 (flecha azul). En presencia de déficit enzimático de unos de los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>enzimas responsables de la porfiria aguda (cuadros naranjas) la estimulación de la actividad de la ALAS1 produce una acumulación de los precursores ALA y PBG (flechas rojas), causa de los síntomas neurológicos.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biosíntesis hepática del hemo cuenta con un sistema de autorregulación que responde a los requerimientos de esta sustancia. La presencia de hemo intracelular ejerce un efecto inhibitorio sobre la actividad del primer enzima de la cadena biosintética de esta sustancia, el enzima ALA sintasa 1 (ALAS1), de forma que disminuye la biosíntesis del hemo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Al contrario, en el momento en que el requerimiento de hemo aumenta, la baja concentración intrahepatocitaria produce una intensa estimulación de este enzima y aumenta la biosíntesis del hemo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las porfirias hepáticas agudas (PHA) existe una deficiencia parcial de la actividad de enzimas concretos de la cadena de biosíntesis del hemo. En la porfiria aguda intermitente, la forma más común de PHA, el enzima afectado es la porfobilinógeno desaminasa. En esta enfermedad, la actividad enzimática existente es suficiente para satisfacer las necesidades biosintéticas de hemo en condiciones basales, pero no en situaciones de mayor requerimiento. En esas circunstancias pueden producirse ataques agudos de la enfermedad, que se caracterizan por crisis de dolor neurovisceral. Los ataques agudos requieren atención médica y tratamiento específico, ya que pueden incluso amenazar la vida del paciente si no se reconocen y se tratan de manera apropiada.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la expresión variable de estas enfermedades, no todos los pacientes con PHA desarrollan síntomas de la enfermedad y la mayoría de los que los desarrollan sufren uno o pocos ataques a lo largo de la vida. Menos del 10% de los pacientes desarrollan ataques recurrentes con afectación importante de su calidad de vida.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Fisiopatología de los ataques</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las PHA, debido a la menor actividad de los enzimas implicados en la síntesis del hemo, la cantidad de hemo producida puede ser insuficiente para satisfacer las necesidades en situaciones en que se requiere un aumento de su producción. La intensa estimulación de la actividad de ALAS1 lleva a la acumulación patológica de los precursores del hemo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), especialmente de ácido delta-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG). Estos precursores pueden detectarse en elevada concentración en la sangre y en la orina de los pacientes con ataques agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipótesis más acreditada es que estos precursores, el ALA y sus metabolitos, resultan neurotóxicos y son los principales causantes de los síntomas característicos de los ataques agudos de porfiria, que pueden afectar al sistema nervioso tanto central como periférico y autonómico.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En efecto, se ha demostrado que estos metabolitos, especialmente el ALA, pueden alterar la función de los neurorreceptores del GABA (ácido gama-amino butírico), que regulan la peristalsis y el tono muscular intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> y producen síntomas neuroviscerales, como el dolor abdominal. Tanto el ALA como el PBG parecen ejercer un efecto tóxico directo sobre la membrana axonal a través de una alteración funcional de la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>-K<span class="elsevierStyleSup">+</span> ATPasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a> y producen una disfunción mitocondrial, con el consiguiente aumento de la concentración de sustancias oxidantes. Este aumento, además de contribuir al daño neruológico directo, podría también contribuir a la hepatocarcinogénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>. Es notorio que los pacientes con PHA tienen un riesgo aumentado de cáncer hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La acumulación de metabolitos neurotóxicos no es la única causa de los ataques neuroviscerales, ya que la administración exógena de ALA no parece ser capaz de ocasionar un ataque agudo de porfiria en sujetos sanos y tampoco los niveles de ALA se correlacionan con la gravedad de los síntomas durante un ataque agudo. Una hipótesis casi universalmente aceptada es que la misma deficiencia de hemo produce una grave disfunción energética mitocondrial que resulta, en última instancia, en disfunción neuronal y trastorno del transporte axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Factores precipitantes</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo dicho anteriormente, todas aquellas situaciones clínicas en las que aumenta la actividad del enzima ALAS1 o en las que se estimula la biosíntesis hepática de hemo pueden actuar como desencadenantes de ataques agudos de porfiria.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores precipitantes conocidos se incluyen situaciones de distinta naturaleza, como estrés intenso, cambios hormonales (incluidos los fisiológicos de las distintas fases del ciclo menstrual), fármacos, infecciones, estados inflamatorios, ayuno, alcohol y tabaco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los fármacos que pueden desencadenar un ataque agudo de porfiria están los que producen una inducción del citocromo P450 que, en última instancia, aumentan la biosíntesis del hemo. Existen base de datos, continuamente actualizadas, que clasifican los fármacos en porfirinogénicos y no porfirinogénicos. Cualquier clínico que atiende a pacientes con porfiria puede consultarlas para averiguar la seguridad de los medicamentos ante un paciente con una PHA en este enlace <a href="http://www.drugs-porphyria.org/">http://www.drugs-porphyria.org/</a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones y los estados inflamatorios en general son inductores de la hemo-oxigenasa 1, el principal enzima que cataboliza el hemo. Su estimulación determina una disminución de la concentración de hemo intracelular y el consiguiente aumento de la demanda de síntesis. A través de este mecanismo, estas situaciones clínicas pueden favorecer la inducción de un ataque agudo de porfiria.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ayuno y, en general, los estados de déficit nutricional inducen la síntesis de ALAS1 a través de la estimulación del PPAR-α y del PCG-1α y por este motivo pueden producir una intensa estimulación de la biosintesis del hemo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Durante los ataques agudos, y también para la prevención de los ataques, debe siempre asegurarse un adecuado aporte de hidratos de carbono y un buen estado nutricional.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los cambios hormonales, en mujeres en edad fértil no es infrecuente observar ataques cíclicos, típicamente en la fase luteal del ciclo menstrual, cuando los niveles de progesterona son más elevados. En estas circunstancias cabe considerar el uso de inhibidores de la ovulación para prevenir los ataques premenstruales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante saber que no en todos los ataques agudos es posible identificar un desencadenante y que existe un porcentaje de pacientes en quienes no es posible identificarlo.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones y aspectos terapéuticos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo ya dicho, el tratamiento del ataque agudo de porfiria se basa, además de en el tratamiento sintomático (dolor, síntomas neurológicos, etc.), en la retirada de los factores desencadenantes y en la rápida supresión de la biosíntesis del hemo a través de la suministración exógena de hemina. Hasta la fecha de redacción de este manuscrito, existen datos preclínicos que proponen el uso de ARN mensajero del enzima PBDG como tratamiento etiológico dirigido a normalizar la biosíntesis del hemo intrahepatocitaria durante los ataques agudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, pero no existen estudios clínicos que hayan probado su eficacia. Por otro lado, el uso de inhibidores del ALAS1, como el givosirán, han demostrado en el ámbito clínico la capacidad de prevenir la acumulación de precursores y, por tanto, los ataques agudos de porfiria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, pero no se ha probado su eficacia y seguridad en pacientes con un ataque agudo.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Financiación</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alnylam Pharmaceuticals no ha participado en la elaboración del contenido de este suplemento y solo ha colaborado como distribuidor de este.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflicto de intereses</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">D. D’Avola declara que ha recibido honorarios como ponente en reuniones, ha prestado servicio como consultora y ha recibido subvenciones para participar en cursos y congresos por parte de Alnylam, Bayer, Novartis y Gilead.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fisiopatología de los ataques" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Factores precipitantes" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones y aspectos terapéuticos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-02-09" "fechaAceptado" => "2023-05-04" "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2441 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 339080 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cadena de biosíntesis del hemo en condiciones fisiológicas y durante el ataque agudo de porfiria.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En situaciones fisiológicas la presencia de hemo intracelular inhibe la actividad de la ALAS1 (flecha verde). 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