Editorial
Resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardiaca
Diuretic resistance in heart failure
a Servicio de Medicina Interna, Hospital d’Olot i Comarcal de la Garrotxa, Girona, Catalunya, España
b Tissue Repair and Regeneration Laboratory (TR2Lab), Institut de Recerca i Innovació en Ciències de la Vida i de la Salut a la Catalunya Central (IrisCC), Barcelona, Catalunya, España
c Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardiaca y Fibrilación Auricular de la Sociedad Española de Medicina Interna, Madrid, España
d Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, España
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pública, ya que el número total de pacientes que viven con este síndrome está aumentando y supone una de las principales causas de hospitalización en los países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. El 70-80% de los pacientes con IC aguda (ICA) presentan un perfil clínico-hemodinámico de congestión, siendo estos síntomas congestivos aquellos por los que dichos pacientes buscan atención médica y por los que son finalmente hospitalizados cuando presentan una descompensación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Dado este papel fundamental de la congestión en la ICA, los diuréticos siguen siendo la piedra angular de su tratamiento.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del tratamiento diurético en la IC varía a lo largo de la historia natural de este síndrome. En las primeras etapas de la IC, los pacientes suelen presentar una buena respuesta a los diuréticos de asa, pero a medida que la enfermedad avanza, aparecen otras comorbilidades (como la insuficiencia renal) y los pacientes se exponen de forma crónica al diurético de asa, la eficacia diurética disminuye y aparece la resistencia al diurético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe una definición unánime del concepto de resistencia al diurético de asa, pero se suele definir como «la incapacidad para conseguir la descongestión a pesar de administrar un régimen diurético adecuado». Esta definición conceptual se ha tratado de complementar con otras que permitan cuantificar la resistencia diurética en la práctica clínica. Una de las más utilizadas (por ser sencilla y práctica) es la «persistencia de congestión a pesar de estar recibiendo dosis de furosemida iguales o superiores a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En nuestra práctica clínica, hasta un 20-30% de pacientes con IC requerirán ingreso por descompensación, a pesar de recibir tratamiento con diuréticos de asa y, ante esta situación, deberemos sospechar que existe cierta resistencia a diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro concepto relevante es el de eficiencia diurética, el cual sugiere que la respuesta diurética debe determinarse en función de la dosis de diurético administrada. Se han propuesto diferentes métricas para este concepto centradas en la pérdida de peso, diuresis y natriuresis ajustadas por la dosis de diurético de asa administrada. Las más utilizadas son: pérdida de peso por 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de furosemida, diuresis por 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de furosemida y <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> entre sodio y furosemida en orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>. Sin embargo, tampoco se ha alcanzado un acuerdo unánime sobre cuáles son las mejores métricas para poder cuantificar diuresis y natriuresis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender la resistencia diurética es importante conocer cuatro pasos fundamentales en la farmacodinámica de los diuréticos: 1) ingestión y absorción gastrointestinal (si se administran por vía oral); 2) llegada al riñón; 3) secreción activa a la luz tubular, y 4) unión a las proteínas transportadoras. Situaciones como la disminución en la absorción intestinal, la disminución del flujo sanguíneo renal, la azotemia, la hipoalbuminemia y la proteinuria (que resultan en niveles reducidos de diuréticos activos en la luz tubular) pueden afectar la eficacia diurética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas de estas situaciones se pueden resolver incrementando la dosis del diurético de asa sin que en realidad exista una «verdadera» resistencia a los diuréticos de asa. En la práctica clínica, la dosificación insuficiente de diuréticos de asa debida al temor (a veces injustificado) al deterioro de la función renal (especialmente en pacientes con una función renal basal ya reducida) es una causa habitual de insuficiente resolución de la congestión.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fisiológicamente existen diversos mecanismos adaptativos que buscan evitar una excesiva depleción de volumen secundaria al tratamiento diurético que, en el contexto de pacientes con congestión persistente, contribuyen a la «verdadera» resistencia diurética. Estos mecanismos suelen recibir el nombre de «fenómeno de frenada» e incluyen la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, así como el remodelado de la nefrona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. El tratamiento crónico con diuréticos de asa, bloqueando la reabsorción de ClNa en segmentos proximales de la nefrona, condiciona una mayor llegada del ClNa a los segmentos distales que de forma progresiva incrementan su capacidad la reabsorción de sodio y, finalmente, una reducción de la natriuresis. Este incremento en la capacidad de absorción distal de ClNa se produce a consecuencia del remodelado de la nefrona (hipertrofia del túbulo contorneado distal, del túbulo conector y del conducto colector)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Estas alteraciones morfológicas y funcionales fueron descritas hace casi cuatro décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> y son la base de la falta de eficacia diurética observada en pacientes tratados crónicamente con diuréticos de asa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,8,9</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar a la clasificación de la insuficiencia renal aguda, se ha propuesto una categorización anatómica de los mecanismos de resistencia a diuréticos que la dicotomiza en prerrenal e intrarrenal. Los mecanismos prerrenales parecen ser menos relevantes en pacientes con IC, en los que dominan los mecanismos intrarrenales. Estos se dividen a su vez según los segmentos anatómicos de la nefrona en los que se genera el mecanismo de resistencia (pre-asa de Henle, asa de Henle y post-asa de Henle). Aunque la mayor parte del sodio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal y el asa de Henle, la mayoría de los datos de modelos animales y la literatura humana actual sugieren que los mecanismos tubulares posteriores al asa de Henle (reabsorción tubular distal compensatoria de sodio descrita previamente) son los que contribuyen en mayor medida a la resistencia a los diuréticos que tiene lugar en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5,12</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificar la región anatómica de la nefrona que está contribuyendo de forma más importante a la resistencia diurética en un paciente con IC sería de gran utilidad al clínico para escoger de forma óptima la estrategia terapéutica que permita vencer dicha resistencia. Desafortunadamente hoy en día no disponemos en la práctica clínica de herramientas que nos permitan realizar este diagnóstico anatómico de la resistencia diurética de forma tan precisa. Este hecho, junto a la ausencia de ensayos clínicos sobre resistencia diurética en IC, condiciona que el tratamiento se haya basado históricamente en la experiencia personal y en la opinión de expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Así, el consenso de expertos de la Sociedad Europea de Cardiología recomienda titular al alza las dosis de diuréticos de asa (hasta 400-600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día) antes de iniciar otras estrategias, como el tratamiento diurético combinado, siendo los diuréticos tiazídicos los de primera elección en este caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer gran ensayo clínico sobre tratamiento diurético combinado fue el ATHENA-HF (<span class="elsevierStyleItalic">Efficacy and Safety of Spironolactone in Acute Heart Failure: The ATHENA-HF Randomized Clinical Trial</span>) que aleatorizó 360 pacientes con ICA tratados con diuréticos de asa a recibir dosis altas de espironolactona (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día) o placebo durante 96 horas. Dicha intervención no mejoró ninguno de los objetivos del estudio, incluyendo la mejora de los síntomas y la descongestión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han llevado a cabo dos ensayos clínicos sobre tratamiento diurético combinado que podrían modificar las recomendaciones de tratamiento de la congestión en la ICA. En primer lugar, el estudio ADVOR (<span class="elsevierStyleItalic">Acetazolamide in Decompensated Heart Failure With Volume Overload</span>) es un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, que aleatorizó 519 pacientes con ICA a recibir de forma precoz acetazolamida (500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por vía intravenosa durante tres días) o placebo añadidos al tratamiento con diuréticos de asa. Los pacientes tratados con acetazolamida presentaron mayor descongestión, diuresis y natriuresis que los tratados con placebo, sin problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. A pesar de que en el estudio no se incluyeron los pacientes con valores de filtrado glomerular estimado (FGe)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, es importante remarcar que la acetazolamida fue efectiva en todo el intervalo de función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La dificultad para el acceso a esta molécula en su formulación intravenosa en nuestro país limita por el momento la puesta en práctica de esta estrategia diurética.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el estudio CLOROTIC (<span class="elsevierStyleItalic">Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial</span>) es un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, realizado en España, que aleatorizó 230 pacientes hospitalizados pon ICA a pesar de estar recibiendo tratamiento previo con diuréticos de asa (dosis iguales o superiores a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día de furosemida oral) a recibir hidroclorotiazida (HCTZ) oral o placebo durante cinco días, además de un régimen estandarizado de furosemida intravenosa. Los pacientes tratados con HCTZ presentaron mayor pérdida de peso, mayor diuresis y mejores métricas de respuesta diurética (pérdida de peso por mg de furosemida administrados), a expensas de un mayor deterioro de la función renal e hipopotasemia que no comportaron una mayor mortalidad ni reingresos a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En el estudio CLOROTIC los valores de FGe al ingreso no fueron un criterio de exclusión (excepto si el paciente requería terapia renal sustitutiva) y la dosis de HCTZ se ajustó según el FGe de la siguiente forma: ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al día; 20-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al día; y <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al día. La estrategia de combinar HCTZ con furosemida se mostró eficaz en todo el espectro de función renal, desmontando (de nuevo) el tópico de que las tiazidas no son útiles ni potentes cuando el FGe se encuentra muy reducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la irrupción de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) ha supuesto una revolución en el tratamiento de la IC, siendo el único grupo farmacológico con indicación para tratar la IC en todo el espectro de fracción de eyección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Los iSGLT2 se pueden iniciar de forma segura durante la fase aguda de descompensación e incluso tienen un efecto diurético y natriurético que permiten mejorar la congestión, aunque por el momento no han mostrado suficiente potencia para vencer la resistencia a diuréticos de asa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados favorables de los ensayos clínicos ADVOR y CLOROTIC aportan evidencias que permiten recomendar el inicio precoz de la terapia diurética combinada sin llegar a titular los diuréticos de asa hasta dosis elevadas. La cuestión es: ¿qué diurético debe ser de primera elección cuando se decide combinar con diuréticos de asa: acetazolamida o HCTZ? Mientras las tiazidas podrían ser particularmente útiles en pacientes que toman crónicamente dosis más altas de diuréticos de asa (sugiriendo remodelado de la nefrona distal), acetazolamida podría ser de elección en pacientes con alcalosis metabólica y/o tratados con menores dosis de furosemida de forma basal.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para responder a estas y otras preguntas en un campo de investigación, desafortunadamente un poco olvidado, hacen falta más estudios. Por un lado, estudios sobre la fisiopatología de la resistencia diurética que permitan personalizar el tratamiento adaptándolo al remodelado de la nefrona y, por otro lado, nuevos ensayos clínicos que comparen diferentes estrategias diuréticas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se obtuvo ninguna financiación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epidemiology of heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. 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