Carta al Editor
Identificación de variante en NDST1 como causa de discapacidad intelectual
Identification of NDST1 variant as a cause of intellectual disability
Antonio Rosales-Castillo
, Antonio Bustos-Merlo, Joaquín Escobar Sevilla
Autor para correspondencia
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
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Esto ha permitido una mejor identificación y clasificación de casos con agrupación de características fenotípicas que previamente no estaban categorizados, ya que de forma progresiva se van descubriendo y clasificando nuevas variantes génicas. En el caso de la discapacidad intelectual no sindrómica, el uso actual de las técnicas de secuenciación masiva ha permitido la identificación de múltiples alteraciones génicas asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, incluso, como el caso que se describe, en la edad adulta.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de una mujer de 35 años con alteraciones fenotípicas múltiples (discapacidad intelectual, retraso de desarrollo del lenguaje, dismorfia facial, hipotonía generalizada, clinodactilia y trastornos del comportamiento y sueño) sin filiación diagnóstica, a la que se le solicitó estudio de secuenciación de exoma dirigido a fenotipo con hallazgo de una variante patogénica en homocigosis en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NDST1</span>, asociada a discapacidad intelectual autosómica recesiva tipo 46.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 35 años, con antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 en padres y antecedentes personales de discapacidad intelectual y retraso del desarrollo psicomotor, derivada a consulta para valoración de fenotipo. Seguía tratamiento con oxcarbamacepina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, clonazepam 2,50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml 5 gotas/8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y olanzapina 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h indicado por Salud Mental por trastornos del comportamiento. No consanguinidad en padres. En la anamnesis, destacó trastornos del comportamiento desde la infancia, con predominio de agresión y agitación, así como retraso de desarrollo del lenguaje, estereotipias e insomnio de conciliación. De forma esporádica, episodios de pérdida de tono muscular y caídas, sin pérdida de conocimiento, de segundos de duración y recuperación ad integrum. No historia de convulsiones.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la exploración física, las constantes vitales fueron normales, sin datos de hipotensión ortostática. Destacó hipotonía generalizada de predominio proximal, clinodactilia bilateral, cifosis cervical y escoliosis dorsolumbar (test de Adams positivo). A nivel cráneo-facial, hipertelorismo, implantación baja de pabellones auriculares y apiñamiento dental. Movimientos estereotipados en miembro superior derecho. En miembros inferiores, destacó genu valgo bilateral y pies planos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como parte del estudio, se realizaron determinaciones analíticas sin alteraciones a nivel hormonal, bioquímico o hematimétrico. La resonancia magnética craneal no mostró alteraciones. Se completó el estudio de los episodios de pérdida de tono muscular con electrocardiograma, ecocardiografía transtorácica, ecografía-Doppler de troncos supraaórticos y electroencefalograma, todos ellos normales.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó estudio de exoma dirigido a fenotipo mediante NGS <span class="elsevierStyleItalic">(Next-Generation Sequencing)</span>, con hallazgo en homocigosis de la variante patogénica c.1831G>A (p.G611S) en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NDST1</span>, confirmando el diagnóstico de discapacidad intelectual autosómica recesiva tipo 46.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discapacidad intelectual representa una entidad clínica frecuente, con una prevalencia de 1-3% de la población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, agrupada clásicamente en sindrómica y no sindrómica. Presenta un espectro fenotípico muy amplio con una gravedad variable y es una entidad genéticamente heterogénea, ya que se han descrito más de mil genes asociados gracias a las técnicas de secuenciación masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Uno de los más recientemente asociados es el gen <span class="elsevierStyleItalic">NDST1</span> (N-Desacetilasa, N-sulfotransferasa 1).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">NDST1</span>, localizado en el cromosoma 5q33, codifica una de las enzimas de la ruta de síntesis del heparán sulfato, el cual presenta una gran expresión en tejido cerebral y está involucrado en la plasticidad sináptica y desarrollo embrionario. La variante patogénica descrita produce la pérdida de la actividad N-sulfotransferasa con preservación de la actividad N-desacetilasa. La consecuencia directa es la pérdida de la N-sulfatación de <span class="elsevierStyleItalic">NDST1</span>, lo cual se ha asociado a alteración de las funciones cognitivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes patogénicas de este gen se han asociado al cuadro clínico denominado discapacidad intelectual autosómica recesiva tipo 46 (OMIM#616116)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Aparte de la afectación intelectual, también se han descrito alteraciones del crecimiento, hipotonía, afectación neurológica (retraso del desarrollo psicomotor, trastorno del habla y epilepsia), alteraciones del comportamiento (agitación, agresividad) y trastornos del sueño, junto con alteraciones dismórficas faciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Hasta la fecha, existen pocos casos descritos en la literatura de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Destacamos la importancia de la aplicación de las técnicas de secuenciación de exoma completo y dirigido a fenotipo para el diagnóstico y clasificación de cuadros clínicos con agrupación fenotípica no filiados, como en el caso de la discapacidad intelectual, posibilitando así una mejor atención y manejo.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Consideraciones éticas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvo el consentimiento informado para su posterior publicación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Financiación</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No financiación</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Financiación" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Next-Generation Sequencing in Unexplained Intellectual Disability" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. 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