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Editorial
¿Ha cambiado el primer tratamiento de la diabetes mellitus tipo2?
Has the first treatment of type2 diabetes mellitus changed?
Lilliam Flores
Autor para correspondencia
lflores@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, Josep Vidal
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Unidad de Obesidad, Hospital Clínic, Barcelona, España
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Cada uno de estos factores&#44; junto con la RI&#44; se han asociado con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular ateroescler&#243;tica&#44; que contribuye al riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares &#40;ECV&#41; que presentan los pacientes que viven con DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; hay acuerdo de que las ECV son la causa principal de morbimortalidad en la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; por lo que numerosos estudios han realizado esfuerzos para disminuir las ECV a trav&#233;s de alcanzar un mejor control gluc&#233;mico&#46; Sin embargo&#44; en los metaan&#225;lisis que incluyen estos estudios se observa una reducci&#243;n m&#225;s bien modesta de los eventos cardiovasculares &#40;CV&#41; mayores&#44; con un mayor beneficio en el infarto de miocardio no mortal&#44; sin ning&#250;n efecto significativo sobre el accidente cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el estudio STENO-2&#44; que utiliz&#243; un enfoque multifactorial pero con un menor &#233;nfasis en la mejora de la glucemia y en la disminuci&#243;n de la hemoglobina A1c&#44; demostr&#243; una disminuci&#243;n significativa tanto de los eventos CV como de la mortalidad CV&#46; Por lo tanto&#44; parece que el tratamiento que simplemente est&#225; enfocado en la hiperglucemia y no en el manejo concomitante de los otros componentes del s&#237;ndrome de RI tiene poca probabilidad de producir una disminuci&#243;n sostenida de la hiperglucemia y disminuir el riesgo de desarrollar ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento ideal para la DM2 es aquel que sea capaz de revertir o detener al menos ocho de las alteraciones fisiopatol&#243;gicas descritas en el <span class="elsevierStyleItalic">Ominous Octet</span> en el a&#241;o 2009&#44; en el que&#44; adem&#225;s de la RI a nivel muscular &#40;disminuci&#243;n de la captaci&#243;n de la glucosa&#41;&#44; hep&#225;tico &#40;aumento de la producci&#243;n de la glucosa hep&#225;tica&#41; y la insuficiencia progresiva de la secreci&#243;n de insulina por la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; en el p&#225;ncreas&#44; se a&#241;ade una disfunci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#945; en el p&#225;ncreas &#40;aumento de la secreci&#243;n de glucag&#243;n&#41;&#44; RI del tejido adiposo &#40;aumento de la lip&#243;lisis&#41;&#44; disminuci&#243;n del efecto incret&#237;nico gastrointestinal&#44; aumento de la reabsorci&#243;n renal de la glucosa y disfunci&#243;n de los neurotransmisores a nivel cerebral &#40;disminuci&#243;n de la sensaci&#243;n de saciedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Lo que sugiere que para prevenir o retrasar la insuficiencia progresiva de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; el tratamiento no debe basarse simplemente en la reducci&#243;n de la A1c&#44; sino que podr&#237;a ser necesario&#44; junto con cambios en el estilo de vida&#44; una combinaci&#243;n precoz de medicamentos para corregir los m&#250;ltiples defectos fisiopatol&#243;gicos conocidos&#46; En esta l&#237;nea&#44; desde hace aproximadamente 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os hay un cambio de paradigma en el manejo de la DM2 que recomienda aplicar estos conceptos modernos y basar el tratamiento en la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad para alcanzar un beneficio &#40;disminuci&#243;n de las ECV&#41; en contraposici&#243;n al abordaje cl&#225;sico de alcanzar un objetivo &#40;nivel de A1c&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas dos d&#233;cadas&#44; la gran mayor&#237;a de las gu&#237;as cl&#237;nicas han recomendado la metformina como terapia de primera l&#237;nea en la DM2 debido a su eficacia&#44; el bajo coste y el perfil de seguridad bien establecido&#44; por lo que el debate actual se centra en si debemos reemplazar este tratamiento a favor de los f&#225;rmacos inhibidores del SGLT2 &#40;inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; y los an&#225;logos de GLP-1 &#40;agonistas del receptor de p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41; que recientemente&#44; como parte de los requisitos regulatorios de aprobaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos&#44; han confirmado en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados tanto la seguridad CV como una disminuci&#243;n de los eventos CV mayores &#40;incluyendo la insuficiencia cardiaca y la protecci&#243;n renal&#41;&#46; Para guiar las decisiones de tratamiento en esta poblaci&#243;n de pacientes&#44; parece que lo l&#243;gico ser&#237;a disponer de estudios de beneficios CV con la metformina y de estudios comparativos entre metformina y estos nuevos agentes en prevenci&#243;n tanto primaria como secundaria&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero &#191;qu&#233; conocemos de los beneficios CV de la metformina&#63; A pesar de que la metformina es un f&#225;rmaco antidiab&#233;tico oral que se ha utilizado ampliamente durante muchos a&#241;os como tratamiento de primera l&#237;nea para la DM2&#44; gran parte de la evidencia sobre resultados CV proviene de estudios comparativos indirectos o suban&#225;lisis de ensayos cl&#237;nicos dise&#241;ados para evaluar otros tratamientos antidiab&#233;ticos&#44; as&#237; como de estudios que comparan la metformina con f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos cl&#225;sicos que han ca&#237;do en desuso&#44; lo que limita la capacidad de extrapolar estos resultados a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; En relaci&#243;n con los beneficios CV de la metformina&#44; estos fueron demostrados en 1998 en los resultados del subestudio del <span class="elsevierStyleItalic">UK Prospective Diabetes Study</span> &#40;UKPDS&#41; que incluy&#243; un n&#250;mero peque&#241;o de pacientes con DM2 y sobrepeso con bajo riesgo CV&#44; pero que demostr&#243;&#44; en comparaci&#243;n con el tratamiento convencional&#44; un beneficio CV principalmente en el infarto de miocardio&#44; en la muerte relacionada con la diabetes y en la mortalidad global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; cuando se compararon los pacientes tratados con metformina con los tratados con sulfonilureas o insulina&#44; en los pacientes en tratamiento con metformina se observaron menores complicaciones relacionadas con la diabetes&#44; menor mortalidad global y un beneficio en el accidente cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; hay que remarcar que en los estudios con inhibidores del SGLT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a> y an&#225;logos de GLP-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11-14</span></a> que han mostrado seguridad y beneficio CV &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Outcome Trials</span> &#91;CVOT&#93;&#41; se han realizado en pacientes con DM2 con alto riesgo CV en donde la mayor&#237;a ten&#237;a ECV establecida &#40;poblaci&#243;n diferente al UKPDS&#41; que ya estaban recibiendo tratamiento est&#225;ndar&#44; que generalmente inclu&#237;a metformina &#40;70-80&#37;&#41;&#44; por lo que los beneficios observados con estos f&#225;rmacos lo han hecho en la mayor&#237;a de los casos en combinaci&#243;n con metformina&#46; Para comprender c&#243;mo estos medicamentos interact&#250;an entre s&#237; y si pueden tener efectos sin&#233;rgicos o antagonistas en t&#233;rminos de resultados CV&#44; en algunos estudios CVOT con estos f&#225;rmacos se han realizado an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> para explorar si la metformina modifica el efecto protector observado&#44; mostrando resultados discrepantes&#46; En el an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Liraglutide Effect and Action in Diabetes&#58; Evaluation of Cardiovascular Outcome Results</span> &#40;LEADER&#41;&#44; en el que el 76&#37; de los pacientes usaban metformina&#44; se observ&#243; que los pacientes que no estaban tomando metformina al inicio del estudio experimentaron beneficios CV m&#225;s prominentes en comparaci&#243;n con aquellos que estaban tomando metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Efficacy and safety of once-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide</span> &#40;HARMONY&#41;&#44; con el 73&#37; de los pacientes en tratamiento con metformina&#44; mostr&#243; un beneficio CV significativo de albiglutida en pacientes en tratamiento con metformina en el inicio del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Entre los inhibidores de SGLT2&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratios</span> en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Empagliflozin&#44; Cardiovascular Outcomes&#44; and Mortality en Type</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2 diabetes</span> &#40;EMPA-REG&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Event in type</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2 diabetes</span> &#40;CANVAS&#41; sugirieron que el beneficio CV observado era debido principalmente al beneficio CV obtenido en los pacientes que no recib&#237;an tratamiento con metformina en el inicio del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es importante recordar las limitaciones de los an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> y que los resultados deben interpretarse con precauci&#243;n&#46; En prevenci&#243;n secundaria&#44; ante la evidencia actual y por principios &#233;ticos de beneficencia y no maleficencia&#44; no ser&#225; posible realizar estudios comparando metformina con placebo en este grupo de pacientes&#46; En prevenci&#243;n primaria&#44; en un reciente metaan&#225;lisis que incluy&#243; 30 CVOT &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>225&#46;305&#41; con an&#225;logos de GLP-1 e inhibidores del SGLT2 se demostr&#243; una reducci&#243;n del riesgo de eventos CV adversos mayores &#40;<span class="elsevierStyleItalic">major adverse cardiovascular events</span> &#91;MACE&#93;&#41; que fue uniforme entre los pacientes con ECV &#40;HR&#58; 0&#44;87&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;83-0&#44;92&#41; y sin ECV &#40;HR&#58; 0&#44;92&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 0&#44;83-1&#44;02&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Con metformina solo hay un estudio en marcha con comparador activo que intenta valorar la superioridad de dapagliflozina frente a metformina como tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes con una evoluci&#243;n de la DM2 &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en la reducci&#243;n de eventos CV &#40;Clinicaltrials&#46;gov&#58; <a href="ctgov:NCT03982381">NCT03982381</a>&#41; con fecha estimada de finalizaci&#243;n en octubre de 2025&#46; En resumen&#44; la evidencia de la metformina como un agente cardioprotector es menos consistente y s&#243;lida en comparaci&#243;n con los inhibidores de SGLT2 y los an&#225;logos de GLP-1&#44; pero &#191;cu&#225;l ha sido el impacto de los resultados de los estudios CVOT con an&#225;logos de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 en las gu&#237;as cl&#237;nicas&#63;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios han llevado a un proceso de actualizaci&#243;n continua de las gu&#237;as cl&#237;nicas para el manejo de la DM2&#46; El consenso publicado en el 2018 propuesto por la <span class="elsevierStyleItalic">American Diabetes Association</span> &#40;ADA&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">European Association for Study of Diabetes</span> &#40;EASD&#41; sent&#243; las bases para un cambio significativo en el abordaje de la DM2 al destacar la importancia de la prevenci&#243;n de las ECV y la personalizaci&#243;n del tratamiento para mejorar los resultados cl&#237;nicos en los pacientes&#46; Este enfoque ha continuado evolucionando en las recomendaciones posteriores de otras organizaciones y sociedades m&#233;dicas&#44; como la Sociedad Europea de Cardiolog&#237;a &#40;ESC&#41; y la EASD en 2019 y la ESC en 2023&#44; reforzando a&#250;n m&#225;s el cambio de paradigma en el manejo de la DM2 hacia una estrategia hol&#237;stica y centrada en el paciente&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones de la ADA 2024 para el abordaje de la DM2 consolidan el enfoque personalizado e incluyen pautas estratificadas por riesgo CV&#46; Estas directrices recomiendan considerar los an&#225;logos de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 como tratamientos de primera l&#237;nea&#44; independientemente del control gluc&#233;mico&#44; en pacientes con ECV establecida&#44; insuficiencia card&#237;aca y&#47;o enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Adem&#225;s&#44; la ADA sugiere que se debe considerar la terapia combinada inicial en personas con niveles elevados de A1c&#44; y se recomienda el uso de metformina&#44; inhibidores de SGLT2 o an&#225;logos de GLP-1 como tratamiento de primera l&#237;nea a largo plazo para los pacientes con DM2 y eventos CV previos&#44; pero sin insuficiencia card&#237;aca&#46; Como tratamiento de segunda l&#237;nea&#44; se deben considerar los inhibidores de DPP-4&#44; pioglitazona&#44; acarbosa e insulina&#46; En pacientes con DM2 que han sufrido insuficiencia card&#237;aca previa se recomiendan los inhibidores de SGLT-2 como tratamiento de primera l&#237;nea a largo plazo&#46; Finalmente&#44; y por primera vez&#44; en los Est&#225;ndares de Atenci&#243;n 2024 de la ADA enfatizan la importancia del control del peso como parte integral del manejo de la DM2&#46; Las implicaciones de las recomendaciones de la ADA 2024 para el uso de metformina como terapia de primera l&#237;nea para la DM2 incluyen un cambio en el enfoque para su inicio&#44; el cual es personalizado y adaptado&#44; teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas individuales de los pacientes y las comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento del beneficio CV de los an&#225;logos de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 ha tenido importante repercusi&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para el manejo de la DM2 y de la ECV en general&#44; con un cambio en las recomendaciones de tratamiento para incluir la consideraci&#243;n prioritaria de estos f&#225;rmacos en pacientes con ECV establecida o con m&#250;ltiples factores de riesgo CV&#44; con un enfoque m&#225;s amplio en la prevenci&#243;n primaria y secundaria de eventos CV mayores y en la reducci&#243;n del riesgo de hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca&#44; con un mayor &#233;nfasis en el perfil de riesgo CV de los pacientes al seleccionar los f&#225;rmacos para el tratamiento de la DM2&#44; y un impacto en la atenci&#243;n multidisciplinar con una mayor colaboraci&#243;n entre especialistas en diabetes&#44; cardi&#243;logos y otros profesionales de la salud en el manejo integral de los pacientes con DM2 y ECV&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo lo expresado anteriormente&#44; no parecer&#237;a justificable que la metformina deba continuar consider&#225;ndose como tratamiento de primera l&#237;nea universal para todos los pacientes con DM2&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos autores declaran no tener conflicto de intereses potenciales&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Noviembre 19 2 21
2024 Octubre 80 7 87
2024 Septiembre 52 1 53
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