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Las 3 variantes alélicas originan 3 isoformas de la apo E que se diferencian en los aminoácidos de las posiciones 112 y 158, y son la E2 (Cys<span class="elsevierStyleSup">112</span>/Cys<span class="elsevierStyleSup">158</span>), E3 (Cys<span class="elsevierStyleSup">112</span>/Arg<span class="elsevierStyleSup">158</span>) y E4 (Arg<span class="elsevierStyleSup">112</span>/Arg<span class="elsevierStyleSup">158</span>). Estas isoformas presentan una afinidad distinta a los receptores específicos, fenómeno de gran trascendencia en el proceso de captación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. Las isoformas E3 y E4 tienen una afinidad alta y similar, mientras que la unión de la E2 es de tan sólo alrededor de un 2% de esta afinidad<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La isoforma E3 es la más común y está presente en cerca del 60% de los individuos en diversas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">7</span>. El polimorfismo del gen de la apo E se ha considerado un importante factor genético determinante de las variaciones de la lipoproteína de baja densidad (LDL) en la población en general<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Esta variación influye en el diferente riesgo vascular atribuido a cada una de las 3 isoformas<span class="elsevierStyleSup">9</span>. En estudios prospectivos<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>, el polimorfismo de la apo E se ha descrito como un factor de riesgo establecido para las dislipemias y enfermedades cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En la hiperlipemia familiar tipo III, o disbetalipoproteinemia, se ha observado que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad presenta el genotipo E2/E2<span class="elsevierStyleSup">12</span>. La isoforma E4 se considera un marcador genético de riesgo de enfermedad arterial coronaria<span class="elsevierStyleSup">8,13</span> y de la enfermedad de Alzheimer<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que regula la síntesis del colesterol, y son fármacos utilizados en la práctica clínica para reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en los pacientes en prevención primaria y secundaria<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Se ha observado una gran variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con fármacos hipolipemiantes, la cual se ha atribuido a múltiples interacciones entre factores ambientales y genéticos<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Entre estos últimos, se ha investigado más de 30 genes<span class="elsevierStyleSup">17</span> y, entre ellos, el gen de la apo E es uno de los que se han estudiado más. Algunos autores han observado una asociación entre el genotipo de la apo E y las variaciones interindividuales en la respuesta lipídica al tratamiento con estatinas<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>, mientras que otros no han encontrado asociaciones significativas<span class="elsevierStyleSup">9,20,21</span>. Entre estos últimos, se incluyen 2 estudios realizados en la población española<span class="elsevierStyleSup">22,23</span>. Por tanto, los datos sobre el efecto del polimorfismo de la apo E en la eficacia de las estatinas en diferentes poblaciones son controvertidos. El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del polimorfismo del gen de la apo E en la respuesta lipídica al tratamiento con las estatinas, en una muestra española de pacientes que habían presentado episodios isquémicos agudos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio retrospectivo, se incluyó a 222 pacientes consecutivos que se habían incluido en el Programa de Prevención Secundaria de la Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis del Hospital Universitario de Bellvitge, tras presentar un episodio isquémico agudo. Los diagnósticos de estos pacientes abarcaban la enfermedad coronaria vascular cerebral y la arteriopatía de las extremidades inferiores. Se seleccionó a los pacientes durante el ingreso hospitalario, en el período del 15 de enero de 2002 al 10 de agosto de 2004. En el mismo ingreso se les proponía participar en el programa y, si accedían, se les citaba a la Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis en un plazo no superior a 6 semanas. Se excluyó del estudio a los pacientes que se negaron a participar, los que vivían en un lugar alejado o los que presentaban enfermedades crónicas relacionadas con una corta expectativa de vida o con una dificultad para acudir a las visitas médicas. Los métodos seguidos cumplieron las normas del Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Universitario de Bellvitge. Los pacientes firmaron un consentimiento informado. Los genotipos de la apo E se agruparon como E2 (E2/E2; E2/E3), E3 (E3/E3) y E4 (E3/E4; E4/E4). Se excluyó del estudio a todos los pacientes E2/E4 (2). Las edades de los pacientes estaban comprendidas entre 30 y 79 años, con una media (desviación estándar [DE]) de 59,8 (8,6) años. Se les hizo un seguimiento de conductas clínicas con el objetivo de alcanzar los valores recomendados para las concentraciones de lípidos<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los genotipos de la apo E se identificaron en el ácido desoxirribonucleico de linfocitos de la sangre periférica anticoagulada con EDTA-K<span class="elsevierStyleInf">3</span>, a partir de protocolos convencionales. La genotipación de los polimorfismos del gen de la apo E se realizó según el protocolo de Hixon<span class="elsevierStyleSup">25</span> modificado. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utilizó para amplificar un fragmento del gen (exón 4) de 244 nucleótidos que contiene la región crítica, con los 2 sitios polimórficos. El programa utilizado en el termociclador iCycler (Bio-Rad Laboratories) fue: desnaturalización inicial a 95 °C (2 min); 30 ciclos a: 94 °C (45 s), 61 °C (1 min) y 72 °C (1 min); y una extensión final a 72 °C (5 min). Se utilizaron la polimerasa Taq (Roche) y los cebadores APOEA: 5'­ACA GAATTCGCCCCGGCCTGGTACAC-3' y APOEB: 5'­TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGG A- 3'.</p><p class="elsevierStylePara">Los productos de la PCR se digirieron con la enzima de restricción CfoI y los diferentes genotipos se detectaron tras electroforesis en gel de agarosa Meta-Phor (2,5%) tinción con bromuro de etidio y visualización con radiación ultravioleta. De las bandas que se observan tras la digestión, las que resultan diagnósticas son 4: de 91, 83, 72 y 48 nucleótidos. El perfil lipídico (tras ayuno de 9 h) se determinó en muestras de suero de los pacientes. Las concentraciones del colesterol total (CT), TG y del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) se determinaron enzimáticamente en el Analizador Modular System (Roche Diagnostics). La fracción de colesterol unido a LDL (cLDL) se calculó mediante la ecuación de Friedewald et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> para concentraciones de TG < 2,26 mmol/l, mientras el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) se calculó mediante la ecuación: colesterol no HDL = CT ­ cHDL.</p><p class="elsevierStylePara">La descripción de las variables cuantitativas se realizó con la media (DE) y las variables cualitativas mediante la frecuencia absoluta y el porcentaje. La comparación en los 3 grupos genotípicos (E2, E3 y E4) de las variables cuantitativas se realizó mediante análisis de la variancia con medidas repetidas y contrastes post hoc de Bonferroni. Para las variables cualitativas, la comparación se realizó mediante la prueba de la x<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Se estableció el nivel de significación de 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Los porcentajes de los genotipos de la apo E en la población estudiada fueron de 0,9% (E2/E2), el 9,5% (E2/E3), el 70,9% (E3/E3), el 18,2% (E3/E4) y el 0,50% (E4/E4). Los porcentajes de los 3 grupos de genotipos E2, E3 y E4 entre los pacientes fueron del 10,5, el 70,9 y el 18,6%, respectivamente (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n11-13117852tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los 3 grupos de genotipos de la apo E no presentaron diferencias significativas para las variables sexo, edad, índice de masa corporal, sedentarismo, tabaquismo, consumo de alcohol, hipertensión y diabetes o intolerancia a la glucosa. En los 3 grupos de genotipo de la apo E se observaron porcentajes similares de los diferentes tipos de episodios isquémicos (tabla 1). El episodio coronario fue el más frecuente entre los pacientes estudiados (77,3%), seguido de la enfermedad cerebral (4,1%) y de la arteriopatía de las extremidades inferiores (0,9%); además, un 17,7% de los pacientes tenía una arteriosclerosis generalizada. En cuanto al tratamiento hipolipemiante basal (al alta del episodio isquémico), se estaba tratando a un 71% de los pacientes con estatinas potentes (simvastatina y atorvastatina), a un 10% con otras estatinas (pravastatina, fluvastatina y lovastatina) y un 19% se encontraba sin tratamiento hipolipemiante. Tras un año, todos los pacientes estaban tomando estatinas, potentes en el 85% de los casos, y otras en el 15% restante. No se observaron diferencias significativas respecto al porcentaje de estatinas potentes y de estatinas de otro tipo utilizadas en el tratamiento farmacológico (tanto inicial como el de tras un año de tratamiento) entre los 3 genotipos.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se muestran los valores basales y tras tratamiento con las estatinas para el cLDL, el cHDL y el cociente cHDL/CT respecto al genotipo de la apo E. Los cambios en las concentraciones del cLDL fueron similares en los 3 grupos (p = 0,421) (fig. 1). Se observaron diferencias significativas de las concentraciones del cLDL entre los 3 genotipos de la apo E (p = 0,039): el genotipo E2 presentaba una concentración menor de cLDL que el E3 (p = 0,017) y que el E4 (p = 0,01). En el conjunto de los 3 grupos, las concentraciones del cLDL no fueron significativamente diferentes (p = 0,053) al inicio y tras tratamiento. Se analizó el posible efecto del tratamiento en el cLDL, y se observó que el tratamiento al año no afectaba los resultados, por lo que se excluyó del análisis. Al considerar en el análisis el factor tratamiento inicial, se observó una relación significativa (p < 0,001) entre la variación de las concentraciones del cLDL y el tratamiento basal en los pacientes no tratados al inicio del estudio. Esta relación no fue significativa en el grupo de pacientes ya tratados al inicio (p = 0,764). Las concentraciones del cLDL se mantuvieron significativamente diferentes entre los 3 genotipos de la apo E (p = 0,030).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n11-13117852tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Efecto de las estatinas en la fracción coles-terol unido a las lipopro-teínas de baja densidad (cLDL). Concentraciones de la fracción cLDL expresadas en medias (interva-lo de confianza del 95%), en mmol/l.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n11-13117852tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Tras el tratamiento con estatinas, se observó un aumento significativo de las concentraciones medias de cHDL en los 3 genotipos (p < 0,001). El incremento del cHDL fue similar en los 3 grupos. No se observaron diferencias en la concentración de cHDL entre los 3 grupos de genotipo de la apo E (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara">El cociente cHDL/CT aumentó de forma significativa tras el tratamiento con estatinas en los 3 grupos de genotipo de la apo E (p < 0,001). Este aumento fue similar en los 3 grupos. Los valores del cociente cHDL/CT fueron similares en los 3 genotipos (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara">Tras un año de tratamiento con estatinas, el porcentaje de pacientes no controlados basalmente que alcanzaron los objetivos de prevención secundaria<span class="elsevierStyleSup">24</span> del cLDL (< 2,59 mmol/l) fue del 100% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 29,2-100%) de los pacientes E2, el 67,9% (IC del 95%, 53,7-80,1%) de los E3 y el 33,3% (IC del 95%, 9,9-65%) de los E4. Para el cHDL (> 1,036 mmol/l), los porcenta jes para los E2, E3 y E4 fueron del 60,0% (IC del 95%, 26,2-87,8%), el 47,5% (IC del 95%, 36,6-60,7%) y el 64,3% (IC del 95%, 35,1-87,2), respec-tivamente. Para el colesterol no HDL el 100% (IC del 95%, 39,8-100%), el 67,9% (IC del 95%, 53,7-80,1%) y el 50% (IC del 95%, 21,1-78,9%) de los pacientes, respectivamente, alcanzaron un control óptimo (< 3,367 mmol/l).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La identificación de los polimorfismos genéticos que influyen en la respuesta al tratamiento con fármacos hipolipemiantes ha experimentado un notable avance en los últimos años, y el polimorfismo del gen de la apo E ha sido uno de los más estudiados. Sin embargo, los resultados de los estudios sobre el papel de este gen en la respuesta a las estatinas no son concluyentes, ya que los datos son contradictorios. En el presente estudio retrospectivo, se evaluó la asociación problable del efecto del gen de la apo E en la respuesta al tratamiento con estatinas en un grupo de pacientes ingresados en un programa de prevención secundaria tras presentar un episodio isquémico agudo. Los 3 grupos de genotipo de la apo E presentaron características generales similares entre los pacientes, y también homogeneidad respecto al tipo de episodio isquémico agudo diagnosticado. Asimismo, la distribución de las diferentes estatinas utilizadas en los 3 grupos de genotipo de la apo E fue similar.</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia del alelo *2 en la población estudiada fue mayor que en la población general española<span class="elsevierStyleSup">27,28</span> y que en los pacientes ambulatorios con hipercolesterolemia de origen distinto (p = 0,001)<span class="elsevierStyleSup">23</span>, y en los afectados de hipercolesterolemia familiar (p < 0,001)<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Sin embargo, esta prevalencia mayor del alelo *2 puede explicarse porque se trata de una población con cardiopatía isquémica, y este alelo se ha asociado a un riesgo mayor de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se observó una gradación creciente de las concentraciones de cLDL del alelo *2 a los alelos *4 y *3. En consonancia con nuestros datos, en estudios previos realizados en individuos hipercolesterolémicos<span class="elsevierStyleSup">31</span> y diabéticos<span class="elsevierStyleSup">19</span>, se ha observado una menor concentración de cLDL en los portadores del alelo *2 que en los portadores del alelo *4.</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta al tratamiento con diferentes estatinas presenta una gran variación interindividual, probablemente debida a la interacción entre factores ambientales y genéticos. En el presente estudio, el tratamiento con estatinas indujo una disminución del cLDL y un aumento del cHDL y del cociente cHDL/CT en los 3 grupos de genotipo de la apo E, sin que se observaran diferencias en la magnitud de estos cambios entre ellos. Los pacientes con el *4 podrían mostrar una respuesta menor a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debido a que los receptores hepáticos captan con mayor afinidad las lipoproteínas que contienen esta variante de la apo E, y la mayor entrada de colesterol en las células hepáticas induciría una disminución de la actividad de la HMG-CoA reductasa para frenar la producción intracelular de colesterol. Contrariamente, los individuos con el *2 deberían presentar una respuesta más efectiva a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debido a la captación menor de lipoproteínas y la entrada menor de colesterol en las células hepáticas, con la consiguiente regulación compensatoria de la actividad de la HMG-CoA reductasa.</p><p class="elsevierStylePara">La falta de relación entre los genotipos de la apo E y la respuesta a las estatinas se ha observado en otros estudios realizados en diferentes grupos de pacientes y distintas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">9,20,21</span>. En la población española, Sanllehy et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> y Peña et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> observaron que el genotipo de la apo E no influía en la respuesta lipídica de los pacientes hipercolesterolémicos tratados con lovastatina y fibratos, o con pravastatina, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, otros autores han demostrado una relación del genotipo de la apo E con la respuesta hipolipemiante a las estatinas. En la mayoría de los estudios, se ha demostrado que la variante E2 favorece una mayor reducción del cLDL. Este efecto se ha observado en varones hipercolesterolémicos tratados con atorvastatina<span class="elsevierStyleSup">18</span> y en pacientes hipercolesterolémicos en tratamiento con pravastatina<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Por otro lado, en un estudio realizado en pacientes diabéticos de la población china, se ha demostrado una mayor reducción del cLDL en los portadores E4 que en los portadores de E2<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Estos resultados controvertidos de la asociación del polimorfismo del gen de la apo E y la respuesta al tratamiento con estatinas pueden reflejar las diferencias en las características de los pacientes, como la etnia, el tipo de dislipemia, la edad o el sexo.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se observaron diferencias en la respuesta hipocolesterolémica a las estatinas entre los 3 grupos de genotipos, se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes (no controlados basalmente) que alcanzaron los objetivos terapéuticos. Así, en el presente estudio, el 100% de los pacientes E2 alcanzaron un control óptimo del cLDL, de acuerdo con las directrices actuales<span class="elsevierStyleSup">24</span>, mientras que en los pacientes E3 sólo logró estos objetivos un 68% y entre los E4, un 33%. Se han observado resultados similares en cuanto al colesterol no HDL. La mayor consecución de los objetivos terapéuticos en los pacientes E2 podría deberse a que éstos partían de unas concentraciones iniciales más bajas de cLDL.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, los datos obtenidos en el presente estudio indican que el genotipo de la apo E no influye, al menos de forma acusada, en el efecto hipolipemiante de las estatinas en los pacientes con episodios isquémicos agudos recientes; sí, en cambio, en el grado de hipercolesterolemia, de modo que los portadores del alelo *4 parecen presentar una gravedad mayor de ésta y, por tanto, pueden requerir un tratamiento más enérgico para lograr los objetivos terapéuticos que los portadores de los alelos *3 y *2. 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The aim of our work was to analyze whether this genotype is associated with changes in the lipid profile in response to statins treatment. Patients and method: A total of 222 consecutive patients with acute ischemic episodes and subjected to treatment with statins were included in a retrospective study. The patients' lipid profile was determined at the first visit to the Lipids Unit and after one year on a statin regime. APOE genotypes were determined by PCR-RFLP, and separated in three groups: E2 (E2 carriers), E4 (E4 carriers) and E3 (E3/E3). E2/E4 patients were not included in the study. Results: Relative frequencies of alleles *2, *3 and *4 were 10.5%, 70.9% and 18.6% respectively. Significant differences among groups (p = 0.039) were observed for c-LDL concentrations. E2 group had lower c-LDL than E3 group (p = 0.017) and E4 group (p = 0.01). 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DOI: 10.1157/13117852
Ausencia de asociación entre el genotipo de la apolipoproteína E y la respuesta al tratamiento con estatinas en los pacientes con episodios isquémicos agudos
Lack of association between the APOE genotype and the response to statin treatment in patients with acute ischemic episodes
Marinez Oliveira Sousaa, Emilio Corbellab, Pedro Alíac, Jordi Cámarac, María José Castrod, Xavier Pintób, Miguel Ángel Navarroac
a Laboratorio de Bioquímica Hormonal y Génica. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona. Universidade Federal de Minas Gerais. Conselho de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Brasil.
b Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona.
c Laboratorio de Bioquímica Hormonal y Génica. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona.
d Laboratorio General. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona. España.
Artículo
Este artículo está disponible en español
Ausencia de asociación entre el genotipo de la apolipoproteína E y la respuesta al tratamiento con estatinas en los pacientes con episodios isquémicos agudos
Marinez Oliveira Sousa, Emilio Corbella, Pedro Alía, Jordi Cámara, María José Castro, Xavier Pintó, Miguel Ángel Navarroa
10.1157/13117852Med Clin. 2008;130:401-4