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EPO: eritropoyetina; GH: <span class="elsevierStyleItalic">growth hormone</span> («hormona de crecimiento»); GM-CSF: <span class="elsevierStyleItalic">granulocyte-macrophage colony-stimulating factor</span> («factor estimulador de colonias granulomacrofágicas»); IFN-AB: interferón alfa-beta; IFN-G: interferón gamma; IL: interleucina; JAK: Janus cinasa; TPO: trombopoyetina; TYK2: <span class="elsevierStyleItalic">tyrosyne kinase 2</span> («tirosina cinasa tipo 2»).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Banerjee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las Janus cinasas (JAK) son un conjunto de enzimas citoplasmáticas con actividad tirosina cinasa que facilitan la transmisión de señales desde la superficie celular al interior de la misma. Actualmente se conocen 4 miembros de la familia JAK en humanos (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2), con una estructura química muy parecida en todos ellos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan indistintamente en todo el organismo, mientras que JAK3 lo hace fundamentalmente en las células hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su enorme importancia fisiológica radica en el hecho de que más de 60 citocinas y hormonas utilizan la vía de JAK-STAT3 para su señalización intracelular. Así, JAK1 actúa transmitiendo las señales de numerosas citocinas proinflamatorias. Además, JAK1 colabora con JAK3 en la linfopoyesis uniéndose a receptores heterodiméricos de interleucinas (IL) como IL-2R e IL-7R de las citocinas de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (interferones [IFN]), entre otros. Su inactivación provoca la muerte debido al déficit en el desarrollo linfocitario y a la disfunción neuronal que aparece de forma secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">JAK2 es un mediador principal en la transmisión de señales de los factores hematopoyéticos (eritropoyetina, trombopoyetina, factor estimulante de colonias granulocíticas y granulomonocíticas). Su inactivación en embriones de ratón provoca su muerte por ausencia de eritropoyesis. Por otro lado, la función principal de JAK3 y TYK2 es la regulación del sistema inmunitario. En este sentido, se ha descrito una forma hereditaria de inmunodeficiencia combinada grave asociada a un defecto de función de JAK3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, mientras que mutaciones de TYK2 se asocian a un cuadro clínico de dermatitis atópica con infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la inhibición de la vía JAK fue descrita en los años noventa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y 2 décadas después se aprobaron los primeros inhibidores de JAK por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) para el tratamiento de algunas neoplasias mieloproliferativas y de la artritis reumatoide (AR).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los inhibidores de la vía JAK se les denomina genéricamente jakinibs. Los jakinibs actuales intervienen bloqueando de manera competitiva el punto de unión de la adenosina trifosfato en la zona de unión JH1 a través de interacciones no covalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Esto supone un problema a la hora de desarrollar compuestos que bloqueen esta vía sin afectar a otras <span class="elsevierStyleItalic">tyrosine kinases</span> cuyos dominios activos presentan grandes analogías estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). A ello hay que sumar la gran similitud del dominio JH1 entre las diferentes moléculas existentes, lo cual hace muy complicado diseñar jakinibs que bloqueen una sola JAK de forma selectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, y a pesar de estas limitaciones, se han diseñado jakinibs con un buen cociente eficacia/seguridad, no estando todavía claro si la inhibición selectiva de una JAK específica se traduciría en una especificidad terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo revisaremos los principales datos de eficacia, interacciones farmacológicas y seguridad de los principales jakinibs de primera generación, analizando también los datos disponibles de aquellos agentes pendientes de aprobación en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias sistémicas (EAS).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Jakinibs de primera generación</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tofacitinib</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tofacitinib fue el primer jakinib aprobado para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias y el fármaco del que disponemos de más información. Tofacitinib es un inhibidor de la JAK1/JAK3 con cierta actividad sobre JAK2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de su metabolismo tiene lugar en el citocromo P450 (CYP) 3A4 y, en menor medida, en el citocromo CYP2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La inhibición <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> del CYP3A4 con ketoconazol resulta en la inhibición de su metabolismo en más del 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, lo que supone un incremento estimado del <span class="elsevierStyleItalic">area under the curve</span> (AUC, «área bajo la curva») <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de tofacitinib de un 103% tras la administración de ketoconazol. Efecto similar ocurre cuando se produce la administración conjunta con fluconazol. Esto hace que se deban hacer estrictas recomendaciones en cuanto al ajuste de dosis con este medicamento cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados del CYP3A4 o con inhibidores potentes del CYP2C19. Del mismo modo, estudios con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, condujeron a disminuciones del AUC de tofacitinib, aunque las consecuencias clínicas de esto no son tan claras. Tofacitinib no actúa como inhibidor <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> del CYP3A4, como evidencia la no alteración de la farmacocinética de midazolam al ser administrados de manera conjunta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, la FDA ha aprobado una formulación de tofacitinib que permite su administración una vez al día, gracias a un sistema de liberación osmótica sostenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Esta formulación de liberación retardada proporciona una exposición sistémica y una Cmáx equivalentes, así como una mínima concentración plasmática comparada con la formulación de liberación inmediata a una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Lógicamente, la vida media y el tiempo necesario para alcanzar la Cmáx son mayores en la formulación de liberación retardada. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran las características farmacocinéticas más importantes de los principales inhibidores de JAK. Resultados de un estudio de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b mostraron la eficacia y seguridad de tofacitinib tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME) en el tratamiento de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las dosis utilizadas en los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> variaron entre 1 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al día.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, varios estudios han examinado el efecto de tofacitinib sobre el daño estructural en la AR con resultados muy prometedores. En un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> controlado que comparó los efectos de tofacitinib en monoterapia con metotrexato (MTX) en combinación o con MTX en monoterapia, las 2 ramas de tofacitinib consiguieron mejores resultados en varios de los parámetros analizados. Efectos similares se obtuvieron en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en el que se estudió tofacitinib en pacientes con respuesta inadecuada a MTX, obteniendo mejorías clínicamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La eficacia de tofacitinib a largo plazo en AR de moderada a grave fue analizada en un estudio que incluía información procedente de varios ensayos clínicos, en el que se incluyeron más de 4.100 pacientes equivalentes a 5.963 pacientes-año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En este estudio se mostraron datos consistentes de seguridad y eficacia sostenida del fármaco a los 48 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Tofacitinib se ha mostrado, asimismo, eficaz y seguro en pacientes que habían recibido previamente un agente anti-TNF como adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la psoriasis, existen igualmente múltiples citocinas que utilizan la vía JAK-STAT, como los IFN tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, la IL-12, la IL-22 y la IL-23<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, lo cual justifica el uso de jakinibs en esta enfermedad. Un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que utilizó intervalos de dosis entre 2 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para tratar fases avanzadas de la enfermedad consiguió mejorías clínicamente significativas frente a placebo. En el estudio de extensión se compararon además las dosis de 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con etanercept semanal, obteniendo mejores resultados con tofacitinib a la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg pero no con la de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Recientemente se ha aprobado su uso en Europa para el tratamiento de la artritis psoriásica. Asimismo, se está estudiado también el uso de tofacitinib tópico para el tratamiento de la psoriasis moderada/grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a su eficacia para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, tofacitinib ha demostrado su utilidad en un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y 2 ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en pacientes con CU moderada-severa, los cuales han sido publicados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Además, el efecto beneficioso de tofacitinib en CU se observa de forma inmediata a los pocos días del inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En cuanto a su duración, el ensayo OCTAVE, que examina la eficacia de tofacitinib como terapia de mantenimiento en CU, y su estudio de extensión a largo plazo, aportaron datos aún más clarificadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Por todo ello, tofacitinib ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la CU.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación al tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC), los datos son menos consistentes. Un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que incluyó 139 pacientes con EC moderada a grave recibiendo tofacitinib 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo, todos ellos cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, durante 4 semanas, no demostró eficacia clínica. Sin embargo, con la dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg se obtuvo una reducción significativa de la proteína C reactiva (PCR) y de los niveles de calprotectina fecal, marcadores ambos de actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Estos hallazgos contradictorios en la EC han sido ratificados también por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ruxolitinib</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ruxolitinib es un inhibidor de JAK1 y JAK2 con actividad moderada frente a TYK2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Este fármaco fue aprobado por la FDA antes que tofacitinib y desarrollado originalmente para el tratamiento de la policitemia vera y la mielofibrosis.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene una farmacocinética similar a la del tofacitinib (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Sin embargo, este tiene más metabolitos activos y menor eliminación renal. De forma mayoritaria, ruxolitinib es metabolizado mediante el CYP3A4 y en menor medida por el CYP2C19. Recientemente, se han realizado varios estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos utilizando ketoconazol y eritromicina, inhibidores ambos del CYP3A4, y con rifampicina como inductor del mismo, para evaluar su metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Así, su coadministración con ketoconazol resultó en un incremento de la exposición al fármaco de un 90% y un aumento de su vida media de aproximadamente 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Su administración junto con rifampicina originó una reducción de la Cmáx del 52% y una disminución de su vida media en un 50%. Estos resultados fueron complementados con un estudio sobre el impacto en la inhibición de la fosforilación de STAT3, la cual fue clínica y estadísticamente significativa, disminuyendo la actividad farmacodinámica en un 13% al ser administrada junto a rifampicina. Sin embargo, globalmente se consideró que esto no tenía relevancia clínica y no se recomienda ajuste de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su uso en las EAS es prometedor. Un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en AR alcanzó buenos resultados en comparación con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Además, existen varios casos en los que diferentes EAS han sido tratadas con éxito al administrar ruxolitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Del mismo modo, se han obtenido resultados satisfactorios al tratar algunos casos de psoriasis y alopecia de forma tópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Baricitinib</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baricitinib es un inhibidor selectivo de JAK1/JAK2 que inhibe a nivel intracelular la señal proinflamatoria de varias citocinas, tales como IL-6, IL-12, IL-23 e IFN-gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su ruta principal de eliminación es la vía renal, por lo que no se espera que tenga marcadas interacciones en la ruta metabólica mediada por el citocromo P450<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Sin embargo, sí se espera un aumento significativo de su vida media en pacientes con disfunción renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> ha demostrado la eficacia del fármaco en pacientes con AR a las dosis de 4 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en comparación con MTX en períodos de 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Del mismo modo, varios estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> han sido llevados a cabo, mostrando unívocamente su eficacia en AR. Así, en un estudio <span class="elsevierStyleItalic">head to head</span> de comparación directa entre baricitinib y adalimumab (estudio RA-BEAM), se demostró una clara superioridad del primero frente a adalimumab y/o placebo en algunos de los cuestionarios autorreportados por el paciente a las 52 semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. El estudio RA-BUILD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> nos muestra un hecho interesante, demostrando una rápida mejoría en el ACR (medida de respuesta del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span>) en una sola semana, mientras que el hecho de no obtener respuesta en las primeras 4 semanas fue un dato predictivo de fallo a largo plazo. Esta información puede ser utilizada para evitar la exposición innecesaria al fármaco. Además, en este estudio se demostraron mejorías en los pacientes en cuanto a su capacidad funcional y al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Actualmente se halla en curso el estudio RA-BEYOND, cuyo propósito es investigar la seguridad a largo plazo del baricitinib en pacientes que hayan completado previamente un estudio con el fármaco en AR (NCT01885078; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.clinicaltrials.gov/">http://www.clinicaltrials.gov</a>).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baricitinib está disponible y aprobado en España para su uso en AR desde principios de 2017 (<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ema.europa.eu/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_es.pdf">www.ema.europa.eu/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_es.pdf</a>). En cuanto a su utilización en otras enfermedades inmunomediadas distintas de la AR, el fármaco se ha mostrado eficaz en pacientes con psoriasis moderada-grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, dermatosis neutrofílica atípica con lipodistrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y lupus eritematoso sistémico (LES)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Oclacitinib</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este pan-JAK está aprobado para el eccema canino y la dermatitis atópica. Este hecho indica que este fármaco puede ser eficaz en enfermedades alérgicas en humanos, aunque de momento los resultados son algo preliminares<span class="elsevierStyleBold">.</span></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Jakinibs de nueva generación</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de minimizar las reacciones adversas de este tipo de fármacos conservando su eficacia terapéutica, actualmente se está trabajando en el desarrollo de una nueva generación de jakinibs con actividad inhibitoria selectiva para una JAK específica.</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Decernotinib</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Decernotinib es un jakinib de nueva generación que cuenta con estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que demuestran una actividad cinasa 5 veces mayor sobre JAK3 que sobre JAK1, JAK2 y TYK2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En la actualidad se encuentra en estudio en pacientes con AR. En cuanto a su metabolismo y farmacocinética, decernotinib posee un metabolito mayoritario, M3, que actúa como potente inhibidor del CYP3A4. Es por ello que este principio activo tiene muchas probabilidades de presentar interacciones farmacológicas con otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Entre sus principales efectos adversos se incluye la elevación de los parámetros lipídicos.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados preliminares del fármaco en la AR han sido prometedores. Ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> han demostrado eficacia a una dosis diaria de 50-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, con una mejoría del ACR y del DAS28 en comparación con placebo, siendo los principales efectos adversos comunicados similares a los de los jakinibs de primera generación (infecciones, hiperlipidemia o aumento de transaminasas). Sin embargo, no se encontró anemia, estando este hecho en consonancia con su selectividad para JAK3 por encima de JAK2. De forma sorprendente, se ha detectado neutropenia grave, lo cual muestra efectos farmacológicos no relacionados con su mecanismo de acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Finalmente, un estudio reciente ha demostrado una mejoría en la sinovitis y la osteítis de los pacientes con AR refractarios a FAME sintéticos y tratados con decernotinib en comparación con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Filgotinib</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fármaco inhibe tanto a JAK1 como a JAK2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Sin embargo, presenta una selectividad 30 veces mayor para JAK1. Además, posee actividad inhibitoria dependiente de la dosis sobre Th1, Th2 y, en menor medida, sobre la diferenciación a células Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a su metabolismo y farmacocinética, los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran que ni él ni sus metabolitos poseen actividad sobre el CYP ni como inhibidores ni como potenciadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Esto mismo ha sido confirmado en un estudio en individuos sanos sobre el aclaramiento de midazolam al ser administrado concomitantemente con filgotinib, en el cual no se hallaron modificaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, este fármaco está siendo estudiado en el tratamiento de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a MTX demostraron la eficacia del filgotinib en monoterapia sobre placebo a la dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Esto ha sido confirmado en 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b, DARWIN1 y DARWIN2. Así, en el estudio DARWIN2, filgotinib fue superior a placebo controlando la actividad de la enfermedad mediante ACR 20/50, DAS28-PCR, índice simple de actividad de la enfermedad e índice clínico de lo mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Filgotinib está siendo también investigado en la EC moderada a grave, concretamente en el estudio FITZROY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Los datos preliminares de este ensayo mostraron un mayor porcentaje de remisiones evaluadas mediante un índice de actividad clínica y un cuestionario de calidad de vida, comparando filgotinib frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su perfil de seguridad ha sido favorable en todos los estudios mencionados, mostrando un perfil lipídico favorable en el estudio FITZROY, aumentando el colesterol HDL sin producir cambios en la fracción LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Además, se observó un aumento en el valor de hemoglobina sin producir variación en el recuento de neutrófilos. Tampoco se produjeron cambios en la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Upadacitinib</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Upadacitinib es un jakinib de nueva generación 74 veces más selectivo sobre JAK1 que sobre JAK2, basado en su capacidad de bloquear al receptor JAK1 uniéndose a JH1 por diferentes lugares, además de al sitio de unión de la adenosina trifosfato. Debido a que estas uniones se producen con un dominio menos conservado, es considerado específico para JAK1. Hay que recalcar que, debido a que tanto las señales sobre JAK2 como JAK3 permanecen intactas, upadacitinib no afecta a la cascada de señalización de la eritropoyetina ni al recuento periférico de NK a la dosis terapéutica ensayada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41,42</span></a>. La farmacocinética de upadacitinib tiene un comportamiento biexponencial y proporcional a la dosis administrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (BALANCE 1 y 2) fueron llevados a cabo en pacientes con AR moderada a grave en pacientes no respondedores ni a terapia con anti-TNF (BALANCE I) ni con MTX (BALANCE II)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>. En ambos estudios se demostró una rápida mejora en términos de ACR 20/50/70 y DAS28-PCR con upadacitinib en comparación con placebo. Estos resultados fueron registrados de forma rápida, a las 2 semanas de iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Peficitinib</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Peficitinib es un jakinib de nueva generación que inhibe las actividades enzimáticas de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, mostrando moderada selectividad por JAK3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Además, la inhibición de JAK2 es relativamente moderada, lo cual le confiere un perfil de seguridad aceptable y cierta ventaja respecto a los jakinibs tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Peficitinib se absorbe rápidamente por vía oral y no posee una única ruta metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Esto lo hace muy interesante desde el punto de vista de las interacciones farmacológicas, ya que en principio no es susceptible de presentar demasiadas.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b en pacientes con AR, el fármaco mostró una respuesta ACR20 significativa en comparación con placebo utilizando una escala de dosis de fármaco de 25, 50, 100 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. En un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes con psoriasis en placas se demostró eficacia dependiente de la dosis en el <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area and Severity Index</span> (PASI, «Índice de Gravedad y Extensión de la Psoriasis») y el <span class="elsevierStyleItalic">Body Surface Area</span> (BSA, «Área de Superficie Corporal»). En ninguno de los estudios mencionados se comunicaron efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Solcitinib</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solcitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 que ha sido evaluado recientemente para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave. En concreto, actualmente disponemos de un ensayo clínico a 12 semanas controlado con placebo en el que el fármaco mostró una mejoría significativa en el PASI75 (mejoría cutánea del 75%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que JAK1 produce una disminución en la síntesis de IFN y los pacientes con LES presentan señalización aberrante de esta vía, se estudió el fármaco en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> controlado con placebo en pacientes con LES moderado a grave. Sin embargo, en 2 ocasiones aparecieron reacciones adversas en forma de eosinofilia junto con un incremento marcado, aunque reversible, de varios parámetros hepáticos. Todo ello obligó a finalizar el estudio de forma prematura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Itacitinib</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Itacitinib es otro inhibidor selectivo de JAK (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Concretamente, itacitinib es 20 veces más selectivo para JAK1 que para JAK2 y 200 veces más que para JAK3. Estudios preclínicos han demostrado su eficacia en modelos con ratones con artritis inducida, a dosis que no inhiben la actividad eritropoyética. Además, itacitinib ha demostrado inhibir rutas inflamatorias relacionadas con la patogenia de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes con AR activa mostró una mejora significativa tanto en ACR 20/50/70 como en DAS28-PCR en comparación con placebo, a intervalos de dosis entre 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios. Otro ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, esta vez en pacientes con psoriasis, también obtuvo resultados prometedores tanto en mejoras del PASI 50/75% como en la BSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Los efectos adversos más frecuentes fueron los mismos que los descritos con los jakinibs no selectivos, como nasofaringitis, elevación de transaminasas o hipertrigliceridemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Seguridad de los jakinibs de primera generación</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que los jakinibs de primera generación bloqueen y transformen la señalización de importantes citocinas proinflamatorias hace que su mecanismo de acción esté relacionado con la posible aparición de efectos adversos. Estos pueden afectar tanto a la hematopoyesis como al estado inmunitario del paciente.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales temores con estos fármacos lo representa el riesgo de infecciones secundarias, especialmente las infecciones graves. En los ensayos clínicos realizados con distintos jakinibs se demuestra un incremento tanto de infecciones banales (nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, bronquitis o gastroenteritis) como de infecciones oportunistas relacionadas con el virus de la varicela zóster (VVZ), la tuberculosis, la celulitis, la paniculitis, el shock séptico y la osteomielitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>. La tasa de efectos adversos es similar a la de otros FAME, no pudiendo concluir con la evidencia actual que su toxicidad global sea menor que la de los FAME biológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>. Sin embargo, se ha demostrado que el riesgo de experimentar una reactivación del VVZ es mayor con tofacitinib y baricitinib, y posiblemente con los otros jakinibs, que con los FAME convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Este hecho puede deberse a la importancia de las citocinas dependientes de la vía JAK3 en el desarrollo de la actividad de los linfocitos NK, tan importantes en el control de infecciones de tipo viral como la varicela zóster. Además, en pacientes tratados con tofacitinib asociado a micofenolato mofetilo se han detectado infecciones oportunistas por el poliomavirus BK con nefropatía asociada. Idéntico hecho se muestra en pacientes tratados con ciclosporina de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Un paciente de mielofibrosis tratado con ruxolitinib presentó una leucoencefalopatía multifocal progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra gran preocupación en torno a su utilización a largo plazo es el posible desarrollo de tumores, ya que tanto IFN <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> como <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> desempeñan un importante papel en la respuesta antitumoral del sistema inmunitario. En pacientes trasplantados tratados con tofacitinib, el riesgo de presentar síndromes linfoproliferativos se vio incrementado, aunque estos pacientes también recibían tratamiento inmunosupresor de manera concomitante. Sin embargo, en los estudios con tofacitinib en EAS, el riesgo de experimentar linfoma o melanoma no fue superior al observado con los agentes biológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Son, por tanto, necesarios más estudios para confirmar de forma sólida si la inhibición de la vía JAK-STAT está o no relacionada con la aparición de tumores.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de trastornos hematológicos (citopenias) podría ser frecuente debido a la inhibición de los factores estimulantes de colonias o de la propia eritropoyetina por la vía JAK2; todo ello llevaría a un descenso en los valores de hemoglobina y del recuento de linfocitos, de células NK, plaquetas y neutrófilos. Sin embargo, y aunque se han descrito casos de neutropenia y anemia de forma esporádica, solo las dosis más elevadas de tofacitinib han producido efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se ha observado un incremento en los valores de colesterol LDL y HDL y de los episodios cardiovasculares (CV) tales como bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con diferentes jakinibs. Sin embargo, no se ha observado un incremento de episodios CV a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. En esta misma línea, datos de un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> muestran que los niveles de lípidos se estabilizaron a los 3 meses de tratamiento con tofacitinib y que los episodios CV no fueron superiores a los del brazo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Parece que el efecto sobre los niveles lipídicos de tofacitinib es similar al observado con tocilizumab y que se debe al bloqueo de la señal mediada por IL-6. En 2017, y debido a la aparición de efectos tromboembólicos en los ensayos con baricitinib, apareció una alerta recomendando un especial control en los pacientes de más riesgo tromboembólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Parece que este efecto se debe en gran medida a la ausencia total de episodios CV al inicio del estudio en el grupo placebo. De hecho, hasta el momento actual los estudios no han mostrado la aparición de más acontecimientos CV graves en pacientes tratados con tofacitinib frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras alteraciones analíticas incluyen elevaciones esporádicas de transaminasas y creatinina, aunque no se han descrito casos de fallo hepático o renal graves. En un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> se analizaron los cambios séricos de creatinina y del filtrado glomerular (FG) en pacientes con AR tratados con tofacitinib y fueron mayores que aquellos pertenecientes a la rama placebo, produciéndose un incremento del 5% en los niveles de creatinina y un descenso del FG del 8%, que desaparecieron al suspender el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Los datos de seguridad con los jakinibs de nueva generación son menos conocidos.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Futuro de los inhibidores de la vía JAK-STAT</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el elevado número de citocinas proinflamatorias implicadas en la ruta JAK-STAT, no es de extrañar que los jakinibs se hayan convertido en los primeros inhibidores de cinasas que se han empleado con éxito en el tratamiento de las enfermedades inmunomediadas. En la actualidad, tofacitinib y baricitinib son los únicos aprobados para el tratamiento de las EAS. Sin embargo, y debido al gran número de ensayos clínicos que están en marcha en enfermedades como la AR o la psoriasis, es de esperar que otros jakinibs sean utilizados con éxito en un futuro próximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se exponen las principales indicaciones clínicas, actuales o futuras, de los jakinibs actualmente aprobados por la Agencia Europea del Medicamento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De modo similar, diversas enfermedades caracterizadas por la elevación de citocinas en suero relacionadas con esta vía de señalización deberían responder a estos fármacos. Esto incluiría enfermedades en las que el IFN I desempeña un papel determinante, como el LES, la polimiositis, la esclerodermia o el síndrome de Sjögren, así como en enfermedades dependientes de IL-6, como la policondritis recidivante o las vasculitis. De hecho, varios estudios han evaluado la eficacia de los jakinibs en el tratamiento de enfermedades con implicación del IFN, basándose en datos preclínicos o en la observación de que baricitinib es efectivo para el tratamiento de algunas «interferenopatías monogénicas» como la dermatosis neutrofílica atípica crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por otro lado, los éxitos obtenidos en estudios preliminares en el tratamiento de la alopecia y otras enfermedades de la piel, como el vitíligo y la alopecia areata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>, son muy esperanzadores, teniendo en cuenta la falta de tratamientos realmente eficaces en estas enfermedades.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La optimización de las dosis de estos fármacos es también un reto al que habrá que dar respuesta en los próximos años, ya que actualmente los regímenes aprobados se basan en dosis únicas tanto para las inducciones de remisión como para el mantenimiento de la misma, lo cual no parece lo más adecuado, siendo quizá mejor opción iniciar con dosis elevadas para inducir la remisión, continuando con una dosis de mantenimiento menor. La investigación de formulaciones no orales de jakinibs en enfermedades como la psoriasis, la dermatitis alérgica o enfermedades oculares está en fase preliminar.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También es interesante el desarrollo de biomarcadores para identificar distintos perfiles de pacientes que puedan beneficiarse de estas moléculas o «agentes dirigidos a diana», ya que las enfermedades autoinmunitarias pueden estar promovidas por citocinas dependientes de JAK en diferente grado y en determinados fenotipos de pacientes. De ello podríamos concluir que, al igual que ocurrió con los agentes biológicos, los jakinibs supondrán una revolución en el tratamiento de las EAS en los próximos años.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Santos Castañeda ha recibido ayudas de investigación y bolsas de viajes para congresos de Pfizer España y Eli Lilly España. El resto de los autores declara no tener ningún conflicto de intereses en relación con este trabajo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1179830" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1101011" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1179829" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1101010" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Jakinibs de primera generación" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tofacitinib" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Ruxolitinib" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Baricitinib" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Oclacitinib" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Jakinibs de nueva generación" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Decernotinib" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Filgotinib" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Upadacitinib" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Peficitinib" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Solcitinib" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Itacitinib" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Seguridad de los jakinibs de primera generación" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Futuro de los inhibidores de la vía JAK-STAT" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack402795" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-07-11" "fechaAceptado" => "2018-10-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1101011" "palabras" => array:5 [ 0 => "Inhibidores de las proteínas Janus cinasa" 1 => "Eficacia" 2 => "Interacciones farmacológicas" 3 => "Reacciones adversas" 4 => "Pequeñas moléculas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1101010" "palabras" => array:5 [ 0 => "Janus kinase inhibitors" 1 => "Efficacy" 2 => "Pharmacological interactions" 3 => "Adverse reactions" 4 => "Small molecule drugs" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La ruta de señalización de las proteínas de la familia Janus cinasa (JAK) está implicada en la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, como la artritis reumatoide (AR), la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Una gran cantidad de citocinas implicadas en el desarrollo de estas enfermedades utilizan esta vía de señalización para transducir señales intracelulares. En los últimos años, la aparición de los inhibidores de las proteínas JAK (jakinibs) ha demostrado que los fármacos relacionados con esta ruta patogénica pueden tener gran aplicabilidad clínica. Tofacitinib y baricitinib, primeros jakinibs aprobados para el tratamiento de la AR, están en estudio para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunitarias. Asimismo, otros jakinibs se encuentran en diferentes fases de desarrollo. En este trabajo se revisan los principales aspectos en cuanto a eficacia, interacciones farmacológicas y seguridad tanto de los jakinibs clásicos como de los de nueva generación.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The Janus kinase (JAK) pathway is implicated in the pathogenesis of many inflammatory and autoimmune diseases including rheumatoid arthritis (RA), psoriasis, and inflammatory bowel disease. There are a lot of proinflammatory cytokines involved in such diseases using this pathway to transduce intracellular signals. In the last years, JAK inhibitors (jakinibs) have appeared with a great success, showing that these kinds of drugs have a great applicability in clinical practice. Tofacitinib and baricitinib, the first jakinibs approved for the treatment of RA, are being investigated also for treating other autoimmune systemic diseases. Likewise, other jakinibs are in several phases of development. This review analyses the safety and clinical efficacy of the jakinibs, starting with the classics and continuing with next-generation jakinibs.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 937 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 165498 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rutas de acción de las enzimas de la familia JAK y mecanismo de acción de los inhibidores de la vía JAK (jakinibs). EPO: eritropoyetina; GH: <span class="elsevierStyleItalic">growth hormone</span> («hormona de crecimiento»); GM-CSF: <span class="elsevierStyleItalic">granulocyte-macrophage colony-stimulating factor</span> («factor estimulador de colonias granulomacrofágicas»); IFN-AB: interferón alfa-beta; IFN-G: interferón gamma; IL: interleucina; JAK: Janus cinasa; TPO: trombopoyetina; TYK2: <span class="elsevierStyleItalic">tyrosyne kinase 2</span> («tirosina cinasa tipo 2»).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Banerjee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 367 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 57249 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estructura lineal de Janus cinasa (JAK) mostrando los diferentes dominios que presenta. Los JAK tienen 4 dominios funcionales: dominio cinasa, pseudocinasa, dominio proteína 4.1, ezrina y radixina-moesina (FERM), y 2 dominios homólogos (SH2). El dominio cinasa es el lugar donde reside la actividad catalítica y la inhibición llevada a cabo por los jakinibs. El dominio FERM y el pseudocinasa interaccionan con el cinasa y tienen principalmente funciones regulatorias. Un tipo de nomenclatura adicional, basada en la secuencia aminoacídica final de los dominios, los clasifica en 7 dominios Janus homólogos (JH).</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CYP: citocromo; Tmáx: tiempo máximo.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Banerjee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Jakinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Absorción (Tmáx) h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos activos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vida media eliminación, horas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Excreción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tofacitinib (liberación inmediata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CYP3A4<br><br>CYP2C19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mínimo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% relacionado con la actividad<br><br>1/10 potencia por JAK1 y JAK3 con respecto a la molécula original \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alrededor de 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30% excreción renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tofacitinib (liberación sostenida) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CYP3A4<br>CYP2C19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Igual a formulación de liberación inmediata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alrededor de 5,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ídem a formulación inmediata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ruxolitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CYP3A4<br>CYP2C9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alrededor de 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insignificante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baricitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,5 posdosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alrededor de 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66% excreción renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2010605.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Farmacocinética de los principales inhibidores de la vía Janus cinasa</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación aprobada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Futuras aplicaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tofacitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide activa de moderada a severa y artritis psoriásica<br><br>Colitis ulcerosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<br><br>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (8 semanas)<br>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (mantenimiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espondilitis anquilosante<br>Trasplante renal<br>Enfermedad de Crohn<br>Vitíligo<br>Dermatitis atópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ruxolitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esplenomegalia, mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera o trombocitemia esencial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (recuento de plaquetas entre 100.000 y 200.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>)<br><br>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (si recuento plaquetas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Psoriasis<br>Mieloma múltiple<br>Neoplasia hematopoyética<br>Alopecia areata<br>Talasemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baricitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide activa de moderada a grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dermatitis atópica<br>Arteritis de células gigantes<br>Lupus eritematoso sistémico<br>Enfermedad injerto contra huésped \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2010604.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de JAK-STAT aprobados por la Agencia Europea del Medicamento</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Janus kinases (Jaks)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "K. 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Inhibidores de la vía de señalización JAK-STAT en el tratamiento de las enfermedades inmunomediadas
José M. Serra López-Matencio, Alberto Morell Baladrón, Santos Castañeda
10.1016/j.medcli.2018.10.020Med Clin. 2019;152:353-60
This article is available in English
JAK-STAT inhibitors for the treatment of immunomediated diseases
José M. Serra López-Matencio, Alberto Morell Baladrón, Santos Castañeda
10.1016/j.medcle.2019.02.017Med Clin. 2019;152:353-60