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Sin embargo, para obtener la indicación oficial de los nuevos fármacos en la era actual de la medicina basada en la evidencia se requiere la evaluación positiva por parte de las agencias reguladoras de los medicamentos tras superar diversas fases en los ensayos clínicos (generalmente, 2 ensayos controlados en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con un período de extensión abierto).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la última década, el desarrollo de nuevos fármacos biológicos para el LES ha conducido al diseño de múltiples ensayos clínicos. Sin embargo, la inmensa mayoría de estos medicamentos (incluso algunos ampliamente utilizados sobre la base de la evidencia proveniente de estudios observacionales, como rituximab) no ha superado la prueba de los ensayos clínicos. Solamente uno de los nuevos fármacos, belimumab, superó 2 ensayos controlados en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y fue aprobado para su uso en el LES en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El análisis detallado de estos fracasos en los ensayos clínicos permite extraer diversas lecciones cara a las investigaciones futuras sobre tratamientos biológicos en el LES.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cálculo del tamaño de los ensayos</span>: diversos ejemplos ilustran la dificultad en definir el tamaño muestral correcto y la importancia de encontrar el equilibrio entre el poder del ensayo y los esfuerzos económicos necesarios para llevarlo a cabo. En el ensayo exitoso de belimumab en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii,</span> denominado BLISS-76, se incluyeron más de 800 pacientes, pero muy probablemente no se habría encontrado una diferencia en la eficacia estadísticamente significativa entre belimumab y el placebo si se hubiera incluido un número menor de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por el contrario, en el ensayo fracasado LUNAR para la nefritis lúpica, que solo incluyó 144 pacientes, se encontró una diferencia numérica entre rituximab y el placebo, pero esta diferencia no alcanzó significación estadística, probablemente debido al reducido número de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Por lo tanto, debe prestarse una especial atención a determinar el tamaño muestral de los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y, para ello, es preciso analizar la eficacia clínica esperada del medicamento experimental basándose en los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o en otros estudios observacionales previos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Selección de la población de pacientes:</span> uno de los puntos más importantes a considerar en el diseño de un ensayo es definir la población más adecuada para el estudio. Debe tenerse en cuenta que unos criterios de inclusión muy restrictivos pueden limitar la validez externa del ensayo. Por ejemplo, en el ensayo fracasado de abatacept para la nefropatía lúpica, el análisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de un subgrupo de pacientes con proteinuria de rango nefrótico mostró que el tratamiento con este fármaco producía una reducción de aproximadamente el 20-30% en el cociente proteínas/creatinina en este subgrupo específico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En cambio, la selección de la población a estudiar en los 2 ensayos exitosos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de belimumab (BLISS-52 y BLISS-76) se basó en un detallado análisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de los datos de un ensayo fracasado en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, pero que mostró que un subgrupo de pacientes sí que se beneficiaba del tratamiento, por lo que se limitaron los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a este subgrupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3,6,7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una postura pragmática consistiría en seleccionar la población a estudio lo más parecida posible a la población que se beneficiaría del medicamento en la práctica clínica real. Yuen y Pope<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> analizaron la elegibilidad de una cohorte de pacientes con LES para alguno de los 64 ensayos clínicos realizados en esta enfermedad y encontraron que solo el 40% de los pacientes era elegible para alguno de esos ensayos. Por lo tanto, no resulta sorprendente comprobar cómo fármacos prometedores en los ensayos clínicos no resultan tan buenos en la práctica clínica real porque los pacientes que quedaron fuera de los ensayos podían ser particularmente proclives a desarrollar efectos adversos o a experimentar una respuesta diferente a la encontrada en los ensayos clínicos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Definición de los criterios de valoración de la respuesta al tratamiento:</span> otro gran reto en los ensayos en el LES es capturar en un único parámetro su naturaleza oscilante y su afectación multisistémica. La agencia reguladora de los medicamentos estadounidense (<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> [FDA]) requiere la inclusión como criterio de valoración de la respuesta de un índice global de actividad, siendo el <span class="elsevierStyleItalic">British Isles Lupus Assessment Group</span> (BILAG)-2004 el preferido en la mayoría de los estudios; sin embargo, otros índices, como el <span class="elsevierStyleItalic">Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index</span> (SLEDAI), el <span class="elsevierStyleItalic">European Consensus Lupus Activity Measurement</span> o el <span class="elsevierStyleItalic">Systemic Lupus Activity Measure</span>, también son aceptados. Asimismo, se recomienda la inclusión de medidas de la calidad de vida descrita por el paciente. Sorprendentemente, el criterio de valoración de la respuesta utilizado en los ensayos exitosos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a> no estaba entre los recomendados por la FDA. Estos ensayos utilizaron un índice de nueva creación denominado <span class="elsevierStyleItalic">Systemic Lupus Erythematosus Responder Index</span>, que incluye de forma combinada el SLEDAI, el BILAG-2004 y una valoración global realizada por el médico. Desde entonces, con el objetivo de obtener una estimación clara y simple del efecto del fármaco, en el LES se utilizan frecuentemente criterios compuestos de valoración de la respuesta. Ello evita los efectos competitivos entre varias variables y tener que realizar ajustes estadísticos con análisis multivariados, al tiempo que permite disminuir el tamaño de la muestra al incrementar la probabilidad de alcanzar la respuesta requerida. Sin embargo, su uso implica la homogeneidad de sus componentes y, por ejemplo, resulta muy complicado asegurar que un descenso del BILAG en cualquier dominio tiene el mismo significado que un descenso global del SLEDAI, o que ese descenso tiene el mismo valor para el paciente que para el médico. Asimismo, dado que el LES es una enfermedad multisistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>, probablemente hay diferentes mecanismos patogénicos que conducen a las diferentes manifestaciones clínicas y el fármaco en investigación puede tener un efecto diferente en cada manifestación. Por lo tanto, muchas veces resulta difícil entender el efecto real de un medicamento basándonos en los resultados de un índice compuesto. Para evitar estas dificultades interpretativas, los ensayos clínicos a menudo muestran una tabla donde se compara la respuesta del medicamento en investigación frente al placebo para cada componente del índice compuesto.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se han realizado múltiples esfuerzos para definir un criterio adecuado de valoración de la respuesta en la nefropatía lúpica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, la medida tradicional en estos ensayos se ha basado en cambios en la proteinuria. Sin embargo, el grado de mejoría requerido para alcanzar la definición de respuesta es todavía objeto de debate. Por ejemplo, una definición particularmente restrictiva de respuesta renal en el ensayo ALMS de micofenolato de mofetilo resultó en fracaso del ensayo, mientras que evaluaciones <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> usando una definición más permisiva de la respuesta renal mostró una diferencia estadísticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En este sentido, tras el análisis de los datos del ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Euro-Lupus Nephritis Trial</span>, Dall’Era et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> concluyeron que el mejor predictor de buena función renal a largo plazo era una proteinuria inferior a 0,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día a los 12 meses tras la aleatorización. Sin embargo, la proteinuria puede ser la expresión clínica tanto de inflamación renal como de daño crónico, por lo que no está claro si la proteinuria puede ser un marcador adecuado de respuesta para los fármacos que reducen la proteinuria por acción directa sobre los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Duración del ensayo</span>: las recomendaciones de la FDA indican que los ensayos en el LES deben durar al menos un año. Sin embargo, la duración no debería estar basada en una regla estricta, sino en el tiempo en que se espera que tenga lugar la respuesta. Por ejemplo, en los pacientes incluidos en el fracasado ensayo LUNAR de rituximab se encontró una reducción significativa en la proteinuria a las 78 semanas, mientras que el ensayo no fue capaz de encontrar ninguna diferencia significativa cuando se completó a la semana 52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otros retos</span>: es también conocido que algunas medicaciones concomitantes (por ejemplo, los glucocorticoides) limitan la magnitud del efecto del fármaco en investigación o que, en los grandes ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, un elevado número de centros participantes no tienen la experiencia necesaria en el control de pacientes con LES o en medir la actividad de esta enfermedad, dadas su heterogeneidad clínica y sus oscilaciones en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras muchos años difíciles, se vislumbra un futuro prometedor para los ensayos clínicos en el LES. Sin embargo, se requerirán mejores diseños de los ensayos para superar los problemas encontrados en los pasados años. Los ensayos futuros en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> deberán homogeneizar las muestras de pacientes, mientras que los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> deberán permitir conocer la utilidad real de los fármacos aprobados en la práctica clínica. Un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos del LES deberá facilitar una mejor categorización de los pacientes basándose en sus alteraciones fisiopatológicas, y ello favorecerá la selección de grupos más homogéneos para los ensayos clínicos. La realización de diversos subestudios en paralelo deberá permitir distribuir las manifestaciones clínicas en grupos más pequeños de acuerdo con sus alteraciones patogénicas. Asimismo, deberá considerarse la realización de ensayos con pacientes que no reciban glucocorticoides como medicación concomitante. Finalmente, será fundamental la selección de medidas de valoración de la respuesta al tratamiento que sean sencillas y adecuadas (por ejemplo, en los ensayos para la nefropatía lúpica, una proteinuria inferior a 0,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día a los 12 meses tras la aleatorización).</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The evolution of drug discovery in systemic lupus erythematosus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D.J. 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Editorial
La investigación sobre tratamientos biológicos en el lupus eritematoso sistémico
Research on biological therapies in systemic lupus erythematosus
Ricard Cervera
Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona, España
Artículo
Este artículo está disponible en español
La investigación sobre tratamientos biológicos en el lupus eritematoso sistémico
Ricard Cervera
10.1016/j.medcli.2016.10.025Med Clin. 2017;148:67-8
This article is available in English
Research on biological therapies in systemic lupus erythematosus
Ricard Cervera
10.1016/j.medcle.2016.10.043Med Clin. 2017;148:67-8