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A. Intraglomerular thrombosis. B. Ischaemic and retracted glomerulus. C. Artery occluded by platelet thrombi. D. Arteriole with complete occlusion by thrombi. Images courtesy of Dr. M. Sole (Department of Pathology, Hospital Clínic, Barcelona).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Miquel Blasco Pelicano, Santiago Rodríguez de Córdoba, Josep M. Campistol Plana" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Miquel" "apellidos" => "Blasco Pelicano" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Santiago" "apellidos" => "Rodríguez de Córdoba" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Josep M." 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(10x): Apréciese la hiperplasia epidérmica con importante esclerosis de la dermis y proliferación y ectasias linfáticas. Detalle (40x): infiltrado linfoplasmocitario perivascular. Las biopsias fueron realizadas en 2 pacientes que previamente se habían ofrecido voluntarios. La información acerca del procedimiento fue aportada de forma verbal, debido a la elevada tasa de analfabetismo, dando ambos pacientes su consentimiento. Con el fin de evitar complicaciones infecciosas en el medio rural, fueron ingresados durante una semana en el hospital, extremando las medidas de asepsia e higiene local. 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Trombosis intraglomerulares. B. Glomérulo isquémico y retraído. C. Arteria ocluida por trombos plaquetarios. D. Arteriola con oclusión completa por trombos. Imágenes cortesía del Dr. M. Sole (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, Barcelona).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome hemolítico urémico (SHU) se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática (no inmunitaria), trombocitopenia e insuficiencia renal aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La lesión anatomopatológica responsable del cuadro y presente en los diferentes territorios afectados es la microangiopatía trombótica (MAT), que se caracteriza por la presencia de trombos plaquetarios en la microcirculación.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 90% de los casos de SHU están causados por infecciones entéricas, siendo la más frecuente la <span class="elsevierStyleItalic">Shiga toxin-producing</span> Escherichia coli (STEC-SHU o SHU típico, «infección por <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> productora de toxina Shiga»). En la mayoría de los casos incluidos en el 10% restante, el SHU se asocia con desregulación de la vía alternativa del complemento, causante del daño endotelial que resulta en el desarrollo subsecuente de MAT. Esta entidad se denomina síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), una enfermedad ultrarrara, grave, sistémica y con elevada morbimortalidad. El hecho de que la MAT sea una lesión presente en múltiples enfermedades, su elevada variabilidad clínica y su baja incidencia dificultan el diagnóstico del SHUa y la elección del tratamiento.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la primera comunicación por parte de Gasser et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, pero sobre todo los constantes avances realizados en el estudio de la vía alternativa del complemento en las últimas décadas, han permitido un mayor conocimiento fisiopatológico del SHUa. Este conocimiento ha justificado la implementación de estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de la vía terminal del complemento que están demostrando una elevada eficacia y seguridad respecto al procedimiento convencional mediante tratamiento plasmático (TP).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de esta revisión es recoger los recientes avances en los estudios fisiopatológicos, así como en el tratamiento del SHUa. Ambos han permitido cambiar la historia natural de la enfermedad a través del diagnóstico precoz y la instauración de tratamientos etiológicos de alta eficacia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Entidad clínica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiología</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo del SHUa puede producirse en cualquier época de la vida, no obstante se da con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. El comienzo se produce en un 60-67% de los casos en menores de 18 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–6</span></a>. No existen diferencias significativas entre sexos, aunque cuando la enfermedad aparece en la edad adulta tiene una mayor predilección por las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. En EE. UU. su incidencia se estima en aproximadamente uno a 2 casos por millón de habitantes-año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En el ámbito europeo se desconoce la incidencia exacta, no obstante, se han descrito más de 1.000 casos en diferentes series o registros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5–9</span></a>, y en un estudio multicéntrico internacional reciente se observa una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes entre 0 y 18 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Clínica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sospecha clínica inicial se establece ante la coexistencia de la tríada: anemia hemolítica microangiopática (no inmunitaria), trombocitopenia y daño en diferentes órganos diana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El principal órgano afectado es el riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,11</span></a>, predominantemente en forma de insuficiencia renal aguda, aunque el inicio puede ser insidioso en hasta un 20% de los casos, e incluso con función renal preservada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Puede aparecer también microhematuria y/o proteinuria moderada. A pesar de la predilección por el endotelio de la microvasculatura renal, las manifestaciones extrarrenales no son infrecuentes (20-48% de los casos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,8,12</span></a>; destacan la afectación del sistema nervioso central (síntomas extrarrenales más frecuentes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, del cardiovascular, del gastrointestinal (siendo la diarrea un síntoma inicial en hasta un 30% de los pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y del pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Debido a su condición sistémica, el SHUa puede presentar una gran variabilidad de manifestaciones clínicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), dificultando en gran medida su diagnóstico diferencial.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes suelen presentar hipertensión arterial importante en el momento del inicio, probablemente en el contexto del daño endotelial sistémico-renal y la retención hidrosalina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,12,14,15</span></a>. Los hallazgos de laboratorio iniciales mostrarán signos de hemólisis intravascular, como son la elevación de los valores de lactato deshidrogenasa (LDH), el consumo de haptoglobina, la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, un aumento en el recuento de reticulocitos y un test de Coombs directo negativo (no inmunitario). La trombocitopenia (hallazgo frecuente) puede no estar presente, aunque la mayoría de los pacientes experimentan un descenso significativo respecto al recuento basal de plaquetas durante la evolución (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25%).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Lesión anatomopatológica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante dichos hallazgos clínicos la sospecha anatomopatológica será la presencia en los diferentes órganos afectados de MAT. Esta lesión se caracteriza por la existencia en la microscopia óptica de trombos en el interior de las arteriolas y/o capilares glomerulares (formados por plaquetas y fibrina), habitualmente con la acumulación de hematíes fragmentados en la luz, así como ovillos glomerulares focalmente isquémicos o congestivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. También puede existir ensanchamiento subendotelial por acúmulo de proteínas y material de lisis celular, desprendimiento de células endoteliales y engrosamiento e inflamación de la pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En la inmunofluorescencia puede observarse depósito de fibrina o fibrinógeno en el glomérulo, el mesangio y en la pared de los vasos. 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No obstante, en pacientes adultos y tras estabilizar el cuadro clínico (minimizando el riesgo de hemorragia) suele recomendarse la práctica de una biopsia renal, ya que puede ser de gran utilidad para confirmar el diagnóstico y, sobre todo, como valor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fisiopatología</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema del complemento es un componente fundamental del sistema inmunitario innato, con importantes funciones en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunitarios, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. En las últimas décadas numerosos estudios han establecido una estrecha asociación entre el SHUa y la presencia de mutaciones en varios genes del complemento cuya consecuencia funcional es la desregulación de la activación del complemento y el daño tisular.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación del complemento a través de la vía clásica (CP, mediada por anticuerpos), de las lectinas (LP, mediada por hidratos de carbono) o la alternativa (AP, activada constitutivamente) lleva a la formación de unos complejos enzimáticos denominados C3-convertasas (CP/LP, C4b2a; AP, C3bBb), cuya función es la activación proteolítica de C3 en C3a y C3b. C3b es la molécula encargada de la opsonización, así como componente de la C3-convertasa de la AP, por lo que su generación conlleva la activación exponencial del complemento, promoviendo la formación de más AP C3-convertasas (<span class="elsevierStyleItalic">loop</span> de amplificación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. La unión covalente de una molécula adicional de C3b a las AP C3-convertasas sobre las superficies celulares generará complejos C3bBbC3b con actividad C5-convertasa. Dicha enzima escindirá la proteína C5 nuevamente en 2 moléculas: C5a, potente anafilotoxina que media la selección leucocitaria, y C5b, que participará en el ensamblaje del complejo de ataque de membrana que conduce a la lisis celular (C5b-C9).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de evitar una hiperactivación descontrolada que lleve al consumo total del complemento y cause daño a los tejidos propios, la activación del complemento está estrechamente controlada por proteínas reguladoras en fase (circulantes en plasma) y en las superficies celulares. El factor H del complemento (FH) es el principal regulador de la AP del complemento, tanto en fase fluida (a nivel plasmático) como sobre superficies celulares. Otro regulador es el factor I (FI), que también escinde la molécula de C3b en presencia de otros cofactores como FH, la <span class="elsevierStyleItalic">membrane cofactor protein</span> (MCP, «proteína cofactora de membrana» [CD46]) o el receptor de complemento 1 (CR1, CD35). Otras 2 proteínas de membrana limitan la activación del complemento sobre las superficies celulares: <span class="elsevierStyleItalic">decay acceleration factor</span>, mediante la disociación de las C3- y C5-convertasas, y CD59, inhibiendo la formación del complejo de ataque de membrana.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre un 40-60% de los pacientes con diagnóstico clínico de SHUa son portadores de mutaciones y/o polimorfismos en genes que codifican proteínas del complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–9</span></a>. Diferentes ensayos han demostrado que dichas mutaciones conducen a una desregulación de la AP del complemento, bien por una pérdida/disminución de la actividad de las proteínas reguladoras (mutaciones en CFH, CFI, MCP), bien por una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas (mutaciones C3 y CFB; ganancia de función), y que esta desregulación afecta fundamentalmente la protección de las superficies celulares al daño causado por el complemento.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre un 5-10% de los pacientes con SHUa son portadores de autoanticuerpos frente a FH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31,32</span></a>. Estos anticuerpos tienen una elevada afinidad por la región C-terminal del FH, comportando un déficit de función del CFH.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante señalar que el SHUa manifiesta una penetrancia incompleta (aproximadamente un 50%) entre los portadores de mutaciones en genes del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Ello evidencia que para que se produzca enfermedad deben coexistir factores genéticos adicionales y/o factores ambientales que actúen como disparadores o <span class="elsevierStyleItalic">triggers</span> (teoría de los <span class="elsevierStyleItalic">multiple hits</span>). Respecto a los factores genéticos adicionales, se ha identificado que entre un 5-10% de los pacientes con SHUa presentan más de una mutación en los genes del complemento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,8,34</span></a>. Respecto a los factores ambientales, cabe destacar la identificación de una infección como disparador del inicio en al menos el 50% de los casos de SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (80% en las cohortes pediátricas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>, siendo principalmente infecciones del tracto respiratorio superior y gastroenteritis.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de mutaciones y polimorfismos en genes del complemento, se han identificado mutaciones en el gen que codifica trombomodulina (THBD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, una proteína anticoagulante que actúa como cofactor de la trombina y que también regula la inactivación del C3b mediada por el FI, así como mutaciones en homocigosis en el gen que codifica la proteína diacilglicerol cinasa-¿<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que el diagnóstico del SHUa es clínico (tras excluir otras causas de MAT), es altamente recomendable realizar un estudio genético-molecular completo de la vía alternativa del complemento, debiendo extraer las muestras antes de iniciar cualquier tratamiento (especialmente el TP). Estos estudios ofrecen una información útil, permitiendo relaciones genotípicas-fenotípicas tales como: estimar de forma individualizada el pronóstico de nuestros pacientes, conocer la respuesta a diferentes tratamientos y el riesgo de recurrencia de la enfermedad tras un trasplante renal. No obstante, el estudio genético-molecular no debe nunca diferir el diagnóstico ni la aplicación del tratamiento más efectivo.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Pronóstico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grave daño producido en la microvasculatura, así como el carácter sistémico del SHUa, conllevan una elevada morbimortalidad de la enfermedad. El pronóstico varía en función de la edad en el momento del inicio de la enfermedad, del genotipo y de la gravedad del cuadro clínico. Se ha descrito que la mortalidad durante el primer año tras el diagnóstico es superior en los niños que en los adultos (6,7 frente a 0,8%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, mientras que estos progresan con mayor frecuencia a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT; 46 frente a 16%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Respecto al genotipo, los pacientes portadores de mutaciones aisladas en MCP presentan un mejor pronóstico (el 6% a los 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el 35% a los 5 años desarrollan IRCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>). Por el contrario, pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CFB</span> tienen un peor pronóstico. Entre los 3 y 5 años de evolución, hasta un 77% de los pacientes portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FH</span> desarrollan IRCT o mueren<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,37</span></a>. Similares porcentajes han sido descritos en pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span> y <span class="elsevierStyleItalic">C3</span> (60-70% mueren o desarrollan IRCT a los 5 años)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,37</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagnóstico diferencial</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha clínica y/o confirmación histológica de MAT se abre un amplio abanico de posibilidades diagnósticas, entre las que se incluye el SHUa. La clasificación de las entidades clínicas que pueden cursar con MAT está en constante revisión; no obstante, parece imponerse la distinción entre MAT primarias y secundarias, pudiendo existir solapamiento clínico y/o etiológico entre ambas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo que frente a otras enfermedades, para abordar inicialmente el diagnóstico de las MAT será imprescindible una detallada anamnesis y exploración física completa. La presentación clínica y la edad del paciente son de gran utilidad para la orientación inicial, aunque los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El SHU típico o STEC-SHU afecta predominantemente a niños (entre 6 meses y 5 años de edad), comenzando con afectación gastrointestinal en forma de dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarreas (inicialmente sanguinolentas), apareciendo típicamente a los 4-10 días el fracaso renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a>. No obstante, en el SHU típico se tiende a abandonar el concepto de SHU asociado a diarrea, ya que un porcentaje elevado de pacientes ya no presentan esta en el momento de la consulta, y hasta un 30% de los pacientes con SHUa pueden empezar con dicha clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En neonatos y niños<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 años el diagnóstico más frecuente es el de SHUa, no obstante, deben descartarse también la aciduria metilmalónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) congénita y la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>, entre otras. En los adolescentes y adultos jóvenes las MAT más frecuentes son el SHUa y la PTT adquirida. La presentación clínica habitual de la PTT se caracteriza por una importante afectación del sistema nervioso central, mientras que el SHUa suele producir afectación renal grave. No obstante, hasta un 48% de los pacientes con SHUa pueden presentar sintomatología neurológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, y un 50% de los pacientes con PTT, afectación renal.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al carácter sistémico de las diferentes causas de MAT, su presentación clínica puede ofrecer gran variabilidad, por ello, tras la orientación clínica inicial deben confirmarse los diferentes diagnósticos a través de un conjunto de pruebas complementarias. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> proponemos un listado de pruebas requeridas para dicho propósito. Respecto al SHUa, cabe resaltar que su diagnóstico es clínico y se establecerá por exclusión de otras causas de MAT.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento de soporte</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes con sospecha clínica de MAT deberían ser transferidos a un centro especializado con capacidad y amplia experiencia en realizar tratamientos tales como diálisis, TP y cuidados intensivos, en caso de ser requeridos. Será necesario un período inicial, que puede incluso comprender días, para establecer el diagnóstico definitivo. En dicho período es fundamental un tratamiento de soporte avanzado, habiendo demostrado una reducción de la morbimortalidad de estos pacientes. Entre otros, es imprescindible un óptimo control de la presión arterial, el inicio de diálisis en caso de estar indicada y soporte transfusional de hematíes. Por el contrario, la transfusión de plaquetas está contraindicada (excepto en pacientes con hemorragia activa o cuando deba realizarse un procedimiento invasivo con elevado riesgo de hemorragia), ya que pueden empeorar el proceso de MAT.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento plasmático</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a no existir ensayos clínicos prospectivos aleatorizados, el TP constituyó durante décadas el tratamiento de elección frente a SHUa al conseguir reducir la mortalidad en dicha entidad. Mediante la infusión de plasma fresco congelado se pretendía infundir proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento normofuncionantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, mientras que con los recambios plasmáticos (RP), además, se buscaba eliminar las proteínas mutantes (disfuncionantes), los anticuerpos anti-FH en caso de estar presentes, así como posibles disparadores de la agresión endotelial (factores trombogénicos y/o inflamatorios).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de la evidencia ha sido aportada a través de registros retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>, mostrando el TP tasas de recuperación completa hematológica y renal inferiores al 50%. Pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FH</span> tratados con TP han conseguido únicamente recuperación completa en el 5% de los casos, y hasta un 37% de los pacientes desarrolla IRCT o muere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Respecto a pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>, un 75% desarrollaron IRCT o murieron durante la evolución, pese al TP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. MCP es una proteína no circulante (anclada en las membranas celulares), por lo que el TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en dicha proteína<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>. En los pacientes con anticuerpos anti-FH el tratamiento con RP asociados a diferentes esquemas inmunodepresores ha demostrado una elevada eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,43</span></a>. Las evidencias en pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THBD</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CFB</span> tratados con TP son muy escasas.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce el esquema terapéutico más eficaz, aunque las guías de consenso recomendaban un inicio precoz del TP, que debía ser a la vez intenso (sesiones diarias de RP usando 2 volúmenes plasmáticos en adultos y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/kg en niños) y mantenido (disminución lenta tras el control de la hemólisis para prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT, sobre todo en niños ante la presencia de infecciones).</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Eculizumab</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eculizumab, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, es una IgG<span class="elsevierStyleInf">2/4<span class="elsevierStyleBold">κ</span></span> con elevada afinidad por la molécula de C5. Uniéndose a dicha molécula, bloquea su escisión en C5a (potente anafilotoxina) y sobre todo en C5b, evitando de esta manera la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-C9), responsable final del daño endotelial que genera el desarrollo de MAT en los pacientes con SHUa.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos casos clínicos con el uso de eculizumab en pacientes con SHUa en los 3 escenarios posibles: inicio de la enfermedad (riñones nativos), recurrencia de la enfermedad y prevención/profilaxis de la recurrencia (trasplante renal)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13–16,18,19,21,44–55</span></a>. Los resultados en dichos casos clínicos evidencian que eculizumab es altamente eficaz en el tratamiento del SHUa (tanto en riñones nativos como en trasplantados renales), consiguiendo una recuperación hematológica completa en la mayoría de ellos y una recuperación renal significativa en los pacientes con un uso precoz del fármaco. Respecto al uso preventivo/profiláctico postrasplante renal, eculizumab puede constituir una alternativa válida en aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia y pérdida del injerto.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados más determinantes en cuanto a eficacia y seguridad de eculizumab provienen de 2 ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>) internacionales, multicéntricos, prospectivos, abiertos, realizados en pacientes adolescentes y adultos con diagnóstico de SHUa, tanto resistentes a TP (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17 pacientes; estudio C08-002) como pacientes en tratamiento prolongado con TP (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 pacientes; estudio C08-003)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Los estudios fueron diseñados para su análisis a las 26 semanas de tratamiento, mostrando tasas de normalización hematológica (normalización en la cifra de plaquetas y LDH en al menos 2 mediciones consecutivas) del 76% en el estudio de resistentes y del 90% en el de tratamiento prolongado. Las tasas de pacientes libres de episodios de MAT (<span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> definido como la no disminución en la cifra de plaquetas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25% del basal y el no requerimiento de nuevas diálisis ni nuevas sesiones de TP) fueron del 88 y del 80%. El TP pudo ser discontinuado en el 88% de los pacientes en el estudio de resistentes y en la totalidad de aquellos en tratamiento prolongado. El tratamiento con eculizumab se asoció con una mejoría del filtrado glomerular estimado (FGe) continua, significativa y dependiente de tiempo en ambos estudios (resistentes TP: +31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001</span>; TP prolongada:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+6,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0003</span>). Ambos estudios demostraron que una intervención precoz (un intervalo de tiempo menor entre el inicio de la enfermedad y el del tratamiento con eculizumab) se asoció con una mayor probabilidad de mejoría del FGe. Los pacientes que iniciaron el tratamiento únicamente 10 días tras el comienzo del SHUa presentaron una mejoría del FGe de +59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de media, frente a los +7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (<span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03</span>) de aquellos en los que se demoró entre 2 y 4 meses el inicio de eculizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. El uso de eculizumab también se asoció con una mejoría significativa en la calidad de vida y únicamente se reportaron 4 efectos adversos graves durante el estudio (peritonitis, infección por influenza, hipertensión grave y trastorno venoso). No se observaron diferencias significativas en la respuesta a eculizumab entre los pacientes con mutaciones identificadas en las proteínas reguladoras del complemento y aquellos en los que no se identificaron mutaciones. A raíz de dichos resultados el uso de eculizumab en pacientes adultos y pediátricos con SHUa fue aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en mayo de 2011 y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> en agosto del mismo año.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la fase terminal del complemento supone una predisposición a presentar infecciones por gérmenes encapsulados, aumentando sobre todo el riesgo de infección por <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis (N. meningitidis)</span>. Por ello, todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con eculizumab deben ser vacunados previamente frente a <span class="elsevierStyleItalic">N. meningitidis</span> (vacuna tetravalente conjugada frente a los serotipos A, C, Y y W135). Así mismo, es necesaria una profilaxis antibiótica frente a dicho germen hasta que la vacuna genere una adecuada respuesta inmunitaria (aproximadamente 2 semanas en pacientes inmunocompetentes). Algunos países, como Francia, recomiendan mantener dicha profilaxis antibiótica durante todo el tratamiento con eculizumab en pacientes pediátricos (como mínimo hasta estar disponible la vacuna frente al serotipo B) por el riesgo de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se recomienda vacunar también a los pacientes pediátricos frente a <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> y neumococo.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis de eculizumab en ficha técnica para pacientes adultos son 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales durante 4 semanas. A partir de la quinta semana, la dosis de mantenimiento pasa a ser de 1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas. La dosis en pacientes pediátricos y adolescentes se ajusta según el peso.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recomendaciones de tratamiento</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante las evidencias descritas, un grupo español de expertos en SHUa ha publicado recientemente unas recomendaciones de tratamiento para pacientes con elevada sospecha clínica de SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Tanto en pacientes pediátricos como en adultos con un diagnóstico por exclusión de SHUa recomiendan el uso precoz de eculizumab como primera opción terapéutica (haciendo especial énfasis en los pacientes pediátricos por las complicaciones y dificultades asociadas al TP). En el caso de que el tratamiento con dicho fármaco se vea demorado debería iniciarse de forma precoz e intensiva RP hasta que esté disponible eculizumab (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). También se recomienda la instauración precoz de RP cuando el diagnóstico diferencial se encuentra únicamente entre PTT y SHUa, pudiendo suspender dicha técnica e iniciar eculizumab una vez establecido el diagnóstico definitivo de SHUa.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Trasplante renal</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Microangiopatía trombótica postrasplante renal</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La MAT puede desarrollarse tras el trasplante renal en el contexto de una recurrencia de SHUa (en pacientes con IRCT secundaria a dicho síndrome) o bien en forma de SHU <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>. En ambos supuestos la presentación clínica puede ser muy variable, desde la tríada clásica (anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda) hasta el deterioro agudo de la función renal sin manifestaciones hematológicas. Será imprescindible la realización de una biopsia del injerto renal tras estabilizar al paciente para obtener un diagnóstico certero y ofrecer una estrategia terapéutica etiológica efectiva.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia del SHU <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> varía entre el 0,8 y el 14% de los trasplantados renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57,58</span></a>. Existe un gran número de agresores endoteliales del injerto renal que podrían contribuir al desarrollo de MAT en dichos pacientes, entre los que destacan: el tratamiento inmunodepresor (inhibidores de la calcineurina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>, inhibidores de m-TOR y la combinación de ambos), infecciones oportunistas (citomegalovirus, parvovirus B19, poliomavirus), daño por isquemia-reperfusión, rechazo humoral agudo, y otros menos frecuentes, como neoplasias y síndrome antifosfolípido. En una serie de 24 trasplantados renales se evidenció que hasta un 29% de ellos presentaban mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FH</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>, demostrando que determinados pacientes pueden presentar susceptibilidad genética para el desarrollo de un SHU <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>. Una vez establecido el diagnóstico mediante la biopsia y las pruebas complementarias pertinentes, deberá ofrecerse un tratamiento etiológico precoz y específico para cada paciente y circunstancia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en los estudios genético-moleculares de la vía alternativa del complemento han determinado que el riesgo de recurrencia del SHUa tras el trasplante renal y su pronóstico están íntimamente ligados a las anormalidades genéticas que presentan los pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). El documento de consenso español<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> recomienda que aquellos pacientes con IRCT secundaria a SHUa que presentan una recurrencia de dicho síndrome tras un trasplante renal deben ser tratados con eculizumab de forma precoz (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Trasplante renal en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el pronóstico de un trasplante renal (riesgo de recurrencia y pérdida del injerto) en pacientes con SHUa está directamente relacionado con la anormalidad genética que presentan, todos los pacientes con IRCT secundaria a SHUa deberán tener un estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento antes de ser incluidos en la lista de espera para un trasplante renal. En aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia (mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">FH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CFB</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>; títulos elevados de anticuerpos anti-FH) se recomienda evitar la recurrencia del SHUa mediante una actitud profiláctica (RP o eculizumab), o bien valorar un trasplante hepatorrenal (ya que la mayoría de las proteínas reguladoras se sintetizan a nivel hepático). Por el contrario, en pacientes considerados de riesgo bajo de recurrencia (mutaciones aisladas en MCP o anticuerpos anti-FH negativizados) podría realizarse el trasplante renal aislado.</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SHUa es una enfermedad muy poco frecuente, de afectación sistémica y elevada morbimortalidad asociada. La causa es una desregulación en la vía alternativa del complemento que produce daño endotelial, desencadenando el desarrollo de MAT a nivel histológico.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su inicio puede producirse en cualquier época de la vida, debiendo sospecharse ante hallazgos clínicos y pruebas complementarias que muestren datos de anemia hemolítica microangiopática (no inmunitaria), trombocitopenia y afectación de diferentes órganos diana (especialmente el riñón). Su diagnóstico es clínico, tras excluir todas las causas de MAT, aunque se recomienda un completo estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento en todos los pacientes (permitiendo establecer relaciones genotipo-fenotipo).</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción del TP en la década de 1980 supuso una disminución importante de la mortalidad en los pacientes con SHUa. No obstante, no ha demostrado un adecuado control del daño crónico orgánico. Eculizumab, anticuerpo monoclonal frente a la fracción C5, bloquea la fase terminal del complemento evitando la producción de inflamación por parte de C5a, así como la formación del complejo de ataque de membrana, responsable final del daño endotelial en pacientes con SHUa. Recientes ensayos clínicos han demostrado su eficacia y seguridad en pacientes pediátricos y adultos con SHUa, llevando a su aprobación por parte de las agencias reguladoras. Ante dichas evidencias un grupo español de expertos recomienda su uso como primera línea ante pacientes con elevada sospecha clínica de SHUa.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Blasco, el Dr. Campistol y el Dr. Rodríguez de Córdoba han desarrollado actividades de consultoría y docencia para Alexion Pharmaceuticals.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Blasco y el Dr. Campistol han participado en estudios esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres574753" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec591656" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres574754" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec591657" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Entidad clínica" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epidemiología" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Clínica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Lesión anatomopatológica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Fisiopatología" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Pronóstico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Diagnóstico diferencial" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Tratamiento de soporte" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento plasmático" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Eculizumab" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Recomendaciones de tratamiento" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Trasplante renal" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Microangiopatía trombótica postrasplante renal" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Trasplante renal en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-04-29" "fechaAceptado" => "2014-08-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec591656" "palabras" => array:4 [ 0 => "Síndrome hemolítico urémico atípico" 1 => "Vía alternativa del complemento" 2 => "Tratamiento plasmático" 3 => "Eculizumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec591657" "palabras" => array:4 [ 0 => "Atypical hemolytic uremic syndrome" 1 => "Alternative pathway of complement system" 2 => "Plasma therapy" 3 => "Eculizumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica caracterizada por la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño renal, demostrando el estudio histológico la presencia de microangiopatía trombótica (MAT). Tradicionalmente el SHU ha sido clasificado en 2 formas: el SHU típico, que ocurre más frecuentemente en niños y es debido mayoritariamente a infecciones entéricas por bacterias productoras de toxina Shiga, y el SHU atípico (SHUa), que se asocia en el 50-60% de los pacientes con mutaciones en genes del sistema del complemento y que tiene un peor pronóstico, causando en la mayoría de los pacientes una insuficiencia renal crónica terminal. En el trasplante renal, el SHU se manifiesta como consecuencia de la recurrencia del SHUa o como un proceso <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante. Durante los últimos años, numerosos estudios han puesto de manifiesto que la desregulación del sistema del complemento es la causa responsable del daño endotelial que dispara el desarrollo de la MAT en la mayoría de los pacientes con SHUa. Estos avances en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos responsables del SHUa, junto con la aparición reciente de nuevas opciones terapéuticas, han permitido desarrollar mejores estrategias para conseguir un diagnóstico precoz y un tratamiento etiológico, que están cambiando la historia natural del SHUa.Esta revisión resumirá, en primer lugar, la entidad clínica del SHUa, para a continuación centrarse en la desregulación de la vía alternativa del complemento como responsable de dicha enfermedad. Finalmente, revisaremos el diagnóstico diferencial y las opciones terapéuticas del paciente con diagnóstico clínico de SHUa.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The hemolytic uremic syndrome (HUS) is a clinical entity characterized by thrombocytopenia, non-immune hemolytic anemia and renal impairment. Kidney pathology shows thrombotic microangiopathy (TMA) with endothelial cell injury leading to thrombotic occlusion of arterioles and capillaries. Traditionally, HUS was classified in 2 forms: Typical HUS, most frequently occurring in children and caused by Shiga-toxin-producing bacteria, and atypical HUS (aHUS). aHUS is associated with mutations in complement genes in 50-60% of patients and has worse prognosis, with the majority of patients developing end stage renal disease. After kidney transplantation HUS may develop as a recurrence of aHUS or as <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> disease. Over the last years, many studies have demonstrated that complement dysregulation underlies the endothelial damage that triggers the development of TMA in most of these patients. Advances in our understanding of the pathogenic mechanisms of aHUS, together with the availability of novel therapeutic options, will enable better strategies for the early diagnosis and etiological treatment, which are changing the natural history of aHUS.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This review summarizes the aHUS clinical entity and describes the role of complement dysregulation in the pathogenesis of aHUS. Finally, we review the differential diagnosis and the therapeutic options available to patients with aHUS.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1364 "Ancho" => 1788 "Tamanyo" => 562727 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Histología renal en pacientes con diagnóstico de síndrome hemolítico urémico atípico.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Trombosis intraglomerulares. B. Glomérulo isquémico y retraído. C. Arteria ocluida por trombos plaquetarios. D. Arteriola con oclusión completa por trombos. Imágenes cortesía del Dr. M. Sole (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, Barcelona).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1062 "Ancho" => 1708 "Tamanyo" => 157993 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones de tratamiento en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1, patrón 13; RP: recambios plasmáticos; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Campistol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1833 "Ancho" => 1708 "Tamanyo" => 261815 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Microangiopatía postrasplante renal, algoritmo diagnóstico-terapéutico.</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BK: virus del polioma humano; CMV: citomegalovirus; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; IS: inmunosupresores; MAT microangiopatía trombótica; RAH: rechazo agudo humoral; RP: recambios plasmáticos; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Campistol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => 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insuficiencia renal crónica, proteinuria, microhematuria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caprioli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, Sellier-Leclerc et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, Al-Akash et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, Köse et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, Mache et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, Prescott et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, Waters et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y Lapeyraque et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span 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class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cardiovasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesiones vasculares estenosantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Noris et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, Neuhaus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, Al-Akash et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, Köse et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, Dragon-Durey et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span 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periférica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Larakeb et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, Hosler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y Malina et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab938216.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Manifestaciones clínicas asociadas al síndrome hemolítico urémico atípico</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1, patrón 13; MAT: microangiopatía trombótica; m-TOR: <span class="elsevierStyleItalic">mammalyan target of rapamycin</span> («diana de rapamicina en células de mamífero»); SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Microangiopatías trombóticas primarias</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A) SHU asociado a infecciones: suponen el 90% de los casos de SHU. Asociado a infección por enterobacterias productoras de toxina Shiga, siendo el más frecuente <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> serotipo 0157:H7. La toxina Shiga produce una lesión directa sobre el endotelio vascular causando el desarrollo de MAT. Existen otras infecciones causantes, como: <span class="elsevierStyleItalic">Shigella</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Campylobacter</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> (productor de neuroaminidasa; produce falsos positivos en el test de Coombs directo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B) PTT: la causa es un déficit intenso (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5-10%) en la actividad de la metaloproteasa ADAMTS13. Dicho déficit intenso (por la presencia de autoanticuerpos o mutaciones) provoca que los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand no puedan ser escindidos en multímeros menores, propiciando la formación de trombos de plaquetas en la microvasculatura (MAT) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C) SHUa: la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva un daño endotelial mediado por el propio complemento, precipitando el desarrollo de MAT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Microangiopatías trombóticas secundarias</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A) Fármacos: anticonceptivos orales, mitomicina C, gemcitabina, cisplatino, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, anticalcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), interferón, valaciclovir, inhibidores de m-TOR (sirolimus, everolimus), radiación ionizante, ticlopidina, clopidogrel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B) Relacionados con el embarazo: SHU posparto, síndrome HELLP, PTT asociada a embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C) Relacionados con el trasplante: trasplante de médula ósea (enfermedad del injerto contra el receptor, MAT asociada al tratamiento de acondicionamiento), trasplante de órgano sólido (rechazo agudo humoral; infecciones oportunistas: citomegalovirus, parvovirus B19, virus BK; toxicidad por anticalcineurínicos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D) Enfermedades sistémicas: lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, esclerodermia, artritis reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E) Relacionados con otras enfermedades: virus de la inmunodeficiencia humana, hipertensión arterial maligna, infección por virus H1N1, aciduria metilmalónica con homocistinuria, neoplasias, infección por citomegalovirus, infección por virus de Epstein-Barr \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab938215.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Causas de microangiopatía trombótica</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1, patrón 13; DAT: <span class="elsevierStyleItalic">direct antiglobulin test</span> («prueba de antiglobulina directa» [test de Coombs directo]); ELISA: <span class="elsevierStyleItalic">enzyme-linked immunosorbent assay</span> («ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas»); FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento; HTA: hipertensión arterial; LCR: líquido cefalorraquídeo; LPS: lipopolisacárido de membrana externa; MCP: <span class="elsevierStyleItalic">membrane cofactor protein</span> («proteína cofactor de membrana»); PCR: <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> («reacción en cadena de la polimerasa»); SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico; STEC: <span class="elsevierStyleItalic">Shiga toxin-producing</span> Escherichia coli («cepas de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> productoras de toxina Shiga»); Stx: toxina Shiga; THBD: trombomodulina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p><p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Loirat y Frémeaux-Bacchi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y Campistol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1. Infección por STEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muestra fecal o frotis rectal para: cultivo de STEC; PCR para genes de Stx 0157:H7 y otros serotipos; ELISA y/o ensayo de cultivo celular Vero para suero Stx; anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2. Infección por neumococo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cultivo bacteriano de fluidos corporales estériles; DAT (test de Coombs), prueba viral respiratoria; radiografía de tórax; citoquímica y cultivo de LCR en casos de meningitis por neumococo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3. Déficit adquirido o congénito de ADAMTS13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Actividad plasmática de ADAMTS13 o cuantificación (ELISA). Detección anticuerpos inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4. Alteraciones en la regulación del complemento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C3, C4 (plasma/suero), CH50. FH, FI, FB (plasma/suero). Anticuerpos anti-FH. Expresión de MCP superficial en leucocitos. Análisis de mutación en <span class="elsevierStyleItalic">FH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FI</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span>, <span class="elsevierStyleItalic">C3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FB</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">THBD</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DKED</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5. Aciduria metilmalónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cromatografía de aminoácidos en plasma/orina (hiperhomocisteinemia; hipometioninemia; homocistinuria). Cromatografía de ácidos orgánicos en orina (aciduria metilmalónica). Análisis de mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">MMACHC</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6. Embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Test embarazo; enzimas hepáticas; estudio actividad ADAMTS13 y estudio genético-molecular vía alternativa del complemento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7. Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Serología y carga viral VIH; cultivo y PCR H1N1; PCR citomegalovirus; PCR virus de Epstein-Barr; cribado de neoplasias; anticuerpos antinucleares; anticuerpos anti-ADN; anticuerpos anti-Scl70; anticuerpos anticoagulante lúpico; anticuerpos antifosfolipasa; fondo de ojo (HTA maligna) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab938217.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pruebas complementarias en el diagnóstico diferencial del síndrome hemolítico urémico atípico</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anti-CFH: anticuerpos antifactor H del complemento; <span class="elsevierStyleItalic">CFB:</span> factor B del complemento; <span class="elsevierStyleItalic">CFH:</span> factor H del complemento; <span class="elsevierStyleItalic">CFI:</span> factor I del complemento; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; <span class="elsevierStyleItalic">MCP:</span> gen de la proteína cofactora de membrana; <span class="elsevierStyleItalic">THBD:</span> trombomodulina.</p><p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Loirat y Frémeaux-Bacchi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y Campistol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de recurrencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de recurrencia postrasplante renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75-90% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75-90% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">CFI</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45-80% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">MCP</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">70-90% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">C3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-70% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">CFB</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3/3 sin IRCT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">THBD</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Un paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anti-CFH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-60% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mayor con títulos elevados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab938214.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico dependiendo de la anormalidad genética</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:59 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Atypical hemolytic uremic syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C. 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Síndrome hemolítico urémico atípico
Miquel Blasco Pelicano, Santiago Rodríguez de Córdoba, Josep M. Campistol Plana
10.1016/j.medcli.2014.08.006Med Clin. 2015;145:438-45
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Atypical hemolytic uraemic syndrome
Miquel Blasco Pelicano, Santiago Rodríguez de Córdoba, Josep M. Campistol Plana
10.1016/j.medcle.2016.03.025Med Clin. 2015;145:438-45