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El fenotipo hemorrágico resultante es dependiente del nivel circulante del factor, definiéndose la enfermedad como grave cuando es inferior al 1% (0,01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml), de forma que si estos pacientes no son tratados adecuadamente desarrollan hemorragias espontáneas en articulaciones (hemartrosis) y tejidos blandos o ante procedimientos mínimamente invasivos, pudiendo condicionar una artropatía grave o un cuadro hemorrágico potencialmente fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofilia se ha clasificado según la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas, que se relaciona con el nivel de factor circulante en plasma: grave (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%), moderada (1-5%) y leve (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5%). El sangrado puede presentarse tan temprano como en el periodo neonatal. Aunque el paciente hemofílico puede sangrar en cualquier localización anatómica, la manifestación clínica fundamental es la hemorragia intraarticular y muscular. Se estima que el 80% de los episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos son hemartros localizados en rodillas, codos y tobillos, preferentemente. Tras una presentación inicial con dolor, la movilidad articular se ve comprometida y, si los episodios repetidos de hemartrosis no reciben tratamiento adecuado, se producen cambios crónicos que conducen, finalmente, a una artropatía crónica hemofílica. Otras manifestaciones hemorrágicas menos frecuentes son el sangrado digestivo, la hematuria, la hemorragia intracraneal y la hemorragia tras intervenciones quirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terapéutico en la hemofilia, la prevención del sangrado mediante esquemas de profilaxis, es complejo y requiere un abordaje multidisciplinar. La profilaxis, entendida como administración regular de concentrados de factores VIII o IX por vía intravenosa, se considera un tratamiento capaz de prevenir la artropatía hemofílica. La terapia sustitutiva, basada en la reposición rápida y eficaz del factor deficitario, mediante el empleo inicialmente de derivados plasmáticos, ha sido la base del tratamiento desde la década de 1970, con resultados bastante satisfactorios, ya que conseguían una disminución significativa de la artropatía, si bien no lograban prevenirla por completo, y de la mortalidad cuando se iniciaba en etapas precoces de la vida. Sin embargo, el tratamiento obligaba a administraciones repetidas y frecuentes y conllevaba un riesgo elevado de transmisión de infecciones víricas (hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, etc.), lo que favoreció la obtención posterior de productos recombinantes de los factores VIII y IX más seguros. Sin embargo, el inconveniente de su administración regular por vía intravenosa junto al desarrollo de inhibidores en aproximadamente el 30% de los pacientes con hemofilia A grave, ha obligado a la búsqueda de alternativas terapéuticas, entre las que destacan los productos de semivida extendida, los anticuerpos biespecíficos que promueven la hemostasia, la terapia no sustitutiva y la terapia génica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Bases moleculares de la hemofilia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofilia A y B se trasmiten de forma recesiva ligada al cromosoma X, por lo que la enfermedad ocurre mayoritariamente en los varones. La hemofilia A es una enfermedad monogénica causada por variantes patológicas en el gen F8 que codifica la proteína factor VIII. El gen consta de 26 exones que dan lugar a un mRNA de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb, incluyendo 7.053 nucleótidos codificantes. Se han descrito más de 2.000 variantes del gen F8, siendo las mutaciones que generan un codón de parada <span class="elsevierStyleItalic">(nonsense mutations)</span> y las mutaciones en lugares de corte <span class="elsevierStyleItalic">(splice mutations)</span> las más frecuentemente asociadas con la hemofilia A grave. Aproximadamente el 45% de las variantes patológicas de la hemofilia A grave corresponden al intron 22. El factor VIII es una proteína de 2.332 aminoácidos que circula en el plasma unido de forma no covalente al factor von Willebrand (FvW), el cual actúa como molécula transportadora asegurando su protección frente a la degradación proteolítica. El papel del factor VIII en la coagulación es la activación del factor X, actuando como cofactor del factor IX aumentando así en 20.000 veces su actividad proteolítica para generar trombina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofilia B se asocia exclusivamente con variantes patogénicas en el gen de F9, que consta de 8 exones, dando lugar a un mRNA de 2,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb. Se han descrito más de 1000 variantes, siendo la mayoría sustituciones aisladas de nucleótidos (73%), con mutaciones que generan un codón de parada en los casos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. El factor IX es una quimotripsina que pertenece a la familia de las serina proteasas y que se activa después de sufrir proteólisis específica por el factor XI o por el complejo factor tisular/factor VII y, una vez activada, actúa como cofactor del factor X para generar trombina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento sustitutivo: derivados plasmáticos y recombinantes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos 30 años el tratamiento de los pacientes con hemofilia ha consistido en la administración de concentrado de factores VIII o IX, cuya semivida en circulación es 8-12 y 18-34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Esto significa que para conseguir niveles adecuados pico y valle, con la administración de tratamiento sustitutivo empleando factores plasmáticos o recombinantes como profilaxis de hemorragias, se precisan infusiones 3-4 veces por semana en hemofilia A grave y 2 veces en hemofilia B. De forma general, se asume que en el tratamiento sustitutivo con factor VIII, cada unidad administrada por kilogramo de peso aumenta los niveles plasmáticos un 2% (0,02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml), cálculos similares se realizan en el caso del factor IX, de forma que una unidad por kilogramo de peso aumenta los niveles plasmáticos entre 1-1,4%, por lo que teniendo en cuenta su semivida es fácil calcular la dosis necesaria y el intervalo de tiempo para mantener niveles adecuados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Para ello es importante conocer la farmacocinética individual del factor VIII, con la idea de proporcionar una estrategia coste-efectiva y personalizada. Tradicionalmente se ha basado en la valoración clínica de la hemorragia y la medida valle del factor antes de la planificar la infusión; sin embargo, en la actualidad se recurre a herramientas informáticas (WAPSS-Hemo, MyPKFiT, etc.) que permiten de una manera sencilla programar la administración de factor de acuerdo a los parámetros farmacocinéticos del sujeto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. La eficacia de la profilaxis con estos preparados se ha establecido evaluando las hemorragias, la clínica articular y la calidad de vida de los pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, mantener concentraciones adecuadas para conseguir niveles óptimos representa un reto, ya que se precisan administraciones repetidas. Un problema adicional deriva del desarrollo de anticuerpos inhibidores frente al factor VIII y IX, constituyendo en la actualidad la complicación más grave e importante del tratamiento de la hemofilia, con una incidencia acumulada entre el 25-40% en el caso de la hemofilia A y entre el 1-2% en la hemofilia B. El desarrollo de inhibidores condiciona no solo la calidad de vida, sino que también tiene importantes consecuencias socioeconómicas dado el incremento del coste del tratamiento, que tiene dos vertientes: por un lado erradicar el inhibidor mediante tratamientos de inmunotolerancia que consisten en la administración repetida del factor; por otro lado el control de los episodios hemorrágicos que se fundamentan en el empleo de los denominados agentes <span class="elsevierStyleItalic">bypass,</span> como concentrado de factores del complejo protrombínico activado (FEIBA®) o factor VII activado recombinante (Novoseven®)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Nuevos factores de coagulación de semivida extendida</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones del tratamiento sustitutivo «clásico» se han visto, en parte, superadas con la introducción de factores de semivida extendida (EHL), definida como 1,3 veces la de los derivados plasmáticos, con la finalidad de reducir la frecuencia de administración y la aparición de hemorragias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Para ello se han desarrollado productos que permiten espaciar el tratamiento cada 3-5 días en hemofilia A e incluso dosis semanales en pacientes seleccionados. Un método para conseguir prolongar la semivida de los preparados ha sido la PEGilación, por ejemplo, mediante unión covalente de polietilenglicol a la proteína, sin que aumente la toxicidad. Esta combinación incrementa el tamaño y peso molecular de la molécula, por lo que aumenta su tiempo en circulación. Preparados de estas características son Advate® (Takeda), Esferoct® (Novo Nordisk) y Jivi® (Bayer) para la hemofilia A, con semividas superiores a las 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h lo que permite una administración 2 veces por semana consiguiéndose concentraciones valle superiores al 5% o Refixia® (Novo Nordisk) para la hemofilia B, con una semivida de 111<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Otro método de obtención de preparados EHL consiste en la fusión de albúmina recombinante con el extremo C-terminal del factor IX. Es el caso de Ildevion® (CSL Behring), con una vida media de 104<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h que proporciona una hemostasia eficaz en el escenario quirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5,16–18</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se ha conseguido prolongar la semivida y reducir la inmunogenicidad mediante cambios en el patrón de glucosilación efectuados en la molécula del factor VIII durante la modificación postraduccional. Es el caso de preparados como Elocta® (Sanofi), con lo que se consigue una protección de la proteína de su degradación en lisosomas; de forma similar Alprolix® (Sanofi) es una proteína de fusión del factor IX con vida media de 86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Por consiguiente, los nuevos factores EHL incrementan el nivel valle y disminuyen la frecuencia de administración, aunque se deben adaptar al perfil clínico y actividad física de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5,16–18</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico nuevas terapias sustitutivas EHL, como BIVV001, una proteína de fusión del factor VIII con el dominio D3 del FvW, SubQ8 que combina factor VIII y FvW recombinantes y dalcinonacog alfa, una nueva molécula de factor IX recombinante 22 veces más potente que la molécula nativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Agentes no sustitutivos que aumentan el potencial de coagulación de la sangre</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las restricciones impuestas por la vía de administración y el potencial desarrollo de inhibidores han sido la base para el desarrollo de terapias no sustitutivas en hemofilia.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Emicizumab (Hemblibra®, Roche) es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado (IgG4), con una estructura de anticuerpo biespecífico, que une el factor IX activado y el factor X para restaurar la función del factor VIII activado deficiente, necesario para una hemostasia eficaz (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Emicizumab no presenta ninguna relación estructural ni homología de secuencia con el factor VIII y, por tanto, no induce ni potencia el desarrollo de inhibidores directos contra este factor. Su semivida es de 30 días y se administra por vía subcutánea, lo que le convierte en una opción terapéutica muy atractiva. Está indicado como profilaxis de rutina de los episodios de sangrado en pacientes con hemofilia A con inhibidores o con hemofilia A grave sin inhibidores, como se demostró en los estudios fase 3 HAVEN 1-4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19–26</span></a>. Las dosis han oscilado entre 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg una vez por semana a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/cada 4 semanas, con una tasa media anual de hemorragia oscilando entre 0,2 y 2,9, lo que supone una reducción de más del 80% en la tasa anualizada de hemorragia comparado con no profilaxis. Se han descrito, no obstante, eventos trombóticos, incluyendo microangiopatía, coincidiendo con el empleo de dosis elevadas de concentrado de factores del complejo protrombínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento no sustitutivo: inhibiendo los inhibidores</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El balance hemostático está exquisitamente regulado para asegurar que los mecanismos de coagulación sean activados en el lugar adecuado y en el momento preciso. La deficiencia de factores VIII y IX de la coagulación, como la hemofilia, altera ese balance favoreciendo la hemorragia, mientras que una disminución de anticoagulantes favorecería la trombosis.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aproximación reciente y novedosa en el tratamiento de la hemofilia consiste en restaurar dicho balance hemostático mediante la reducción de los anticoagulantes naturales, con la finalidad de promover la generación de trombina. Fitusirán (Alnylam®, Sanofi) es un RNA de interferencia que bloquea la síntesis hepática de antitrombina, el inhibidor natural de la trombina, lo que favorece la generación de suficientes cantidades de este enzima para promover la coagulación. Existen estudios clínicos en fase 1 demostrando que la administración subcutánea mensual consigue reducciones estables de los niveles de antitrombina (25%), por lo que esta estrategia podría ser de utilidad en pacientes con hemofilia A y B con y sin inhibidores. Una posible complicación es la aparición de trombosis, habiéndose descrito algún caso fatal de trombosis venosa cerebral cuando se coadministran concentrados de factores de coagulación, lo cual obligó al fabricante a suspender temporalmente todos los ensayos clínicos con este fármaco, si bien posteriormente se anunció, tras acuerdo con la agencia americana del medicamento (FDA), la adopción de medidas para reducir los riesgos incluyendo el uso de dosis reducidas de terapia sustitutiva o agentes <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> para tratar cualquier hemorragia intercurrente en estudios que incluyeran fitusiran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Finalmente, se ha demostrado a nivel preclínico que la inhibición de la proteína C (serpina PC o anticuerpo monoclonal) y proteína S (RNA de interferencia), inhibidores naturales del factor VIII, consiguen restaurar la hemostasia y disminuir las complicaciones hemorrágicas de la hemofilia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra estrategia para aumentar la generación de trombina se consigue mediante la neutralización del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Se ha desarrollado el anticuerpo monoclonal humanizado concizumab (Novo Nordisk), observándose en un estudio clínico en fase 2 una mayor y más duradera generación de trombina, tras la administración mensual del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales limitaciones de estas estrategias radican en que a menudo requieren ser combinadas con agentes hemostáticos para controlar la hemorragia, pueden provocar complicaciones trombóticas y no existen pruebas específicas de laboratorio que guíen su administración.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia génica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terapéutico de la terapia génica es conseguir la curación de la hemofilia A y B mediante la restauración de los niveles circulantes de los factores VIII y IX. Ambas entidades son candidatos ideales para esta terapia, por representar enfermedades monogénicas que pueden ser tratadas eficazmente con una copia de estos genes. La principal estrategia para la terapia génica en hemofilia es la transferencia hepática de los genes F8 y F9 mediante el empleo de vectores adenovirales (AAV). Las diferentes variedades de AAV determinan la eficiencia y la especificidad a nivel de los hepatocitos. Resultados de múltiples estudios clínicos en fases 1 y 2 en hemofilia A con seguimiento prolongado demuestran que se mantiene una expresión estable (niveles superiores al 10%) y duradera (mayor de 6 años) del factor en la mayoría de pacientes tratados, manteniendo un buen control de la hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5,32–35</span></a>. En el caso de la hemofilia B dicho vector AAV se combinan con la variante protrombótica factor IX Padua y estudios en fase III han mostrado elevación mantenida del factor por encima del 36%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">33–36</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estos resultados existen una serie de limitaciones importantes: a) existencia de anticuerpos preexistentes contra los vectores AAV; b) toxicidad hepática, relacionada con mecanismos inmunes, con elevación de transaminasas en el 30% de los casos que puede resolverse con glucocorticoides; c) genotoxicidad; d) durabilidad, ya que se ha observado un declinar de los niveles de factor en el curso del tiempo; e) elegibilidad, ya que pacientes con hepatitis víricas o que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos han sido excluidos de los estudios, al igual que la población infantil por aspectos relacionados con la seguridad, y f) coste, ya que el elevado coste de esta estrategia limita su acceso a numerosos pacientes en diversos países del mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Terapia oral</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se está considerando la ruta oral para la administración de factores VII y IX en estudios experimentales en animales, de forma que los factores son encapsulados en cloroplastos liofilizados conteniendo la subunidad B de la toxina del cólera, que actuaría como un transportador a nivel de la mucosa oral. Podrían ser de utilidad para inducir tolerancia inmunológica si bien existen problemas de biodisponibilidad, por lo que aún no están disponibles para uso clínico terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusión</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofilia es un trastorno congénito de la coagulación en el que la gravedad del fenotipo correlaciona con el nivel residual del factor deficitario. La profilaxis es el objetivo fundamental del tratamiento, que ha consistido tradicionalmente en el remplazamiento del factor deficitario por vía intravenosa con derivados plasmáticos o recombinantes, mediante administraciones frecuentes y desarrollo potencial de inhibidores. Estas limitaciones han sido parcialmente subsanadas con el desarrollo de factores con semivida extendida y con estrategias encaminadas a sustituir la función de los factores procoagulantes, como emicizumab, muchos de los cuales se administran por vía subcutánea y pueden suponer un cambio de paradigma hacia una medicina de precisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. En los últimos años se han desarrollado, asimismo, otras aproximaciones no sustitutivas con fármacos inhibidores de las vías anticoagulantes naturales, tipo inhibidor de la vía del factor tisular, como concizumab, con resultados prometedores y que pueden revolucionar el tratamiento de la hemofilia. Sin embargo, el futuro pasa por el empleo de terapia génica que, si bien no está exenta de complicaciones, ha demostrado un efecto duradero en cuanto a aumentar los niveles del factor deficitario y reducir o eliminar los síntomas hemorrágicos, por lo que puede cambiar la historia natural de la enfermedad.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1618805" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1445988" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1618806" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1445989" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Bases moleculares de la hemofilia" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento sustitutivo: derivados plasmáticos y recombinantes" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Nuevos factores de coagulación de semivida extendida" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Agentes no sustitutivos que aumentan el potencial de coagulación de la sangre" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Tratamiento no sustitutivo: inhibiendo los inhibidores" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Terapia génica" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Terapia oral" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusión" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-02-25" "fechaAceptado" => "2021-04-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1445988" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hemofilia" 1 => "Terapia sustitutiva" 2 => "Factores de vida media extendida" 3 => "Emicizumab" 4 => "Terapia génica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1445989" "palabras" => array:5 [ 0 => "Haemophilia" 1 => "Replacement therapy" 2 => "Extended half-life factors" 3 => "Emicizumab" 4 => "Gene therapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos congénitos causados por deficiencia de los factores VIII y IX de la coagulación, respectivamente. La terapia sustitutiva del factor deficitario ha sido clásicamente la base de la profilaxis y del tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, pero presenta varias limitaciones, como la administración frecuente por vía intravenosa, el desarrollo progresivo de artropatía y la presencia de inhibidores. Ello ha motivado la búsqueda de alternativas terapéuticas para un control más efectivo de la hemorragia y mayor facilidad de administración, tales como los factores de vida media extendida, fármacos procoagulantes como emicizumab de administración subcutánea, bloqueo de las vías anticoagulantes naturales (hemostasia rebalanceada) y la terapia génica, con las que se ha conseguido un control efectivo de la hemorragia o se encuentran en fase avanzada de investigación clínica.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Haemophilia A and B are congenital bleeding disorders characterized by missing or defective factor VIII or factor IX, respectively. Factor replacement therapy has been the gold standard for prophylaxis and treatment of bleeding complications. However, the inconvenience of regular intravenous administration, along with progression of arthropathy and development of inhibitors has driven the need for alternative treatment options, such as extended half-life products, non-factor coagulation products, such as subcutaneous emicizumab, blocking natural anticoagulants (rebalancing haemostatic agents) and gene therapy, which have been useful to control bleeding or are currently under late-phase clinical investigation.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1644 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 228367 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la coagulación y mecanismo de acción de nuevos agentes no sustitutivos en hemofilia.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemofilia A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemofilia B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo hemorragia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel deseado (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel deseado (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Articular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muscular sin compromiso neurovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muscular con compromiso neurovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial: 60-80, mantenimiento: 30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema nervioso central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial:60-80, mantenimiento: 30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicial: 60-80, mantenimiento:30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía mayor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80-100 (pre y postoperatorio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80-100 (pre y postoperatorio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía menor (incluyendo extracción dental) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2758686.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niveles recomendados de factor en el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas en hemofilia</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">h: horas.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Preparado/nombre comercial/compañía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Semivida (h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hemofilia A</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante pegilado/Advate®/Takeda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/2 veces semana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante pegilado/Jivi®/Bayer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/2 veces semana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante pegilado/Esperoct®/Novo Nordisk \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/cada 4 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteína fusión recombinante/Elocta®/Sanofi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25-65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/cada 3-5 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante/Afstyla®/CSL Behring \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/2-3 veces semana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante/Nuwiq®/Octapharma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ kg/cada 2 a 3 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hemofilia B</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteína fusión recombinante/Alprolix®/Sanofi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/cada 10 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteína fusión recombinante/Idelvion®/CSL Behring \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/cada 10 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">104 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recombinante pegilado/Refixia®/Novo Nordisk \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/kg/cada 7 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">111 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2758685.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fármacos de semivida extendida para el tratamiento de la hemofilia</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IC 95%: intervalo de confianza del 95%.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa anualizada de hemorragia (IC 95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Porcentaje de reducción hemorragia en relación a no profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes con 0 hemorragias (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HAVEN-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 años con inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,9 (1,7-7,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">87% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HAVEN-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 años con inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 (0,06-0,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HAVEN-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 años sin inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 (0,9-2,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HAVEN-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 años con o sin inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4 (1,4-4,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2758687.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de estudios clínicos con emicizumab en hemofilia A (HAVEN 1-4)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:38 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "for the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. 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Tratamiento de la hemofilia: de la terapia sustitutiva a la terapia génica
José A. Páramo
10.1016/j.medcli.2021.04.031Med Clin. 2021;157:583-7