Genómica de la regulación del peso corporal: mecanismos moleculares que predisponen a la obesidad

La obesidad se ha convertido en un problema de salud pública mundial que afecta a millones de personas. En los últimos años se ha alcanzado un notable avance en la comprensión de la patogenia de la homeostasis energética. También se ha establecido que la obesidad tiene un fuerte control genético. Los estudios de adopción, los efectuados en gemelos y en familias han demostrado que los factores genéticos desempeñan un papel preponderante en el desarrollo de la obesidad. La obesidad monogénica en humanos es muy rara en la población en general. La forma más frecuente de obesidad se considera un trastorno poligénico. Existe una verdadera necesidad de desarrollar nuevas opciones terapéuticas para tratar esta enfermedad metabólica común. La identificación de factores bioquímicos y fisiológicos que desencadenan las alteraciones metabólicas observadas en la obesidad es el aspecto prioritario en el desarrollo de opciones terapéuticas más apropiadas. El descubrimiento de nuevos genes y nuevas vías metabólicas involucradas en la patogenia de esta enfermedad es crítico para lograr estos objetivos. Sin embargo, la identificación de genes que contribuyen al riesgo de desarrollar esta enfermedad representa un enorme desafío, ya que la obesidad es una enfermedad compleja cuya etiología es múltiple y abarca causas genéticas y del medio ambiente. Se ha utilizado diversos enfoques para descubrir y validar nuevos genes potenciales para la obesidad. Hasta la fecha, los enfoques basados en el cribado del ADN utilizando genes candidatos y análisis de vínculos de escaneo genómico amplio no han sido completamente exitosos en la identificación de regiones genómicas o genes involucrados en el desarrollo de esta enfermedad. Avances recientes que han proporcionado la capacidad para evaluar datos sobre análisis de vínculos de árboles genealógicos en núcleos familiares extensos, y que utilizan la variancia de los componentes basados en estos análisis de vínculos, han demostrado ser muy prometedores para identificar con relativa precisión regiones en el genoma asociadas con el desarrollo de la obesidad. Los estudios de mutaciones raras causantes de obesidad en humanos y modelos animales han proporcionado los conocimientos fundamentales para desentrañar los complejos procesos fisiológicos característicos de este padecimiento, y han complementado los estudios basados en poblaciones que pretenden revelar su causa primaria. Los progresos tan extraordinarios logrados en ambos frentes y la velocidad con la que avanzan parecen dirigirnos hacia una aceleración en la obtención del conocimiento necesario, que viaja a la par con la expansión de la genómica funcional y el alcance de la madurez del proyecto del genoma humano. Los enfoques basados en genética mendeliana y cuantitativa parecen dirigirse a un punto de convergencia, para finalmente conducirnos hacia tratamientos más racionales y selectivos

Obesity has become a worldwide public health problem which affects millions of people. Substantial progress has been made in elucidating the pathogenesis of energy homeostasis over the past few years. The fact that obesity is under strong genetic control has been well established. Twin, adoption and family studies have shown that genetic factors play a significant role in the pathogenesis of obesity. Human monogenic obesity is rare in large populations. The most common form of obesity is considered to be a polygenic disorder. New treatments are currently required for this common metabolic disease and type 2 diabetes. The identification of physiological and biochemical factors that underlie the metabolic disturbances observed in obesity is a key step in developing better therapeutic outcomes. The discovery of new genes and pathways involved in the pathogenesis of such a disease is critical to this process. However, identification of genes that contribute to the risk of developing the disease represents a significant challenge since obesity is a complex disease with many genetic and environmental causes. A number of diverse approaches have been used to discover and validate potential new genes for obesity. To date, DNA-based approaches using candidate genes and genome- wide linkage analysis have not had a great success in identifying genomic regions or genes involved in the development of these diseases. Recent advances in the ability to evaluate linkage analysis data from large family pedigrees (using variance components-based linkage analysis) show great promise in robustly identifying genomic regions associated with the development of obesity. Studying rare mutations in humans and animal models has provided fundamental insight into a complex physiological process, and has complemented population-based studies that seek to reveal primary causes. Remarkable progress has been made in both fronts and the pace of advance is likely to accelerate as functional genomics and the human genome project expand and mature. Approaches based on Mendelian and quantitative genetics may well converge, and ultimately lead to more rational and selective therapies