Artículo
Comprando el artículo el PDF del mismo podrá ser descargado
Precio 19,34 €
Comprar ahora
array:24 [ "pii" => "S002577531630673X" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.12.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-03-03" "aid" => "3888" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2016" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2017;148:225-31" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 19 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 15 "PDF" => 4 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2387020617301705" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2017.03.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-03-08" "aid" => "3888" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2017;148:225-31" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Special article</span>" "titulo" => "Asparaginase use for the treatment of acute lymphoblastic leukemia" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "231" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1802 "Ancho" => 2841 "Tamanyo" => 151029 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Management algorithm for asparaginase hypersensitivity reactions. <span class="elsevierStyleSup">a</span>If an asparaginase activity test cannot be performed, and differentiation between an infusional or a hypersensitivity reaction is not possible, a formulation change is recommended, either to PEG-asparaginase or to <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> asparaginase. <span class="elsevierStyleSup">b</span>Mainly, a change to <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> L-ASA to avoid cross-reactivity. <span class="elsevierStyleSup">c</span>Not recommended. It can be considered in cases of very severe reaction and if the formulation cannot be changed and/or if the planned treatment has been almost completed.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Pere Barba, José Luis Dapena, Pau Montesinos, Susana Rives" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Pere" "apellidos" => "Barba" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "José Luis" "apellidos" => "Dapena" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Pau" "apellidos" => "Montesinos" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Rives" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S002577531630673X" "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.12.006" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577531630673X?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020617301705?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000014800000005/v1_201704020027/S2387020617301705/v1_201704020027/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S002577531630553X" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.10.027" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-03-03" "aid" => "3830" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "simple-article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Med Clin. 2017;148:232-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 48 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 43 "PDF" => 5 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Diagnóstico y tratamiento</span>" "titulo" => "Tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "232" "paginaFinal" => "237" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Treatment of cognitive impairment in Parkinson disease" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carmen Gasca-Salas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carmen" "apellidos" => "Gasca-Salas" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020617301730" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.10.054" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020617301730?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577531630553X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014800000005/v1_201702231707/S002577531630553X/v1_201702231707/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775316306649" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.10.047" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-03-03" "aid" => "3879" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2017;148:218-24" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 92 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 1 "HTML" => 81 "PDF" => 10 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y terapéuticas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "218" "paginaFinal" => "224" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Current status of iron metabolism: Clinical and therapeutic implications" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1578 "Ancho" => 1685 "Tamanyo" => 228326 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de hepcidina. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic</span> (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. La unión de Tf-Fe2 con los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la proteína de la hemocromatosis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturación de la transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es desplazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activación facilita la unión de BMP6 con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilización de SMAD 1/5/8, la transcripción del gen <span class="elsevierStyleItalic">hepcidin antimicrobial peptide</span> (HAMP) y la síntesis de hepcidina. Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y activina B (Act-B) por vía <span class="elsevierStyleItalic">janus kinasa- signal transducer and activator of transcription</span> (JAK-STAT3) y BMP. La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la médula ósea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a través de distintas proteínas entre las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> (GDF15) y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> (TWSG1), que inhiben la vía SMAD. La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6, también tiene un efecto inhibitorio sobre la transcripción de hepcidina por escisión de la HJV, impidiendo la activación del complejo BMP. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administración de factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Susana Conde Diez, Ricardo de las Cuevas Allende, Eulogio Conde García" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Conde Diez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "de las Cuevas Allende" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Eulogio" "apellidos" => "Conde García" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020617301675" "doi" => "10.1016/j.medcle.2017.03.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020617301675?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775316306649?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014800000005/v1_201702231707/S0025775316306649/v1_201702231707/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "231" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Pere Barba, José Luis Dapena, Pau Montesinos, Susana Rives" "autores" => array:4 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Pere" "apellidos" => "Barba" "email" => array:1 [ 0 => "pebarba@vhebron.net" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "José Luis" "apellidos" => "Dapena" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Pau" "apellidos" => "Montesinos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Rives" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff0020" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Universidad Autònoma de Barcelona, Barcelona, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Oncología y Hematología pediátricas, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Hospital Universitari i Politècnic la Fe, València, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Asparaginase use for the treatment of acute lymphoblastic leukemia" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2035 "Ancho" => 2968 "Tamanyo" => 353122 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo de actuación en caso de pancreatitis.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad neoplásica poco frecuente, con un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La asparaginasa (L-ASA) se considera un fármaco esencial en su tratamiento. Se trata de una enzima procedente de cultivos de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli (E. coli)</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia chrysantemii (E. chrysantemii)</span> con capacidad de hidrolizar la L-asparagina convirtiéndola en ácido aspártico y amonio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Las células normales son capaces de sintetizar este aminoácido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, pero en las células leucémicas, la depleción extracelular de L-asparagina provoca la detención del ciclo celular y la inhibición de la síntesis proteica induciendo la apoptosis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La depleción de L-asparagina se asocia también a una menor síntesis de otras proteínas como albúmina, insulina, fibrinógeno y factores de la coagulación, lo que produce anomalías homeostáticas propias de la L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. A pesar de su marcada eficacia antileucémica, especialmente demostrada en la LLA infantil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, este fármaco se ha utilizado con menor frecuencia en los protocolos de LLA del adulto, debido a que sus efectos tóxicos específicos se incrementan con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. El uso de L-ASA en adultos también viene limitado por la menor tolerabilidad de las pautas convencionales de poliquimioterapia, especialmente en los pacientes de mayor edad. Por todo ello, la L-ASA es un fármaco poco conocido, sobre todo en la comunidad de hematólogos clínicos que tratan a pacientes adultos, en los cuales esta enfermedad es menos prevalente.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Metodología y objetivos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro médicos españoles con dilatada experiencia en el tratamiento de la LLA en pacientes pediátricos (JLD y SR) y adultos (PB y PM) participaron en el diseño y el desarrollo del presente artículo. Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los aspectos más relevantes de las asparaginasas en el tratamiento de la LLA. Los autores compartieron sus experiencias clínicas y enfoques terapéuticos, discutieron los algoritmos y recomendaciones y participaron en la redacción y revisión del manuscrito en varias reuniones presenciales y virtuales.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Tipos de asparaginasa</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 formas comercializadas de L-ASA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nativa derivada de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli.</span> Constituye la formulación más utilizada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La derivada de la bacteria <span class="elsevierStyleItalic">E. chrysanthemi.</span> Se usa en los pacientes que han desarrollado hipersensibilidad a la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa y a la Peg-asparaginasa (PEG-ASP).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> conjugada con polietilenglicol (PEG-ASP). Indicada como parte del tratamiento citostático combinado de la LLA en pacientes pediátricos y adultos.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Dosis, equivalencia de dosis, frecuencia y vías de administración</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La L-ASA puede ser utilizada vía intravenosa (iv) o intramuscular (im). La concentración plasmática de L-ASA depende de la dosis administrada, siendo el pico de concentración plasmática con la vía im la mitad que el obtenido por vía iv. Abbott et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> evaluaron las reacciones alérgicas con PEG-ASP en función de la vía utilizada, observando una mayor frecuencia de reacciones alérgicas en los pacientes que utilizaron la vía iv. Petersen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, en un estudio similar, demostraron que con la administración iv existía una mayor incidencia de reacciones y un inicio más precoz de las mismas, aunque con un perfil de gravedad similar. En otros estudio con PEG-ASP se observaron más reacciones locales con la vía im, y más sistémicas con la iv, aunque no más graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la duración de su acción PEG-ASP tiene una semivida más larga, proporcionando un mayor período de depleción de asparagina tras una sola dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa y la de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> tienen una vida media mucho más corta y deben administrarse con mayor frecuencia para poder mantener la depleción de asparagina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis recomendadas para L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa son 5.000-10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, para L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h (3 veces/semana), y para PEG-ASP 1.000-2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas. En general, cada dosis de 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa debería ser sustituida por 20.000-25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia.</span> La dosis de sustitución de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> en pacientes que sufren hipersensibilidad a la PEG-ASP sería de 25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> administrada iv o im (lu-mi-vi) durante 2 semanas, por cada dosis de PEG-ASP.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Uso de asparaginasa en los protocolos actuales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el protocolo español de LLA infantil (LAL/SEHOP-PETHEMA 2013) se distinguen 3 grupos de riesgo con un tratamiento adaptado al mismo. En los pacientes de riesgo bajo el tratamiento es menos intensivo, con 2 inducciones, una consolidación, una reinducción y un mantenimiento prolongado. Tanto las fases de inducción como de reinducción contienen L-ASA nativa (12 dosis de 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> im). En niños con riesgo intermedio el mantenimiento contiene además 10 dosis de 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de PEG-ASP im. En los de alto riesgo además se administra una dosis de 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de PEG-ASP im en cada una de las 3 intensificaciones y 2 dosis iguales de PEG-ASP en cada una de las 3 reinducciones, sin PEG-ASP en mantenimiento.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la LLA del adulto, el grupo PETHEMA ofrece unos protocolos adaptados al riesgo de recaída, edad y subtipo de LLA. Los adolescentes y adultos jóvenes (hasta 30 años) reciben un protocolo inspirado en los regímenes pediátricos (LLA-RI-2008). Este protocolo contiene 8 dosis de 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA nativa iv en inducción y consolidación, y hasta 6 dosis de 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> durante las reinducciones. Para los pacientes con muy alto riesgo, generalmente mayores de 30 años, el protocolo LLA-AR-2011 contiene L-ASA nativa iv (4 dosis de 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en inducción y 6 dosis de 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en consolidación, omitiéndose en las reinducciones y el mantenimiento) o PEG-ASP iv (una dosis de 2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en inducción y hasta 6 dosis 2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en consolidación). Se recomienda administrar el 50% de dosis de L-ASA nativa y PEG-ASP en pacientes por encima de 50 años. El protocolo para mayores de 55 años (LLA-Old-2007) tan solo contiene 6 dosis de 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA nativa, todas en consolidación.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una característica de los protocolos SEHOP y PETHEMA es el papel de la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. chrysantemii</span>, que estaría indicada como primera alternativa a L-ASA nativa y PEG-ASP en caso de reacción alérgica o hipersensibilidad previa.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Interacciones medicamentosas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a su efecto sobre la función hepática, la L-ASA puede producir aumento de la toxicidad de fármacos hepatotóxicos, con metabolismo hepático o fijados a proteínas plasmáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por ello, es deseable seguir estas recomendaciones con los siguientes fármacos de uso habitual en la LLA:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vincristina: no se debe administrar de forma conjunta con la L-ASA, dado que puede aumentar su toxicidad (neurotoxicidad) y el riesgo de reacciones alérgicas (administrarla 3-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de L-ASA).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Glucocorticoides y/o anticoagulantes: su uso concomitante aumenta el riesgo de alteraciones de la coagulación, favoreciendo la tendencia hemorrágica (anticoagulantes) o la trombótica (glucocorticoides).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metotrexato (MTX): la inhibición de la síntesis proteica secundaria a la disminución de la concentración de asparagina inducida por la L-ASA atenúa el efecto citotóxico del MTX, ya que la replicación celular es necesaria para la actividad antineoplásica de este fármaco. Este antagonismo tiene lugar si la L-ASA se administra antes o conjuntamente con el MTX. Por el contrario, los efectos antitumorales del MTX aumentan cuando la L-ASA se administra 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después del tratamiento con MTX.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Citarabina: los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> indican que la eficacia de la citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes la L-ASA. Sin embargo, cuando la L-ASA se administró después de la citarabina se observó un efecto sinérgico.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda utilizar anticonceptivos orales, ya que la hepatotoxicidad de la L-ASA puede perjudicar la depuración hepática de estos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar la administración concomitante de PEG-ASP con vacunas de virus vivos, BCG, belimumab, natalizumab, pimecrolimus o tacrolimus (tópico). Monitorizar cuidadosamente a los pacientes si se administra concomitantemente PEG-ASP con vacunas de virus atenuados, denosumab o trastuzumab.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiroxina: L-ASA produce descenso de la concentración sérica de tiroxina.</p></li></ul></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, muchos de estos fármacos son de uso habitual en el tratamiento de la LLA y resultará inevitable su coadministración. Por ello, es importante seguir las indicaciones sobre el orden de administración de los fármacos y estar atento a sus potenciales toxicidades.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Efectos adversos</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Hipersensibilidad</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipersensibilidad es una de las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso de L-ASA. Es una de las complicaciones más importantes por la potencial gravedad y las implicaciones terapéuticas y pronósticas que entrañan su desarrollo.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En niños la incidencia oscila del 0-50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,14</span></a> y en adultos se sitúa alrededor del 15%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La incidencia es más elevada con L-ASA nativa, mientras que PEG-ASP y L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> han mostrado incidencias menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad se han asociado a la generación de anticuerpos contra proteínas bacterianas. La mayoría de los episodios ocurren durante la reexposición, siendo más frecuentes en consolidación y mantenimiento. La vía iv se ha asociado, clásicamente, a un mayor riesgo, si bien estudios recientes no lo han confirmado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad de las reacciones de hipersensibilidad oscilan entre grado 1, con urticaria aislada o hipotensión que no requiere fluidos, hasta grado 4, con hipotensión y shock anafiláctico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La gran mayoría son grado 1-2 y a menudo se presentan como reacciones locales en el sitio de punción cuando se administra por vía im<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable la supervisión del paciente durante las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a la administración de L-ASA. La mayoría de las reacciones ocurren en la primera hora, si bien la vía im y el uso de PEG-ASP pueden producir reacciones tardías. Por ello, es, aconsejable instruir al paciente y acompañantes en la detección de reacciones diferidas.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de premedicación para evitar el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad está extendido, aunque hay poca evidencia científica para respaldarlo. Además, su utilización podría enmascarar reacciones que pondrían de relieve la presencia de anticuerpos de inactivación. Dado que los glucocorticoides forman parte del tratamiento de la LLA, parece recomendable administrar la L-ASA después de la dosis de glucocorticoide.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento variará en función de la gravedad y presentación. La fluidoterapia o los glucocorticoides de acción rápida (hidrocortisona) por vía iv pueden ser útiles en la mayoría de los casos de grado 3-4. En situaciones más graves pueden ser necesarias medidas más intensivas y el traslado a una UCI.</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Implicaciones pronósticas, cambios y suspensión de la asparaginasa</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han demostrado la importancia de la L-ASA como parte esencial del tratamiento de la LLA, y cómo los pacientes que pueden completar el tratamiento con L-ASA tienen una mejor supervivencia que aquellos que deben suspender el tratamiento. Dos estudios demostraron que si tras la reacción de hipersensibilidad a L-ASA nativa o pegilada los pacientes recibían L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>, estos tenían una supervivencia similar a la de los que nunca desarrollaron hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8,17</span></a>. Por ello, resulta recomendable mantener el tratamiento con L-ASA, ya sea en la misma o distinta formulación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que desarrollen una hipersensibilidad grado 2-4 deberían continuar el tratamiento con una L-ASA diferente. Si la L-ASA usada en primera línea era la nativa de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> se recomienda emplear L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>. Si no se dispone de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> se podría cambiar a PEG-ASP, pero en estos casos sería deseable medir niveles de actividad debido a la reactividad cruzada que pueden presentar. Si la reacción se produce a la PEG-ASP es recomendable usar L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>, ya que existiría un riesgo elevado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad con L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa. En cuanto al momento de administración de la nueva formulación, parece recomendable iniciarla precozmente (24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la reacción) siempre que el paciente se haya recuperado.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las reacciones de hipersensibilidad grado 1, hay que asegurarse de que no se trata de una reacción infusional. La determinación del test de actividad de L-ASA permitiría distinguir entre una reacción de hipersensibilidad, que suele conllevar una disminución de la actividad de la L-ASA por debajo del nivel mínimo de actividad (1.00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l), de una reacción infusional que no supondría esa disminución de actividad y nos permitiría seguir con el mismo tratamiento. En caso de hipersensibilidad grado 2-4, se debería cambiar la formulación de L-ASA. Si no existe posibilidad de cambiar de L-ASA, un método poco usado y que no soluciona la inactivación silente, sería una desensibilización con dosis crecientes de L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todas estas implicaciones, es esencial confirmar que la reacción ha sido debida al uso de L-ASA y descartar cualquier otra causa, en especial de origen infeccioso.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Supervisar al paciente durante la hora posterior a la administración de L-ASA en la forma nativa y en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores en el caso de PEG-ASP.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Instruir al paciente y acompañantes en la detección de reacciones diferidas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar test de actividad de L-ASA tras la aparición de hipersensibilidad para descartar la inactivación del fármaco.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Programar la administración de L-ASA tras la dosis de glucocorticoides.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No usar premedicación con antihistamínicos y glucocorticoides adicionales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener la L-ASA siempre que se pueda, ya sea con la misma o distinta formulación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">7.</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar de formulación en el caso de una reacción de hipersensibilidad de grado 2-4.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">8.</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la L-ASA usada en primera línea era nativa o la pegilada, cambiar a L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>, teniendo en cuenta las dosis equivalentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Si no se dispone de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> se podría cambiar a PEG-ASP tras una reacción de hipersensibilidad a la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> nativa.</p></li></ul></p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inactivación silente</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La L-ASA origina con frecuencia la formación de anticuerpos que pueden inactivarla. Estos anticuerpos no se asocian a reacción de hipersensibilidad en el 8-33% de las ocasiones, pero causan una inactivación de la L-ASA que se asocia a una menor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede detectar la inactivación silente mediante:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Determinación de la concentración plasmática de asparagina</span>. Difícil técnicamente porque la enzima sigue actuando <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> tras la extracción de la sangre si no se pone la muestra en hielo y se procesa inmediatamente.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Detección de anticuerpos frente a L-ASA</span>. Sensible pero poco específica, ya que no todos los anticuerpos tienen actividad neutralizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Medición de la actividad enzimática de L-ASA</span>. Se correlaciona con el nivel de depleción de asparagina y es fiable. Con niveles de actividad sérica de L-ASA superiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l se consigue una depleción de asparagina por debajo de los niveles de cuantificación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,20</span></a>. La monitorización de la actividad de L-ASA permite detectar la inactivación silente e individualizar la dosis para alcanzar rango terapéutico.</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de inactivación silente:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizar los niveles de actividad enzimática de L-ASA, siempre que sea posible, que deben ser<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar formulación de L-ASA por otra sin reactividad cruzada. No existe reacción cruzada entre L-ASA nativa o PEG-ASP de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> con L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>, por lo que sería de elección en estos casos.</p></li></ul></p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Trombosis</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto las trombosis como las hemorragias relacionadas con L-ASA ocurren en el 90% de los casos durante la fase de inducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, probablemente por múltiples factores concomitantes como el uso de catéter venoso central, el tratamiento con glucocorticoides y la propia neoplasia. Aunque los efectos de la L-ASA se producen en los factores procoagulantes (hipofibrinogenemia, disminución de factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span> y plasminógeno) y anticoagulantes (disminución de antitrombina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, proteínas C y S), las manifestaciones clínicas suelen reflejar un estado protrombótico. El déficit de antitrombina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> favorece la generación de trombina y fibrinógeno y de forma secundaria un aumento de productos de degradación del fibrinógeno y consumo de factores. La incidencia reportada de trombosis oscila entre el 1% y el 36%.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad constituye un factor de riesgo y los niños tienen una menor predisposición. La presencia de al menos un factor trombofílico hereditario se ha asociado a un aumento del riesgo de trombosis en niños.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según un metaanálisis en población pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, los episodios trombóticos se asociaron con mayor frecuencia al empleo de dosis bajas de L-ASA en períodos de tiempo más largos. Otros factores fueron el uso de prednisona (en lugar de dexametasona) y de antraciclínicos.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de L-ASA debe interrumpirse temporalmente en el caso de hemorragias clínicamente significativas o episodios trombóticos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento agudo de la trombosis venosa debe suspenderse la L-ASA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con trombosis venosa profunda deben recibir tratamiento anticoagulante, preferentemente con heparina de bajo peso molecular (HBPM).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez solucionados los síntomas y resuelto el trombo, puede ser factible y segura la reexposición a L-ASA bajo profilaxis con HBPM. La HBPM se debe administrar a dosis anticoagulantes durante los primeros 3-6 meses y, si el trombo se ha resuelto, pasar a dosis profilácticas cada vez que el paciente reciba L-ASA desde el día antes hasta 15 días después de la última dosis de la L-ASA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con riesgo aumentado de trombosis, realizar profilaxis primaria con HBPM hasta superar el período de riesgo (desde un día antes del inicio del tratamiento con L-ASA hasta 15 días después). Repetir cada vez que se administre L-ASA.</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Hemorragia</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de complicaciones hemorrágicas por L-ASA se estima entre el 5% (en niños) hasta el 40% (en adultos). La incidencia de hemorragia intracraneal es inferior al 0,5% tanto en pacientes adultos como en pediátricos. La misma LLA puede conllevar una coagulopatía inicial no relacionada con la quimioterapia que puede aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos y trombóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En estos casos, aparte de iniciar rápidamente el tratamiento quimioterápico, hay que establecer medidas para prevenir las hemorragias en la fase de citorreducción (transfusiones de plaquetas y corrección de los tiempos plasmáticos).</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones hemorrágicas por L-ASA son poco frecuentes a pesar de la elevada frecuencia de hipofibrinogenemia inducida por este fármaco. La actitud respecto a la hipofibrinogenemia no está claramente establecida: en niños la determinación de fibrinógeno no se suele realizar; en adultos algunos autores recomiendan transfundir fibrinógeno o crioprecipitado ante niveles séricos inferiores a 50-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, mientras otros solo indican reposición ante el desarrollo de hemorragias y monitorizar semanalmente los niveles de fibrinógeno.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizar al menos semanalmente los niveles de fibrinógeno en pacientes adultos que reciban L-ASA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No reponer factores plasmáticos mediante transfusiones de plasma fresco congelado ya que este producto podría revertir la depleción de asparagina inducida por L-ASA, y por tanto disminuir la eficacia antileucémica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de trombosis cerebral, anticoagular de forma eficaz y corregir las alteraciones de la coagulación que favorezcan la transformación hemorrágica, como la trombocitopenia intensa o la hipofibrinogenemia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante cualquier hemorragia grado 3-4, como una hemorragia cerebral, suspender la administración de L-ASA. Esta será definitiva si la relación causal estuviera claramente establecida.</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pancreatitis</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de pancreatitis se sitúa alrededor del 5-10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,22</span></a>. El diagnóstico se basa en criterios clínicos (dolor abdominal, náuseas y vómitos) asociados a criterios de laboratorio (elevación de amilasa y lipasa) y/o radiológicos. En la mayoría de los pacientes es leve o moderada, aunque en algunos es grave, con seudoquistes o fallo multiorgánico que puede llegar a ser mortal. Hasta una cuarta parte de los pacientes con pancreatitis pueden cursar sin elevación significativa de ambas enzimas pancreáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se ha indicado que pudiera haber una predisposición genética para su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, y se han descrito polimorfismos que implican a genes de la vía de acción de la L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sospechar pancreatitis en todo paciente que recibe L-ASA y presente dolor abdominal y/o de espalda.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una elevación asintomática de amilasa y lipasa se recomienda suspender temporalmente la L-ASA y reiniciarla tras su normalización.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administrar analgesia y tratamiento de soporte (apoyo nutricional, estabilización hemodinámica en las formas graves y antibióticos en los casos que no pueda excluirse la infección).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede administrarse octreótido, sin bien su papel no está bien definido.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suspensión del fármaco hasta la resolución completa de los síntomas y de las alteraciones analíticas, reintroduciéndose en los casos leves o moderados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), tras valoración individualizada de riesgos frente a beneficios.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos graves debe suspenderse indefinidamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Toxicidad hepática</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta complicado establecer la frecuencia de la hepatotoxicidad asociada a L-ASA puesto que pueden contribuir múltiples causas concurrentes, aunque es una complicación frecuente asociada al uso de este fármaco. En caso de que la afectación hepática tenga un patrón de colestasis y se acompañe de algún grado de hipoalbuminemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperamonemia, o hipofibrinogenemia, se deberá reforzar el diagnóstico de toxicidad hepática por L-ASA. En series pediátricas, la incidencia de cualquier grado de hepatotoxicidad por L-ASA se sitúa entre el 30% y el 60%, mientras que la frecuencia de grados 3-4 oscila entre el 3% y el 7%, ya sea con L-ASA nativa, <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> o PEG-ASP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En adultos la frecuencia de hepatotoxicidad grado 3-4 puede situarse en el14-52%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Excluir otras causas tratables de hepatopatía y evitar otros fármacos hepatotóxicos concomitantes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorización estrecha de la función hepática, metabólica y de la coagulación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se ha administrado PEG-ASP, como su semivida es de 6 días, se prevé que su efecto tóxico puede permanecer hasta 15 días desde su administración, por lo que la toxicidad hepática podría ser más frecuente y, quizá más grave, al menos en pacientes adultos que tienen mayor susceptibilidad y menos reserva hepática.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante hepatoxicidad grado 3-4, suspender las dosis restantes de L-ASA hasta la normalización de los parámetros bioquímicos hepáticos. Ingreso hospitalario en aquellos pacientes con signos y síntomas de encefalopatía hepática o ante toxicidades muy acusadas (bilirrubina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la toxicidad fue causada por <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> o L-ASA nativa, ambas con vida media corta, parece prudente reintroducir L-ASA a las dosis establecidas según el protocolo, bajo estrecha monitorización, suspendiendo de nuevo si se volviera a producir hepatotoxicidad grado 3-4. Si la hepatotoxicidad fue causada por PEG-ASP, parece razonable no volver a administrar este fármaco y, en cambio, ofrecer al paciente una forma de L-ASA de vida media corta.</p></li></ul></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Toxicidad neurológica</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de complicaciones neurológicas no vasculares parece mayor en pacientes adultos que en pediátricos, aunque en ambos casos se sitúa por debajo del 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Entre los cuadros más frecuentes se encuentran alteraciones visuales, convulsiones, letargia y coma. Se ha descrito también el desarrollo de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible que tiene una traducción radiológica característica en la región occipital en la secuencia T2 de la resonancia magnética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los posibles mecanismos se ha postulado el desarrollo de hiperamonemia asociada a L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Cabe destacar que el riesgo elevado de complicaciones neurológicas con otros fármacos usados para el tratamiento de la LLA (MTX, vincristina, glucocorticoides) hace difícil atribuir la causa de la alteración neurológica únicamente a la L-ASA.</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar el riesgo-beneficio de mantener el tratamiento en cada paciente, teniendo en cuenta las características de la complicación, el riesgo de la enfermedad y las dosis administradas/pendientes de L-ASA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En complicaciones graves como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible o las crisis convulsivas generalizadas considerar la discontinuación temporal o definitiva de la L-ASA.</p></li></ul></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hiperperglucemia</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperglucemia por L-ASA se produce por una disminución de la producción de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. La hiperglucemia se produce hasta en un 23% de los pacientes pediátricos y hasta en un 76% de los adultos, si bien en menos de una cuarta parte resulta de grado 3-4 y puede estar ligada a los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. No es infrecuente que estos pacientes requieran tratamiento corto con insulina, aunque la gran mayoría de ellos normalizan las cifras de glucemia una vez finalizado el tratamiento con L-ASA. La incidencia de complicaciones graves asociadas a la hiperglucemia (como la cetoacidosis) resulta muy infrecuente.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recomendaciones de actuación</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinación frecuente de glucemia en pacientes que reciban L-ASA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general es seguro mantener el tratamiento con L-ASA con un adecuado control dietético y farmacológico de la glucemia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos con cetoacidosis puede ser necesario suspender temporal o permanentemente la administración de L-ASA.</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Autoría</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores han contribuido de forma equivalente a la realización de este trabajo.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P. B., J. L. D., P. M. y S. R. han participado en actividades de asesoría para Jazz Pharmaceuticals Inc. y para Shire-Baxalta.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodología y objetivos" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tipos de asparaginasa" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Dosis, equivalencia de dosis, frecuencia y vías de administración" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Uso de asparaginasa en los protocolos actuales" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Interacciones medicamentosas" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Efectos adversos" "secciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Hipersensibilidad" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Implicaciones pronósticas, cambios y suspensión de la asparaginasa" ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Inactivación silente" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Trombosis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Hemorragia" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Pancreatitis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Toxicidad hepática" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Toxicidad neurológica" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Hiperperglucemia" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Recomendaciones de actuación" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Autoría" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack269648" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-11-22" "fechaAceptado" => "2016-12-04" "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1802 "Ancho" => 2841 "Tamanyo" => 158386 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo de actuación frente a una reacción de hipersensibilidad a asparaginasa.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>En el caso de no poder realizar el test de actividad de asparaginasa, y no poder discernir entre una reacción infusional o de hipersensibilidad, se recomienda un cambio de formulación, sea a PEG-asparaginasa o asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>. <span class="elsevierStyleSup">b</span>En general, cambio a L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>, para evitar reactividad cruzada. <span class="elsevierStyleSup">c</span>No recomendado. Se puede considerar en casos de reacción muy grave y si no es posible cambiar de formulación y/o casi se ha completado el tratamiento previsto.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2035 "Ancho" => 2968 "Tamanyo" => 353122 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo de actuación en caso de pancreatitis.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DE: desviación estándar; im: intramuscular; iv: intravenosa; PEG asparaginasa: asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> conjugada con polietilenglicol.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia chrysanthemi</span><br>Una dosis im de 25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia chrysanthemi</span><br>Una dosis iv de 25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> nativa<br>Una dosis im de 25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEG-asparaginasa<br>Una dosis im de 2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semivida, días (media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis equivalentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20.000-25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20.000-25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6.000-10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2-3 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.500-3.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas<br>1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1351445.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">En algunos protocolos se ha considerado suficiente 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/m2 cada 2 semanas.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Semivida y dosis equivalentes de las 3 formulaciones de asparaginasa</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CTCAE: <span class="elsevierStyleItalic">Common Terminology Criteria for Adverse Events</span>.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Dueck et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eritema transitorio o erupción («rash»), fiebre<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C; intervención no indicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intervención o interrupción de la infusión indicadas; responde con rapidez al tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos, AINE, opiáceos.); indicados medicamentos profilácticos para<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prolongado (p. ej., no responder rápidamente a medicación sintomática y/o una breve interrupción de la perfusión); recurrencia de los síntomas después de una mejoría inicial; hospitalización indicada por secuelas clínicas (p. ej., insuficiencia renal, infiltrados pulmonares) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Episodios amenazantes para la vida; indicada intervención urgente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1351446.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios CTCAE para toxicidad en las reacciones de hipersensibilidad</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Asparaginase-associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO ALL2008 protocol" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.A. Raja" 1 => "K. Schmiegelow" 2 => "B.K. Albertsen" 3 => "K. Prunsild" 4 => "B. Zeller" 5 => "G. Vaitkeviciene" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjh.12733" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol." "fecha" => "2014" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "126" "paginaFinal" => "133" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24428625" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy, and safety of a new recombinant asparaginase preparation in children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: a randomized phase 2 clinical trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Pieters" 1 => "I. Appel" 2 => "H.J. Kuehnel" 3 => "I. Tetzlaff-Fohr" 4 => "U. Pichlmeier" 5 => "I. van der Vaart" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2008-04-149443" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2008" "volumen" => "112" "paginaInicial" => "4832" "paginaFinal" => "4838" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18805963" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "B. Asselin" 1 => "C. Rizzari" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/10428194.2014.1003056" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma." "fecha" => "2015" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "2273" "paginaFinal" => "2280" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25586605" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V. Caruso" 1 => "L. Iacoviello" 2 => "A. di Castelnuovo" 3 => "S. Storti" 4 => "G. Mariani" 5 => "G. de Gaetano" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2006-04-015511" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2006" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "2216" "paginaFinal" => "2222" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16804111" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: The CAPELAL study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Hunault-Berger" 1 => "P. Chevallier" 2 => "M. Delain" 3 => "C.E. Bulabois" 4 => "S. Bologna" 5 => "M. Bernard" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.12948" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica." "fecha" => "2008" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "1488" "paginaFinal" => "1494" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18728028" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N.L. Seibel" 1 => "P.G. Steinherz" 2 => "H.N. Sather" 3 => "J.B. Nachman" 4 => "C. Delaat" 5 => "L.J. Ettinger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2007-02-070342" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2008" "volumen" => "111" "paginaInicial" => "2548" "paginaFinal" => "2555" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18039957" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Best practices in adolescent and young adult patients with acute lymphoblastic leukemia: A focus on asparaginase" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "N. Boissel" 1 => "L.S. Sender" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/jayao.2015.0014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Adolesc Young Adult Oncol." "fecha" => "2015" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "118" "paginaFinal" => "128" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26421220" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypersensitivity reactions to L-asparaginase do not impact on the remission duration of adults with acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R.A. Larson" 1 => "M.H. Fretzin" 2 => "R.K. Dodge" 3 => "C.A. Schiffer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leukemia." "fecha" => "1998" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "660" "paginaFinal" => "665" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593262" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W. Stock" 1 => "D. Douer" 2 => "D.J. DeAngelo" 3 => "M. Arellano" 4 => "A. Advani" 5 => "L. Damon" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/10428194.2011.596963" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma." "fecha" => "2011" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "2237" "paginaFinal" => "2253" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21827361" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Allergic reactions associated with intravenous versus intramuscular pegaspargase: A retrospective chart review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L.S. Abbott" 1 => "M. Zakova" 2 => "F. Shaikh" 3 => "N. Shewaramani" 4 => "A. Punnett" 5 => "L.L. Dupuis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40272-015-0129-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Paediatr Drugs." "fecha" => "2015" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "315" "paginaFinal" => "321" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25862348" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of allergic reactions to intravenous and intramuscular pegaspargase in children with acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.C. Petersen" 1 => "D. Clark" 2 => "S.L. Senn" 3 => "W.T. Cash" 4 => "S.E. Gillespie" 5 => "C.E. McCracken" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/08880018.2013.876134" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Hematol Oncol." "fecha" => "2014" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "311" "paginaFinal" => "317" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24498943" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of allergic reactions to pegasparaginase given intravenously versus intramuscularly" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Pidaparti" 1 => "B. Bostrom" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.23380" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer." "fecha" => "2012" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "436" "paginaFinal" => "439" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22021170" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "B.L. Asselin" 1 => "J.C. Whitin" 2 => "D.J. Coppola" 3 => "I.P. Rupp" 4 => "S.E. Sallan" 5 => "H.J. Cohen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.1993.11.9.1780" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "1993" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "1780" "paginaFinal" => "1786" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8355045" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pegylated asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: Drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H.J. Müller" 1 => "L. Löning" 2 => "A. Horn" 3 => "D. Schwabe" 4 => "M. Gunkel" 5 => "M. Schrappe" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol." "fecha" => "2000" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "379" "paginaFinal" => "384" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10971395" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A randomized comparison of native <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: A Children's Cancer Group study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V.I. Avramis" 1 => "S. Sencer" 2 => "A.P. Periclou" 3 => "H. Sather" 4 => "B.C. Bostrom" 5 => "L.J. Cohen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2002" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "1986" "paginaFinal" => "1994" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11877270" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of intramuscular therapy with Erwinia asparaginase and asparaginase Medac: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, formation of antibodies and influence on the coagulation system" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.K. Albertsen" 1 => "H. Schrøder" 2 => "J. Ingerslev" 3 => "P. Jakobsen" 4 => "V.I. Avramis" 5 => "H.J. Müller" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol." "fecha" => "2001" "volumen" => "115" "paginaInicial" => "983" "paginaFinal" => "990" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11843837" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypersensitivity or development of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.H. Woo" 1 => "L.J. Hak" 2 => "M.C. Storm" 3 => "J.T. Sandlund" 4 => "R.C. Ribeiro" 5 => "G.K. Rivera" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2000.18.7.1525" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "2000" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1525" "paginaFinal" => "1532" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10735901" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A desensitization protocol in children with L-asparaginase hypersensitivity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S. Akbayram" 1 => "M. Doğan" 2 => "C. Akgün" 3 => "H. Caksen" 4 => "A.F. Oner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MPH.0b013e3181e003c7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol." "fecha" => "2010" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "e187" "paginaFinal" => "e191" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20505537" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Validity and reliability of the US National Cancer Institute's Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.C. Dueck" 1 => "T.R. Mendoza" 2 => "S.A. Mitchell" 3 => "B.B. Reeve" 4 => "K.M. Castro" 5 => "L.J. Rogak" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jamaoncol.2015.2639" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA Oncol." "fecha" => "2015" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "1051" "paginaFinal" => "1059" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26270597" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Optimizing asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "C. Rizzari" 1 => "V. Conter" 2 => "J. Starý" 3 => "A. Colombini" 4 => "A. Moericke" 5 => "M. Schrappe" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CCO.0b013e32835d7d85" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol" "fecha" => "2013" "volumen" => "25 Suppl 1" "paginaInicial" => "S1" "paginaFinal" => "S9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23380829" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Venous thrombotic complications in adults undergoing induction treatment for acute lymphoblastic leukemia: Results from a meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "V. Caruso" 1 => "L. Iacoviello" 2 => "A. di Castelnuovo" 3 => "S. Storti" 4 => "M.B. Donati" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Thromb Haemost." "fecha" => "2007" "paginaInicial" => "621" "paginaFinal" => "623" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Predicting asparaginase-associated pancreatitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "H.M. Knoderer" 1 => "J. Robarge" 2 => "D.A. Flockhart" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.21037" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer." "fecha" => "2007" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "634" "paginaFinal" => "639" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937362" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Polymorphisms of asparaginase pathway and asparaginase-related complications in children with acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Ben Tanfous" 1 => "B. Sharif-Askari" 2 => "F. Ceppi" 3 => "H. Laaribi" 4 => "V. Gagné" 5 => "J. Rousseau" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-14-0508" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res." "fecha" => "2015" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "329" "paginaFinal" => "334" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24907114" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical course and outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S.L. Kearney" 1 => "S.E. Dahlberg" 2 => "D.E. Levy" 3 => "S.D. Voss" 4 => "S.E. Sallan" 5 => "L.B. Silverman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.22076" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer." "fecha" => "2009" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "162" "paginaFinal" => "167" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19405141" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of Escherichia coli-asparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: Results of a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Children's Leukemia Group phase 3 trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Duval" 1 => "S. Suciu" 2 => "A. Ferster" 3 => "X. Rialland" 4 => "B. Nelken" 5 => "P. Lutz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2002" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "2734" "paginaFinal" => "2739" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11929760" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Central nervous system complications during treatment of acute lymphoblastic leukemia in a single pediatric institution" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Parasole" 1 => "F. Petruzziello" 2 => "G. Menna" 3 => "A. Mangione" 4 => "E. Cianciulli" 5 => "S. Buffardi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/10428191003754608" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma." "fecha" => "2010" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "1063" "paginaFinal" => "1071" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20470218" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "L-asparaginase-induced reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a child with acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "B. Rathi" 1 => "R.K. Azad" 2 => "N. Vasudha" 3 => "P. Hissaria" 4 => "V. Sawlani" 5 => "R.K. Gupta" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "65395" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Neurosurg." "fecha" => "2002" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "203" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12372914" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hyperammonemic encephalopathy after induction chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T.H. Jaing" 1 => "J.L. Lin" 2 => "Y.P. Lin" 3 => "S.H. Yang" 4 => "J.J. Lin" 5 => "S.H. Hsia" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MPH.0b013e3181b8beb1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol." "fecha" => "2009" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "955" "paginaFinal" => "956" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19887962" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of L-asparaginase on carbohydrate metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.P. Whitecar" 1 => "G.P. Bodey" 2 => "C.S. Hill" 3 => "N.A. Samaan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Metabolism." "fecha" => "1970" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "581" "paginaFinal" => "586" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4913910" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intensified PEG-L-asparaginase and antimetabolite-based therapy for treatment of higher risk precursor-B acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.L. Salzer" 1 => "M. Devidas" 2 => "J.J. Shuster" 3 => "C. Wang" 4 => "A. Chauvenet" 5 => "B.L. Asselin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MPH.0b013e3180640d54" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol." "fecha" => "2007" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "369" "paginaFinal" => "375" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551397" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:4 [ "identificador" => "xack269648" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "<p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores quieren agradecer la colaboración inestimable del Profesor Josep Maria Ribera en la revisión crítica de este trabajo. Las recomendaciones recogidas en el presente artículo tienen el aval de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) y del grupo de LAL del Programa Español de Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA). Asimismo, agradecemos el apoyo logístico y técnico de la Sra. Marta González. Este trabajo ha contado con el soporte de Jazz Pharmaceuticals Inc.</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000014800000005/v1_201702231707/S002577531630673X/v1_201702231707/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64288" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000014800000005/v1_201702231707/S002577531630673X/v1_201702231707/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577531630673X?idApp=UINPBA00004N" ]
Consulte los artículos y contenidos publicados en este medio, además de los e-sumarios de las revistas científicas en el mismo momento de publicación
Esté informado en todo momento gracias a las alertas y novedades
Acceda a promociones exclusivas en suscripciones, lanzamientos y cursos acreditados
Medicina Clínica, fundada en 1943, es la única publicación semanal de contenido clínico que se edita en España y constituye el máximo exponente de la calidad y pujanza de la medicina española. Son características fundamentales de esta publicación el rigor científico y metodológico de sus artículos, la actualidad de los temas y, sobre todo, su sentido práctico, buscando siempre que la información sea de la mayor utilidad en la práctica clínica. Los contenidos de Medicina Clínica abarcan dos frentes: trabajos de investigación original rigurosamente seleccionados atendiendo a su calidad, originalidad e interés, y trabajos orientados a la formación continuada, encomendados por la revista a autores relevantes (Editoriales, Revisiones, Conferencias clínicas y clínico-patológicas, Diagnóstico y Tratamiento). En estos artículos se ponen al día aspectos de destacado interés clínico o conceptual en la medicina actual. Medicina Clínica es un vehículo de información científica de reconocida calidad, como demuestra su inclusión en los más prestigiosos y selectivos índices bibliográficos del mundo.
Current Contents/Clinical Medicine, Journal Citation Reports, SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, MEDES, PASCAL, SCOPUS, ScienceDirect
Ver másEl factor de impacto mide la media del número de citaciones recibidas en un año por trabajos publicados en la publicación durante los dos años anteriores.
© Clarivate Analytics, Journal Citation Reports 2022
SJR es una prestigiosa métrica basada en la idea de que todas las citaciones no son iguales. SJR usa un algoritmo similar al page rank de Google; es una medida cuantitativa y cualitativa al impacto de una publicación.
Ver másSNIP permite comparar el impacto de revistas de diferentes campos temáticos, corrigiendo las diferencias en la probabilidad de ser citado que existe entre revistas de distintas materias.
Ver másMedicina Clínica sigue las recomendaciones para la preparación, presentación y publicación de trabajos académicos en revistas biomédicas
¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?
Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?
Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos