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Sin embargo, este procedimiento es inefectivo en neoplasias sólidas, de uso limitado en pacientes con comorbilidades o edad avanzada, y presenta efectos secundarios no deseados, como la enfermedad del injerto contra el receptor. Recientemente, las mejoras en el conocimiento de la biología celular y la ingeniería genética han permitido crear linfocitos T con actividad antineoplásica específica, insertando en ellos un receptor de reconocimiento antigénico. Este receptor o CAR (<span class="elsevierStyleItalic">chimeric antigen receptor</span>) se denomina quimérico porque está compuesto por una parte del receptor del linfocito T, que se sitúa intracelularmente, y un fragmento de la cadena variable del receptor del linfocito B, que es el que confiere la especificidad antigénica y que se localiza extracelularmente. Entre ambas subunidades pueden insertarse una o dos proteínas coestimuladoras transmembrana, generalmente 4-1BB y/o CD28, que son las que confieren la capacidad de expansión y duración de las células. Dependiendo del número de proteínas transmembrana, las células T con receptor quimérico del antígeno (CAR-T) pueden clasificarse en 1<span class="elsevierStyleSup">a</span> generación, cuando no existe ninguna de estas proteínas transmembrana, 2<span class="elsevierStyleSup">a</span> generación, cuando existe una proteína, o 3<span class="elsevierStyleSup">a</span> generación, cuando existen dos proteínas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera simplificada, para generar un CAR-T son necesarias tres fases. En la primera se obtienen los linfocitos, habitualmente del propio paciente, a través de un proceso de aféresis similar al utilizado para la obtención de células progenitoras hematopoyéticas. En una segunda fase, y ya <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, la secuencia que codifica para el receptor quimérico es insertada mediante un vector viral, generalmente un retrovirus, en el ADN de los linfocitos. Por último, en la tercera fase, los linfocitos ya transfectados se cultivan <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> para producir una mayor cantidad de células que expresen el CAR. Una vez obtenido un número suficiente de células CAR-T, estas son criopreservadas para ser posteriormente infundidas al paciente.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 surgen los primeros datos clínicos del tratamiento con células CAR frente al antígeno CD19 en pacientes con neoplasias hematológicas de linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. A raíz de los resultados iniciales se ponen en marcha varios ensayos clínicos entre los que destacan: JULIET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y ELIANA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> con el CAR de 2 ª generación CTL019 - tisagenlecleucel- en pacientes adultos con linfoma refractario y pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria, respectivamente, y ZUMA-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> con otro CAR, también de 2 ª generación, KTE-C19 – axicabtagene-ciloleucel- en pacientes con linfoma B difuso refractario. Los buenos resultados obtenidos en estos ensayos hicieron que la Agencia Americana de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> aprobaran, entre los años 2017 y 2018, el uso de los dos primeros fármacos CAR-T producidos con células del propio paciente. Actualmente, tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) y axicabtagene-ciloleucel (Yescarta, Kite-Gilead) están aprobados en adultos para el tratamiento del linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) refractario o en recaída tras dos o más líneas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Tisagenlecelucel también está aprobado para el tratamiento de la LLA refractaria en pacientes menores de 25 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez aprobadas las indicaciones de estos fármacos, y debido a su potencial toxicidad inicial (síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad) y a su coste económico, diferentes países han establecido centros de referencia para su administración. En España, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (SNS) aprobó en marzo de 2019 los criterios y estándares para la designación de centros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Dichos criterios incluyeron, entre otros, disponer de una unidad multidisciplinar compuesta por aquellos especialistas necesarios para la recepción, administración y seguimiento de forma segura de la terapia, y de un comité clínico-patológico multidisciplinar para evaluar la indicación e idoneidad de los candidatos a estos medicamentos. Asimismo, se valoró positivamente el número de trasplantes alogénicos considerados como complejos (de donante no emparentado, haploidéntico y de sangre de cordón umbilical), el número de aféresis, y la experiencia previa, clínica o pre-clínica, con medicamentos CAR-T y/o células inmunoefectoras. A diferencia de otros países como Reino Unido o Estados Unidos, disponer de la acreditación JACIE-CAT-ONT fue valorado como positivo, pero no fue considerado como un criterio obligatorio para la designación del centro. Adicionalmente, para la designación de centros de terapia CAR-T en pacientes con LLA refractaria, se valoró disponer de la acreditación como unidad de referencia (CSUR) en trasplante alogénico infantil. Con estos criterios, y el de insularidad, nueve centros en nuestro país están actualmente designados para la administración de células CAR-T comerciales.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El momento óptimo para la derivación de un paciente candidato a terapia CAR-T es tan pronto como se observe que este cumple los criterios establecidos, refractariedad o recaída después de haber recibido una segunda línea de tratamiento en pacientes adultos con LBDCG o enfermedad refractaria, en recaída post-trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes con LLA menores de 25 años. De este modo, se evitarán situaciones en las cuales la enfermedad está ya muy avanzada o el mal estado general del paciente impide la administración el tratamiento. Por ello, es necesario difundir mejor entre los diferentes centros, incluyendo los comarcales, los criterios de selección y remarcar la importancia del estado funcional del paciente. También es importante tener en cuenta que no hay límite de edad, y que la terapia previa con anticuerpos bi-específicos, conocidos como BiTE (<span class="elsevierStyleItalic">bispecific T-cell engager</span>), y el trasplante alogénico no son una contraindicación para la terapia con CAR-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de identificar al paciente, la comunidad autónoma de origen realiza una evaluación del caso y, si esta es positiva, se remite la solicitud de valoración al grupo de expertos del SNS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El informe de solicitud enviado ha de incluir como mínimo la indicación para la que se solicita el tratamiento, el estado clínico del paciente, los tratamientos anteriores utilizados, especificando tipo y número de ciclos recibidos, y los tratamientos alternativos considerados, así como la valoración de la no conveniencia de los mismos. Asimismo, en el informe se especifica el centro propuesto para administrar el tratamiento. Por su parte, el grupo de expertos informa si, para un paciente determinado, existen otras opciones (ensayos clínicos activos en el SNS), además de la terapia para la que se solicita la autorización, asesorando sobre las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Según el Real Decreto 1207/2006, por el que se regula la gestión del Fondo de Cohesión Sanitaria, la derivación de un paciente a otra comunidad autónoma debe hacerse mediante solicitud expresa de la comunidad de origen del paciente, en coordinación con la comunidad de recepción. El proceso de derivación y prestación de la asistencia es registrado y validado mediante el Sistema de Información del Fondo de Cohesión Sanitaria (SIFCO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En el caso de que el paciente sea derivado a un ensayo clínico con CAR-T no sería necesario realizar la petición a través del SIFCO, si están cubiertos los gastos asistenciales no asociados a la terapia experimental.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez valorado y aceptado el paciente en el centro donde se realizará el tratamiento, se programa la aféresis y, tras obtener los linfocitos, se hace necesario esperar unas tres o cuatro semanas para la producción de las CAR-T. Por tanto, el tiempo que generalmente transcurre desde que el paciente es evaluado inicialmente hasta que se infunde las CAR-T oscila entre seis y ocho semanas. Durante este tiempo, la enfermedad puede progresar y deteriorarse el estado funcional del paciente. En aquellos pacientes con una enfermedad rápidamente progresiva se debe valorar la administración de un tratamiento puente, el cual, a su vez, debe ajustarse a los tratamientos previos recibidos y a las comorbilidades del paciente. En LLA el uso de terapias puente más intensivas, como HyperCVAD o citarabina a dosis altas, frente a aquellas de menor intensidad, como combinaciones con vincristina, 6-mercaptopurina, metotrexate y prednisona, así como blinatumumab o inhibidores de tirosina cinasa, no parece estar relacionada con mejor respuesta posterior a las CAR-T (63% frente a 79%, <span class="elsevierStyleItalic">p</span> > 0,05) y sí puede empeorar el estado funcional del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En pacientes con LBDCG la terapia puente se administró en el 92% de los pacientes tratados con tisagenlecleucel dentro del ensayo JULIET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, pero no estaba permitida en el ensayo clínico con axicabtagene-ciloleucel, ZUMA-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Al igual que en la LLA, no hay un tratamiento óptimo y se incluyen esquemas con gemcitabina, etopósido o platino, radioterapia para enfermedad localizada y sintomática, y fármacos no citotóxicos como glucocorticoides, lenalidomida, ibrutinib o anticuerpos monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida, e infusión de las células CAR-T, los efectos secundarios más frecuentes son el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la neurotoxicidad. El SLC es una reacción sistémica que generalmente ocurre en las dos primeras semanas después de la infusión de las CAR-T y que puede manifestarse desde un síndrome febril hasta un fallo multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Hay que tener en cuenta que, los sistemas de gradación del SLC utilizados en los ensayos clínicos de los dos fármacos aprobados son diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a> por lo que no pueden ser directamente comparados entre sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Para unificar los criterios de clasificación e inicio de tratamiento del SLC, la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular (ASTCT) ha propuesto una nueva gradación que se basa exclusivamente en la presencia de fiebre, hipotensión y/o hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Esta escala también está integrada dentro de las recomendaciones del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT). Del mismo modo que ocurre con el SLC, la gradación actual de la neurotoxicidad también está basada en las recomendaciones de la ASTCT e incluye la evaluación de funciones intelectuales superiores a través de la escala ICE (<span class="elsevierStyleItalic">Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy score</span>), junto a la presencia de convulsiones, alteraciones motoras, y signos clínicos o de imagen de edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En la actualidad, el tratamiento de elección para el SLC de grado 1 persistente, o igual o superior al grado 2, sigue siendo el anticuerpo monoclonal frente al receptor de la IL-6, tocilizumab. Los glucocorticoides (dexametasona y metilprednisolona), que potencialmente pueden afectar a las células CAR-T, se reservan para los pacientes con formas graves de SLC o para los que desarrollan un grado 2 o superior de neurotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el alta del paciente, el seguimiento hasta completar las primeras cuatro semanas desde la infusión de las CAR-T se lleva a cabo cerca del centro que ha infundido el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Esto es un problema para los pacientes con recursos económicos limitados que proceden de otras regiones, siendo necesario implementar medidas, por parte de las comunidades que envían al paciente y/o aquellas que realizan la terapia con CAR-T, para garantizar la equidad de acceso a estos tratamientos.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, y derivado del coste económico de estos medicamentos, todos los datos derivados del paciente y su enfermedad, de la administración de las CAR-T y del seguimiento han de ser registrados y reportados dentro del sistema de información para determinar el valor terapéutico en la práctica clínica real de los medicamentos de alto impacto sanitario y económico en el SNS (VALTERMED)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Adicionalmente, y dado que estos medicamentos son también terapia celular, los mismos datos han de ser reportados al EBMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, duplicando o triplicando, si también son exigidos por la comunidad autónoma en la que se administra el fármaco, el trabajo de registro. En este sentido, sería necesario crear un registro único, del cual todas las partes interesadas pudieran obtener los datos que precisaran.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, el tratamiento con células CAR-T en el campo de la onco-hematología ha venido para quedarse y, muy probablemente, para sustituir al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en ciertas indicaciones. Sin embargo, actualmente existen varios puntos de mejora como son el conocimiento por parte de todos los profesionales de quiénes son los pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento, la agilización y simplificación de los trámites burocráticos, y la implementación de la comunicación entre los centros efectores y receptores, favoreciendo con todo ello un acceso eficaz a esta nueva terapia.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflictos de interés</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lucrecia Yáñez ha recibido honorarios de Abbvie, Gilead-Kite, Janssen, Celgene, Roche-La Hoffman, Merck, Novartis, Pfizer, Jazz y Sandoz.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflictos de interés" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor-modified T cells in lymphoma patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B. 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